La amenorrea hipotalámica funcional ( FHA ) es una forma de amenorrea y anovulación crónica [1] y es uno de los tipos más comunes de amenorrea secundaria . [2] Se clasifica como hipogonadismo hipogonadotrópico . [3] Anteriormente se conocía como "síndrome de hipotalamosis juvenil", antes del descubrimiento de que las mujeres sexualmente maduras se ven igualmente afectadas. [4] La FHA tiene múltiples factores de riesgo, con vínculos con factores relacionados con el estrés, el peso y el ejercicio. La FHA es causada por la supresión inducida por el estrés del eje hipotálamo-hipofisario-ovárico (HPO) , [4] que resulta en la inhibición de la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina ( GnRH ) y gonadotropinas, hormona folículo estimulante ( FSH ) y hormona luteinizante ( LH ). [3] El hipoestrogenismo grave y potencialmente prolongado es quizás la patología hormonal más peligrosa asociada con la enfermedad, porque las consecuencias de esta alteración pueden influir en la salud ósea, la salud cardiovascular, la salud mental y el funcionamiento metabólico tanto a corto como a largo plazo. [3] Debido a que muchos de los síntomas se superponen con los de la enfermedad orgánica hipotalámica, pituitaria o gonadal y, por lo tanto, deben descartarse, la FHA es un diagnóstico de exclusión; [1] [4] [5] [6] "funcional" se utiliza para indicar una causa conductual, en la que no se identifica ninguna enfermedad anatómica u orgánica, y es reversible con la corrección de la causa subyacente. [5] La evaluación diagnóstica incluye una historia clínica detallada y estudios físicos y de laboratorio, como una prueba de embarazo, y niveles séricos de FSH y LH , prolactina y hormona estimulante de la tiroides (TSH) , e imágenes. [7] Pueden estar indicadas pruebas adicionales para distinguir la FHA de los trastornos orgánicos hipotalámicos o pituitarios. [8] [9] Los pacientes presentan una amplia gama de síntomas relacionados con hipoestrogenismo severo (incluidas irregularidades cardiovasculares y esqueléticas [10] [3] [11] [12] [8] [13] ), así como hipercortisolemia , niveles bajos de insulina sérica , factor de crecimiento similar a la insulina 1 ( IGF-1 ) sérico bajo y triyodotironina total baja (T3).. [3] El tratamiento consiste principalmente en controlar la causa primaria de la FHA con modificaciones conductuales. [4] [7] Si bien las terapias basadas en hormonas son un tratamiento potencial para restablecer la menstruación, el aumento de peso y las modificaciones conductuales pueden tener un impacto aún más potente en la reversión de las anomalías neuroendocrinas, la prevención de una mayor pérdida ósea y el restablecimiento de la menstruación, lo que hace que esta sea la línea de tratamiento recomendada. [4] [14] [9] Si esto no funciona, el tratamiento secundario está dirigido a tratar los efectos del hipoestrogenismo , [4] [7] el hipercortisolismo , [5] y el hipotiroidismo . [5]
La FHA puede ser causada por estrés crónico, [5] ya sea por factores psicosociales/emocionales/mentales, factores relacionados con el peso o factores inducidos por el ejercicio. Como tal, las manifestaciones clínicas del trastorno son el resultado de este estrés crónico causado por los tres factores anteriores. La descripción "clásica" era anteriormente una "mujer delgada que come poco y hace ejercicio en exceso", [5] pero estudios recientes están encontrando que la FHA también puede presentarse como una "persona de alto rendimiento" [5] con malos comportamientos de manejo del estrés que incluyen comer poco o demasiado y hacer ejercicio en exceso. [5] Por lo tanto, se deduce que también puede haber síntomas de la tríada de la atleta femenina , trastornos alimentarios , baja densidad ósea u osteoporosis . [11] Algunas pueden consumir voluntariamente calorías insuficientes junto con o independientemente de un trastorno alimentario subyacente , lo que significa que las mujeres con FHA pueden tener un peso normal o bajo peso. [4] [9] En las atletas amenorreicas que tienen un peso casi normal, la menstruación puede restablecerse durante los períodos de entrenamiento disminuido. [9] El hecho de que la restauración nutricional sea insuficiente para restablecer la menstruación en algunas mujeres resalta la influencia que los problemas psicológicos, incluidos los trastornos del estado de ánimo y los patrones obsesivos de comportamiento como el ejercicio excesivo y/o la conducta alimentaria restrictiva, imparten en la etiología de la FHA. [9]
La enfermedad puede presentarse de diversas formas, tanto en adolescentes como en mujeres adultas. Las pacientes pueden presentar disfunción menstrual subclínica, amenorrea ovulatoria, amenorrea o tener antecedentes de una combinación de estos trastornos. [9] En la mayoría de los casos, se manifiesta una pérdida gradual de la ovulación y la menstruación, seguida del cese final de los ciclos menstruales. [4] Según la Academia Estadounidense de Pediatría y el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos, el estado menstrual debe considerarse un “signo vital” para todas las visitas clínicas de rutina debido a los efectos conocidos del hipoestrogenismo en la salud ósea y tisular. [15]
La amenorrea con estrógenos fetales puede tener consecuencias a corto y largo plazo en el desarrollo reproductivo y la fertilidad de una paciente. La anovulación y la amenorrea son características de la amenorrea con estrógenos fetales. [ 3] Si el hipoestrogenismo y el eje HPO alterado ocurren durante la pubertad, se produce amenorrea primaria. [4] Si el deterioro ocurre después de la pubertad, se produce amenorrea secundaria , que es más común. [4]
En el examen físico, la FHA se presenta con un desarrollo retardado, con pacientes estancados en las características sexuales secundarias y terciarias de la etapa puberal antes de desarrollar la FHA. [4] La gravedad de los síntomas depende de la duración y la gravedad del hipoestrogenismo . [4]
En las adolescentes, la FHA se presenta con retraso de la menarquia y desarrollo no específico de las etapas puberales , y subdesarrollo de las características sexuales secundarias y terciarias . [3] En las mujeres adultas, la FHA puede provocar cambios atróficos, como falta de moco cervical , adelgazamiento del epitelio vaginal y atrofia del músculo uterino ( hipoplasia ), lo que puede provocar relaciones sexuales dolorosas ( dispareunia ). [3] [4]
Debido a que la anovulación es una característica característica, las pacientes a menudo sufren de infertilidad . Al diagnosticar a las personas con FHA, es importante hacerlo teniendo en cuenta los trastornos menstruales previos. [16] Las pacientes con antecedentes de FHA o que actualmente la padecen, que quedan embarazadas, requieren cuidados y seguimiento adicionales durante el embarazo para evitar los mayores riesgos de aumento de peso inadecuado, restricciones del crecimiento fetal intrauterino , aborto espontáneo y/o parto prematuro . [3]
La disminución de la masa de tejido graso y los desequilibrios entre el peso corporal, la masa de tejido graso y la masa corporal magra se han relacionado con una reducción de la DMO en pacientes con FHA; sin embargo, no siempre se ha encontrado que la fuerza ósea absoluta se vea afectada. [3] La mayoría de las personas alcanzan su masa ósea máxima (PBM) alrededor de los 30 años de edad, sin embargo, el 40-50% de esa masa se forma durante la pubertad. [3] Cuando la FHA ocurre en la adolescencia, la incapacidad de alcanzar la PBM se convierte en una preocupación principal, ya que el 40-60% de los factores que contribuyen a la PBM son de influencia hormonal y nutricional. [3] Los estrógenos , los andrógenos , la GH y el IGF-1 son los principales determinantes de la formación de la PBM . [3] En las mujeres, los estrógenos son el componente principal en la formación ósea adecuada . [3] A través de la estimulación de factores de crecimiento como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-B) , la proteína morfogenética ósea 6 (6-BMP-6) e IGF-1 y la inhibición del ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa-B (RANKL) , el estrógeno tiende a suprimir la resorción ósea y activar las unidades de formación y remodelación ósea. [3] Debido a que la FHA causa hipoestrogenismo , las mujeres con FHA pueden carecer de densidad ósea apropiada para su edad [5] y tienen un mayor riesgo de fragilidad esquelética, fracturas por estrés , osteopenia y osteoporosis . [3] El perfil de IGF-1 sérico bajo , insulina sérica baja y cortisol sérico alto también contribuyen a la baja DMO . 8 También se ha descubierto que la adiponectina regula la actividad de los osteoblastos y osteoclastos , posiblemente proporcionando un vínculo entre las concentraciones anormales encontradas en pacientes con FHA con metabolismo óseo alterado. [8] Además, las mujeres con FHA pueden tener dietas inadecuadas o desnutrición , lo que lleva a una baja ingesta de calcio y vitamina D , y pueden tener una tendencia a hacer ejercicio en exceso, lo que aumenta aún más el riesgo de osteopenia . [3] Esta dieta inadecuada y la tendencia a hacer ejercicio en exceso, que lleva a una baja densidad ósea, también se observa en RED-S . [17] A diferencia de los hombres diagnosticados con RED-SLas mujeres tienen un mayor riesgo de sufrir las consecuencias de la disminución de la densidad ósea , ya que tienen un PBM entre un 25 y un 30 % menor que los hombres. [3] Aunque esta disminución de la densidad ósea también se observa en la anorexia nerviosa , la gravedad de la pérdida máxima de densidad ósea es menor en los pacientes con FHA. [3]
La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte en mujeres en países desarrollados, y está bien estudiado que el hipoestrogenismo tiene muchas funciones reguladoras en el sistema cardiovascular . [3] El estradiol ( E2 ), una hormona esteroide estrogénica y la principal hormona sexual femenina , tiene un efecto cardioprotector. [3] Como tal, el hipoestrogenismo causado por FHA causa un deterioro significativo en la función endotelial y vascular , la bioactividad del NO , la función autónoma, el sistema renina-angiotensina y los perfiles lipídicos. [3] [13] Se ha planteado la hipótesis de que la hipoestrogenemia premenopáusica causada por la alteración ovárica, incluida la inducida por FHA, aumenta el riesgo de adquisición prematura y desarrollo acelerado de aterosclerosis en estas pacientes. [10] En mujeres hipoestrogénicas con FHA, las medidas de dilatación mediada por flujo (FMD) indican que los efectos positivos sobre la función endotelial típicamente conferidos por el ejercicio no se realizan, pero posiblemente se revierten. [10] Se ha sugerido que la deficiencia de estrógeno a largo plazo puede alterar la estructura y la capacidad de respuesta de la vasculatura, ya que se ha demostrado una respuesta deteriorada al NO exógeno por parte del músculo liso arterial en pacientes con FHA. [10]
Aunque el hipoestrogenismo es la principal causa de deterioro de la salud cardiovascular en la FHA, los pacientes también sufren trastornos metabólicos y un balance energético negativo general que aumenta aún más el riesgo de ECV . [3] Las mujeres con FHA causada por factores inducidos por el ejercicio tienden a tener un perfil lipídico más alto . [18] Como se espera de la presencia de niveles elevados de superóxidos y una biodisponibilidad reducida de NO en mujeres con FHA, se ha encontrado que el LDLc está ligeramente elevado en reposo en estas mujeres, y es más susceptible a la oxidación después del ejercicio intenso; estos niveles se relacionan inversamente con la FMD de la arteria braquial en la misma población. [10] Si bien no se sabe si la disfunción endotelial informada es causada por la oxidación de LDLc en estas mujeres, la relación positiva entre LDLc y el riesgo de aterosclerosis está bien documentada. [10]
Se ha estudiado una relación entre la FHA y la diabetes mellitus , [3] con mujeres que tienen tanto FHA como diabetes mellitus que tienen un mayor riesgo de ECV que las mujeres que solo tienen diabetes mellitus . [13] Los estudios indican que la pérdida de estrógenos endógenos a través de la supresión hipotalámica puede empeorar una hiperglucemia ya existente , antagonizando aún más la liberación de NO mediada por estrógenos y agravando el riesgo de disfunción vascular en pacientes con FHA y diabetes mellitus . [10] [13]
Los altos niveles de cortisol causados por la FHA se observan no solo en los tejidos periféricos, sino también en el líquido cefalorraquídeo (LCR) , donde no está unido y, por lo tanto, está más disponible biológicamente. [5] La FHA acelera la aparición de síndromes de envejecimiento, como la osteoporosis y la atrofia vaginal . [3] [4] Debido a los altos niveles de cortisol en el LCR , se sugiere que el estrés crónico que causa la FHA puede alterar no solo los patrones secretores endocrinológicos , sino también los patrones secretores neurológicos. Esta alteración puede afectar la salud cerebral y puede conducir a un mayor riesgo de síndromes de envejecimiento neurológico, como la demencia y la enfermedad de Alzheimer (EA) . [5]
Los bajos niveles de estrógeno observados en la FHA también pueden contribuir al aumento del riesgo neurodegenerativo . [5] La microglía son las principales células inmunes del sistema nervioso central (SNC) y protegen el cerebro El estrógeno es un regulador significativo de la microglía , y limita la inflamación que ocurre cuando el cerebro está estresado (por ejemplo, debido a bacterias, virus, hipoxia ). [5] En la FHA, la falta de niveles adecuados de estrógeno , combinada con el estrés crónico que causó la FHA, promueve un estado neuroinflamatorio que puede causar una formación de neuronas deteriorada y la supervivencia de las células madre neuronales, y promover enfermedades neurodegenerativas . [5] Sin embargo, se necesita más investigación para encontrar un vínculo directo entre la FHA y sus efectos a largo plazo sobre la salud neurológica.
Si bien se sabe que la salud mental y sexual está relacionada con los niveles de estrógeno en las mujeres, existen estudios limitados sobre la FHA y la salud mental y sexual. [3] Se han encontrado vínculos con fluctuaciones de serotonina , dopamina y alopregnanolona en mujeres con FHA. [3] Se ha descubierto que las concentraciones de grelina están relacionadas con niveles más altos de conductas alimentarias desordenadas en pacientes con FHA en comparación con los controles que hacen ejercicio y sedentarios. [8] El grado de conductas alimentarias desordenadas y restrictivas se ha asociado positivamente con las concentraciones de PYY en mujeres con AN , y el PYY en ayunas se ha relacionado con el impulso de delgadez en mujeres que hacen ejercicio. [8] Esto sugiere que el aumento de PYY puede disminuir el impulso de aumentar la ingesta de energía que generalmente ocurre cuando los niveles de grelina están elevados: es esta desregulación la que puede causar directamente el fenotipo psicopatológico que aumenta la susceptibilidad a desarrollar energía negativa crónica a través de patrones alimentarios restrictivos. [8] La mayor liberación de cortisol causada por la FHA puede contribuir a estados de ánimo fluctuantes, dificultad para afrontar eventos y tensiones de la vida común y trastornos alimentarios, [3] ya que los niveles séricos de cortisol se correlacionan con la Escala de Calificación de Hamilton para la Depresión (HAM-D) y la Ansiedad (HAM-A) . [19] El bienestar psicológico puede alterarse en respuesta a la baja disponibilidad de energía (LEA), pero la LEA también puede impedir problemas psicológicos. [20] Se ha sugerido que un mayor impulso por la delgadez puede servir como un indicador de LEA; se ha informado de un mayor impulso por la delgadez en mujeres amenorreicas que en mujeres eumeorreicas. [20] Los estudios han demostrado similitudes entre las mujeres afectadas por FHA y las mujeres afectadas por anorexia nerviosa , incluida una tendencia a la depresión , tendencias bulímicas, problemas de restricción cognitiva con la madurez y la seguridad social, introversión , incapacidad para controlar el estrés y una obsesión con la dieta y el peso. [20] [3]
Las mujeres con FHA tienden a tener más problemas sexuales, lo que contribuye a los problemas de salud mental y los desequilibrios hormonales asociados con la FHA. [3] [14] Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar los efectos de la FHA en la salud sexual. [3]
La FHA es causada por una privación crónica de energía y un balance energético negativo, [21] con vínculos a tres factores de riesgo principales: estrés, peso y ejercicio. Puede ocurrir en mujeres de todas las edades, y la causa generalmente involucra al menos dos de los tres factores. [3] Cuando los niveles de energía son bajos, se ha postulado que la FHA se presenta como un mecanismo adaptativo que permite que la energía se asigne adecuadamente con el propósito de supervivencia en lugar de un alto costo energético de reproducción. [12] [1] Por lo tanto, la ingesta inadecuada de energía para alimentar estos procesos da como resultado el inicio de una serie de estrategias de conservación de energía, incluida la supresión de T 3 , IGF-1 , leptina , insulina , así como aumentos en el péptido YY (PYY) , cortisol , hormona de crecimiento (GH) y grelina . [8] Todos estos moduladores hacen que la energía se desvíe del crecimiento y la reproducción para mantener los procesos celulares vitales, suprimiendo así los procesos mencionados anteriormente. [8] El efecto del estado nutricional/metabólico en la reproducción está mediado por la secreción de GnRH . Las neuronas GABA , las neuronas KNDy y la leptina son específicamente responsables de las alteraciones en la secreción de GnRH . [8] Las neuronas GABA y KNDy hacen sinapsis con las neuronas GnRH en sitios donde los receptores de leptina están ausentes para favorecer la liberación de LH . [8] La disminución de la leptina da como resultado una disminución de la liberación de LH y se observa en períodos de restricción calórica y ayuno a largo plazo. [8] Estos efectos parecen ser dependientes de la dosis, donde los casos de restricción energética más severa (debido a una ingesta calórica inadecuada o ejercicio excesivo) dan como resultado mayores alteraciones de la pulsatilidad de LH . [8] Es fácil ver a partir de estas interacciones por qué los anoréxicos con leptina disminuida y los atletas que consumen menos calorías de las que gastan probablemente presenten FHA como un mecanismo para preservar la energía para procesos críticos para la supervivencia. 1
El estrés psicosocial, emocional o mental excesivo o intenso puede provocar disfunción hipotalámica. [7] En los adolescentes, esto se denomina "crisis de la adolescencia" y puede ocurrir durante o después de la pubertad. Esta crisis puede hacer que los adultos jóvenes desarrollen trastornos de conducta o alimentarios (mencionados a continuación) y, si es lo suficientemente grave y prolongada, puede provocar las irregularidades menstruales que se observan en la atrofia hipotalámica febril. [7]
Cuando el cuerpo está estresado, se activa el eje simpático suprarrenal-medular (SAM), seguido por el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (HPA) . [12] Estos eventos suprimen el eje HPO porque la hormona liberadora de corticotropina (CRH) liberada por el eje HPA inhibe la secreción de GnRH por el hipotálamo . [12] La CRH también estimula la secreción de beta(β)-endorfinas , que suprime la liberación de GnRH y dopamina . [7] La inhibición de la dopamina permite un aumento en la secreción y concentración de prolactina ( hiperprolactinemia ), que conduce a la inhibición de LH y, a su vez, conduce a la anovulación . [7] La inhibición del eje HPO también da como resultado la inhibición del eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo (HPT) y una disminución de las hormonas tiroideas , en un intento de minimizar el agotamiento de energía. [4] Esto permite que el cuerpo se concentre en la supervivencia, en lugar de la reproducción. [12]
Las altas concentraciones de dopamina y las bajas concentraciones de prolactina (y serotonina ) también pueden causar FHA. [4] Las mujeres con estos niveles característicamente tienen niveles más altos de agresión, niveles más altos de testosterona y niveles más bajos de estrógeno . [4] [6]
La FHA puede afectar a mujeres con bajo peso, peso normal o sobrepeso. [4] [12] Los factores de riesgo para adolescentes y mujeres jóvenes generalmente incluyen trastornos alimentarios, como anorexia nerviosa o bulimia nerviosa . [4] Incluso en pacientes con peso normal, es importante estar atento a la presentación de síntomas de anorexia tanto en los exámenes físicos como de laboratorio; esto es especialmente cierto cuando se informan encuentros recientes con estrés emocional y conflictos. [1] La pérdida de peso en el contexto de una enfermedad sistémica también puede causar FHA, especialmente en presencia de narcóticos . [1] Se sabe que estos inhiben las pulsaciones de GnRH y cierran el eje hipófisis-ovárico y, por lo tanto, los efectos de los narcóticos en la salud reproductiva deben considerarse para las mujeres en edad reproductiva. El riesgo de FHA debido a factores relacionados con el peso aumenta a través de una serie de cuatro comportamientos: 1) dieta estética; 2) dieta debido a ideales obsesivos sobre la dieta y/o el peso; 3) supresión del apetito, ya sea por fármacos o por uno mismo; 4) trastorno alimentario, generalmente anorexia nerviosa . [ 4] Los pacientes afectados por trastornos alimentarios tienen sistemas hipotálamo-hipofisarios hiperactivos, lo que provoca una mayor liberación de cortisol y concentraciones elevadas de β-endorfinas . [4] La hiperactivación del sistema hipotálamo-hipofisario parece manifestarse a través de una mayor secreción de CRH y beta-endorfinas por el sistema nervioso central, las cuales pueden alterar la pulsatilidad de GnRH . [4] La secreción de LH puede volver a los niveles prepuberales, lo que probablemente se deba a una disminución de la secreción de GnRH . [11] Si bien el aumento de peso puede restablecer los patrones de secreción de LH y GnRH , hasta el 50% puede permanecer anovulatorio ; [11] los pacientes con anorexia nerviosa tienen además una disminución de las hormonas tiroideas . [4] Una razón para la hipercortisolemia en estos pacientes se debe a un esfuerzo por mantener la euglucemia en un estado de baja disponibilidad energética (AE), que funciona en conjunto con la GH . [8] La movilización de las reservas de lípidos se ha indicado por la relación inversa entre los niveles de cortisol y la masa libre de grasa (MLG) : los pacientes con AN con los IMC , la MGL y la glucosa en ayunas más bajosSe ha descubierto que los niveles de cortisol son los más altos . [8]
Tanto la pérdida de peso significativa como el aumento de peso pueden causar FHA a través de la insulina . [12] La pérdida de peso significativa, como en los trastornos alimentarios y la desnutrición crónica , se caracteriza por niveles bajos de insulina . El aumento de peso significativo puede conducir a la obesidad y la resistencia a la insulina , que imita los niveles bajos de insulina a través de la hipoinsulinemia funcional . [ 12] Como la insulina ayuda a regular el eje HPO , estos niveles bajos, o funcionalmente bajos, de insulina pueden causar FHA, ya que los modelos de ratones sugieren que los niveles bajos de insulina disminuyen los niveles de LH circulante . [12]
Varios otros compuestos también pueden influir en la aparición de FHA inducida por el peso. El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-21), una hormona derivada del hígado, se regula positivamente en respuesta a la inanición y se ha relacionado con la amenorrea inducida por inanición en ratones a través de sus efectos negativos en la señalización hipotalámica. [12] Los ratones transgénicos para FGF-21 son anovulatorios, y los picos de LH solo se pueden inducir con la administración de GnRH ; [12] Estos ratones también muestran una expresión disminuida del gen Kiss -1 en los núcleos periventriculares anteroventrales del hipotálamo. Se sabe que el producto de este gen, la kisspeptina, es un estimulador dominante de la secreción de GnRH . [12] También se ha encontrado una correlación entre pacientes anoréxicos y niveles disminuidos de testosterona total y libre media , que no se ha demostrado de manera consistente en pacientes no anoréxicos con FHA. [14]
Los factores relacionados con el ejercicio generalmente afectan a los atletas que participan en deportes que requieren entrenamiento intensivo y un peso corporal bajo, causando una deficiencia neta de energía. [4] [6] La FHA debido al ejercicio excesivo se ha definido como una ausencia de menstruación de al menos 6 meses en mujeres sanas que no padecen enfermedades crónicas graves y que hacen ejercicio ocho o más horas por semana. [6] En comparación con las mujeres que no hacen ejercicio, cuya tasa de amenorrea es del 2-5%, la tasa de amenorrea en atletas competitivos y recreativos varía del 2 al 46%; también es común que las mujeres con trabajos altamente activos que no hacen ejercicio también tengan disfunción menstrual. [10] La FHA en atletas femeninas es comúnmente parte de la tríada de la atleta femenina , que ha sido renombrada como Deficiencia relativa de energía en el deporte (RED-S) , ya que la tríada también se observa en hombres, con hipogonadismo hipogonadotrópico reemplazando el componente FHA. [17] Los efectos proyectados de RED-S sobre el rendimiento incluyen disminuciones en el rendimiento de resistencia, fuerza muscular, respuesta al entrenamiento, coordinación, concentración y reservas de glucógeno , así como aumentos en la irritabilidad, juicio deteriorado y riesgo de depresión y lesiones. [20] FHA se encuentra en el 5 al 25% de las atletas femeninas dependiendo del deporte y el nivel de competencia, con una prevalencia más alta en deportes en los que un peso corporal bajo es favorable. [12] Hasta el 69% de las atletas femeninas que practican estos deportes (por ejemplo, corredoras de larga distancia, gimnastas, bailarinas de ballet, nadadoras) pueden verse afectadas por FHA, ya que los trastornos alimentarios también suelen ser un componente. [4]
Se sabe que el ejercicio por sí solo hiperactiva el eje HPA , pero el hecho de que la pulsatilidad de LH se altere en las atletas femeninas amenorreicas indica el papel del balance energético negativo, en lugar de la intensidad del ejercicio per se, en las irregularidades menstruales. [11] Cuando se mantiene el balance energético, el ejercicio por sí solo no se ha indicado como un factor que conduzca a la disfunción menstrual; sin embargo, las alteraciones son comunes en mujeres que hacen ejercicio con peso estable sin deficiencia calórica extrema que experimentan un balance energético negativo debido al alto gasto energético. [10] Este balance energético negativo, a su vez, causa tanto un estado de hipometabolismo como alteraciones hormonales y metabólicas. [10] La predisposición genética, el estrés psicológico y la hipoleptinemia causada por una FFM baja pueden en algunos casos combinarse con el estado energético negativo para inhibir la generación hipotalámica de pulsos de GnRH necesarios para el ciclo menstrual regular, causando así hipoestrogenismo . [10] Además, en atletas con FHA inducida por el ejercicio, ha habido asociaciones específicas entre el hipercortisolismo y la disminución de la pulsatilidad de LH . [8] En atletas de resistencia con diferentes estados menstruales, se ha descubierto que el número de menstruaciones en los últimos 12 meses está asociado negativamente con la secreción diurna de cortisol. [8] También es posible que factores como la intensidad y duración del ejercicio, así como la disciplina atlética, tengan diferentes efectos sobre la pulsatilidad de GnRH ; esto puede ser especialmente relevante para las mujeres que participan en deportes que enfatizan la fuerza sobre la delgadez. [6] Sin embargo, el ejercicio excesivo puede causar FHA en pacientes con peso normal que no presentan resultados de laboratorio metabólicos o gonadotrópicos anormales. En estos casos, las píldoras anticonceptivas hormonales combinadas no abordarán la causa principal del cese menstrual: la inhibición del eje HPO debido al ejercicio excesivo. Por lo tanto, se deben realizar modificaciones de comportamiento. [1]
Si bien la hipoestrogenemia se ha relacionado con un aumento de los marcadores inflamatorios en mujeres posmenopáusicas, esta correlación no parece contribuir a la disfunción endotelial en pacientes con amenorrea asociada al ejercicio (EAA). [10] Las posibles causas de esta disociación son los efectos antiinflamatorios conocidos del entrenamiento físico y la restricción calórica moderada a través del aumento de la producción de glucocorticoides y grelina , entre otros factores. [10] Si bien el papel del estado ovulatorio en estas adaptaciones cardiovasculares no está claro, se ha descubierto que el balance energético negativo moderado aumenta el tono vagal, lo que reduce la frecuencia cardíaca en reposo y la presión arterial sistólica en animales. [10]
Ya sea debido a la cirugía o la menopausia, también se ha demostrado que la deficiencia de estrógenos aumenta la lipoproteína de baja densidad (LDLc) y disminuye la lipoproteína de alta densidad (HDLc) en mujeres, mientras que se ha descubierto que el estrógeno endógeno , el entrenamiento físico y la restricción calórica sin desnutrición hacen lo contrario en controles eumenorreicos. [10] En una posición interesante entre estas dos alternativas, las elevaciones del colesterol total , LDLc , apolipoproteína B y triglicéridos son comunes en mujeres con EAA. Al mismo tiempo, es probable que esta población también muestre el aumento característico del HDLc que se espera que resulte del entrenamiento físico y la restricción calórica. [10] Sin embargo, a pesar de estos aumentos, las concentraciones no exceden los límites tradicionalmente recomendados para el manejo del colesterol . En la actualidad, se desconoce si los efectos positivos del HDLc pueden contrarrestar los efectos del LDLc elevado en esta población. [10] Otra yuxtaposición se encuentra en el hecho de que en lugar de mejorar la DMO , como se espera con el ejercicio, los pacientes con EAA comúnmente muestran osteopenia . [3] Si el ejercicio contribuye a un balance energético negativo, ya sea a través de un exceso de actividad o una ingesta calórica inadecuada, el estrés y las fracturas esqueléticas, así como la pérdida ósea prematura, se convierten en un riesgo significativo. [3]
Algunos estudios sugieren que las atletas femeninas con FHA también pueden verse afectadas por hiperandrogenismo además de hipoestrogenismo , y es el hiperandrogenismo (como se ve en el síndrome de ovario poliquístico ) lo que causa la irregularidad menstrual, en lugar de la baja disponibilidad crónica de energía y los bajos niveles de estrógeno . [6] Si bien esta población también puede sufrir de glucosa en ayunas y presión arterial más altas, se han observado menos fracturas por estrés y DMO más altas en pacientes cuya FHA puede deberse a hiperandrogenemia . [6] Sin embargo, aunque se necesitan más estudios y análisis en esta área, estos hallazgos pueden implicar que las proporciones LH/FSH podrían usarse como un futuro biomarcador de la salud metabólica y esquelética en atletas femeninas amenorreicas. [6]
El hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (IHH) , también conocido como deficiencia congénita de GnRH , tiene una base genética conocida. Esta enfermedad heterogénea es causada por defectos en la secreción de GnRH de la pituitaria o el efecto de GnRH en la pituitaria. [22] Los loci implicados codifican proteínas necesarias para la secreción, acción y desarrollo neuronal adecuados de GnRH . La expresividad variable del trastorno, probablemente resultante de modificaciones epigenéticas y/o defectos genéticos múltiples, ha llevado a la hipótesis de que las mutaciones involucradas en IHH causan un mayor riesgo de deficiencia funcional de GnRH observada en pacientes con FHA. [22] Se ha demostrado que las mutaciones heterocigotas en los loci implicados en IHH están presentes en pacientes con FHA a una tasa mayor que los controles eumenorreicos. [22] Los genes implicados incluyeron los siguientes: FGFR1 , que está involucrado en la especificación, destino, migración y supervivencia de neuronas secretoras de GnRH , PROKR2 y KAL1 , que permiten la migración de neuronas secretoras de GnRH , y GNRHR , que codifica el receptor hipofisario activado por GnRH1 . [22] Las mutaciones en PROKR2 o FGFR1 pueden causar disfunción mecanicista de las vías de GnRH al disminuir el número de células secretoras de GnRH que pueden migrar al hipotálamo en el desarrollo, inhibir la maduración de estas células durante la madurez o interrumpir la secreción de GnRH en la edad adulta. [22] Se ha demostrado que los pacientes con FHA que albergan estas mutaciones pueden reanudar las menstruaciones regulares, lo que refuerza aún más que, si bien los defectos genéticos pueden predisponer a uno a la afección, los factores ambientales juegan un papel fundamental en la manifestación de la enfermedad. [22] Es posible que la heterocigosidad en estos loci no sea suficiente para causar IHH , pero disminuya el umbral para la inhibición de HPO debido a factores ambientales como la pérdida de peso, el estrés y el ejercicio excesivo. [22] Funcionalmente hablando, portar estas mutaciones podría conferir una ventaja selectiva en condiciones de hambruna, y no es raro que los alelos se hereden de padres asintomáticos en manifestaciones recesivas tanto heterocigotas como homocigotas de IHH . [22]
La FHA resulta de una reducción o interrupción funcional en la liberación de GnRH debido al balance energético negativo crónico, el metabolismo, la composición corporal y el estrés; dichos factores de riesgo se vuelven relevantes en casos de estrés emocional, ejercicio excesivo y falta de nutrientes. [11] [3] [9] Las señales metabólicas, incluido un aumento en el peso corporal, son influyentes en el inicio de la liberación pulsátil de GnRH del hipotálamo durante la pubertad; este evento permite que la pituitaria comience a producir y liberar pulsos de LH . [1] La foliculogénesis completa no puede ocurrir si se interrumpe el impulso inicial de GnRH , y esto puede ser causado por la leptina reducida por la pérdida de grasa corporal debido a la privación nutricional, el ejercicio excesivo en el que las calorías quemadas son más que las consumidas y los estados de hipercortisolismo debido a presiones ambientales o actitudinales que inducen estrés. [1] Específicamente, esto subyace a por qué el hipotálamo es necesariamente sensible a los estímulos internos y externos en su regulación de la menstruación. Se requiere una sincronía completa o del eje HPO para la ovulación y la reproducción con el fin de asegurar la liberación pulsátil de GnRH . [11] Sin esta liberación pulsátil, los niveles reducidos de gonadotropinas LH y FSH son insuficientes para mantener la foliculogénesis completa y la función ovulatoria ovárica, lo que resulta en un hipoestrogenismo profundo . [3] [9]
Además, los factores de estrés externos activan el eje HPA ; el aumento de la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) produce un aumento de la secreción de ACTH de la glándula pituitaria y, por tanto, un aumento de la secreción de cortisol de las glándulas suprarrenales . [3] La CRH , un regulador del eje HPA y HPO , puede ser estimulada para su liberación por el sistema nervioso central en estados de estrés físico o mental que acompañan a los factores del estilo de vida que contribuyen a la amenorrea. [3] Como resultado, la ACTH se libera de la pituitaria junto con otros péptidos relacionados con la proopiomelanocortina, como la beta-endorfina y la hormona b-lipotrópica. [3] Es posible que el aumento de los niveles de grelina en las poblaciones amenorreicas sensibilice la corteza suprarrenal a la ACTH y, por tanto, esté asociado tanto con la liberación hipotalámica de CRH como con la frecuencia de las ráfagas de cortisol. [8] Los glucocorticosteroides generalmente se asocian con la inhibición de GnRH , lo que refuerza la hipótesis de amenorrea inducida por estrés en algunos pacientes. [3] Al estimular la beta-endorfina , un péptido endógeno hipotalámico e hipofisario, la CRH puede alterar indirectamente la función de LH al actuar aguas arriba sobre la GnRH . [3] Una combinación de este factor, junto con la inhibición directa de GnRH causada por CRH elevada , puede sugerir una relación entre la incidencia de FHA relacionada con el estrés y el ejercicio y la actividad opioidérgica. [3] Se ha descubierto que los pacientes con FHA tienen niveles plasmáticos medios de cortisol de 24 horas más altos , así como niveles aumentados de cortisol libre cefalorraquídeo y urinario; el cortisol tiene efectos negativos sobre la reproducción a nivel del hipotálamo, la hipófisis y el útero. [15] [3] [5] [12] [9] El aumento de glucocorticoides inhibe la liberación de GnRH y gonadotropinas y contribuye a la fisiopatología de la FHA relacionada con el estrés. [3] [5] [12] Actualmente se desconoce si la recuperación de AN o FHA da como resultado la restauración de los niveles normales de cortisol , ya que no se ha definido una tendencia fuerte hacia la normalización asociada con aumentos en el IMC.o cambios en la composición corporal. [8] No es insignificante la necesidad de una activación prolongada del HPA en la capacidad de esta vía para alterar el control hipotalámico y/o hipofisario de la función ovulatoria, ya que fluctuaciones leves en estas hormonas no parecen causar disfunción. [11] Así, la función reproductiva puede alterarse a través del estrés psicológico o fisiológico a través del eje HPA debido a los efectos moduladores que esta vía tiene sobre el eje HPO : su activación, que puede ocurrir en estados de baja disponibilidad energética (LEA) como respuesta adaptativa al estrés físico, nutricional o emocional extremo, provoca la liberación de CRH ; a su vez, esto conduce a la inhibición de la pulsatilidad de GnRH directamente a nivel del hipotálamo y por tanto impide la inhibición multinivel del eje HPO . [8] [12] El eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo también se altera en la FHA; los niveles de TSH son bajos a normales y hay un aumento de la triyodotironina inversa y bajo nivel de triyodotironina . [3] El gasto energético relativo (GER) también está estrechamente relacionado con T3 , como lo demuestra una correlación entre la ingesta de macronutrientes, el GER y los niveles de hormona tiroidea . [8] Se ha descubierto que los pacientes con AN que recuperan peso pueden restaurar T3 y GER independientemente de los cambios en la masa corporal total. [8]
Otros cambios hormonales en la FHA incluyen niveles elevados de hormona de crecimiento sérica nocturna (GH) , niveles reducidos de prolactina de 24 horas , niveles bajos de insulina sérica e IGF-1 y mayor sensibilidad a la insulina . [3] Se ha descubierto que la GH es más alta sistémicamente en la AN y la FHA inducida por el ejercicio, y las mujeres que tienen la FFM y el índice de masa corporal ( IMC) más bajos muestran los niveles más altos de GH circulante [3] [8] El resultado es una resistencia periférica a la GH , y esto subyace a la reducción de la síntesis hepática de IGF-1 observada en muchos de estos pacientes. [8] La GH también puede modular la reproducción a nivel de la pituitaria y los ovarios al alterar la secreción de LH/FSH, así como la producción de estradiol y progesterona . [8] Algunos estudios sugieren que la GH es necesaria para la maduración y supervivencia de los folículos dominantes y los cuerpos lúteos . [8] Es probable que la mayor sensibilidad a la insulina sea común en muchos pacientes con FHA porque un estado de EA baja crónica incentiva una alta secreción de GH para mantener la euglucemia; por lo tanto, la euglucemia se puede mantener en pacientes con FHA a pesar de los niveles bajos de IGF-1 . [8]
Los mecanismos complejos de la FHA no están claros, aunque se sabe que muchas señales neuromoduladoras están involucradas en la regulación de la secreción pulsátil de GnRH . [3] Algunas sustancias notables incluyen kisspeptina , neuropéptido Y (NPY) , grelina , péptido YY (PYY), leptina , adiponectina , CRH , β-endorfina y alopregnanolona . [3] La kisspeptina y su receptor acoplado a proteína G , GPR54, activan el eje HPO para estimular directamente la secreción de GnRH del hipotálamo. [3] El NPY regula el equilibrio energético y afecta el comportamiento alimentario y el apetito. [3] Si los niveles de estradiol (E2) son suficientes, el NPY induce la secreción de GnRH . [3] Se ha descubierto que las mujeres amenorreicas tienen NPY sérico más bajo que los controles. Por lo tanto, en estos sujetos hipoestrogénicos, las concentraciones disminuidas de este péptido pueden contribuir a la interrupción observada de la liberación de GnRH . [3] La grelina estimula el apetito e inhibe el eje HPO , y se encuentra elevada en pacientes con FHA. [3] A pesar de esto, muchos pacientes con FHA muestran comportamientos que resultan en una baja ingesta de energía y, por lo tanto, pérdida de peso. [8] Además, se puede notar que esta tendencia también se puede observar en menor medida en mujeres ovulatorias que tienen un balance energético negativo debido a estrategias impuestas de dieta y ejercicio. [8] Alternativamente, PYY se une a las neuronas hipotalámicas para disminuir tanto la ingesta de energía como el peso corporal. [8] Se ha sugerido que los efectos anorexigénicos de PYY pueden ocultar los efectos orexigénicos anticipados del aumento de los niveles de grelina en pacientes con FHA que hacen ejercicio y anoréxicas . La combinación de estos factores podría ayudar a explicar por qué las poblaciones cuyas afecciones se han desencadenado por bajo peso o exceso de ejercicio no solo son más propensas a mostrar niveles elevados de grelina sérica , sino que también suelen presentar conductas alimentarias anormales. [8] La grelina no sólo reduce la utilización de grasa y estimula el apetito, sino que el aumento de la grelina está relacionado con alteraciones en la pulsatilidad de GnRH y LH , que en última instancia pueden inhibir el eje HPO . [3] [8]Su elevación en mujeres con FHA puede explicar la incapacidad de algunas pacientes que han recuperado un peso saludable para volver a tener menstruaciones regulares. [3]
Por el contrario, la leptina se reduce en pacientes con FHA y esto puede suprimir la GnRH a través de una vía mediada por la kisspeptina . [3] [12] La leptina y la adiponectina son secretadas por los adipocitos y están directamente relacionadas con la FFM, siendo la primera directamente relacionada y la segunda inversamente relacionada. [8] La leptina coordina las señales metabólicas y hormonales con la función reproductiva, y se ha demostrado que la disminución de los niveles de leptina disminuye la frecuencia pulsátil de LH . [11] Como la leptina disminuye principalmente la conducta alimentaria, los estados de energía negativos se han relacionado con la disminución de los niveles de leptina cuando la masa grasa está en niveles críticamente bajos. [11] Por lo tanto, la hipoleptinemia es a menudo representativa del balance energético negativo crónico asociado con la FHA, y esta tendencia se mantiene cuando se compara con controles eumenorreicos de edad, peso y grasa corporal coincidentes [3] [11] Además, el núcleo arqueado del hipotálamo, que es conocido por su regulación de la ingesta de alimentos, se considera la fuente más concentrada de receptores de leptina y GnRH en el cerebro. [11] Si bien los receptores de GnRH en el hipotálamo no contienen receptores para leptina , se ha demostrado que existe una correlación positiva entre el ARNm del receptor de leptina y las células que expresan kisspeptina , que se sabe que estimulan la liberación de GnRH . [11]
Las mujeres que tienen ciclos menstruales que duran más de 45 días y/o amenorrea durante tres o más meses deben ser evaluadas para FHA. [9] Diferenciar la FHA de los patrones menstruales irregulares observados en adolescentes durante los años iniciales después de la menarquia debido a la inmadurez del eje HPO puede ser un desafío. [4] [9] Sin embargo, los estudios han demostrado que incluso durante este período, la duración de un ciclo menstrual no excede los 45 días. [4] [9] Además, las niñas sanas con IMC normal (18,5–24,9 kg/m 2 ) deben desarrollar ciclos menstruales regulares (cada 28 +/- 3–5 días) dentro de 1–2 años después de la menarquia . [4] [9] La FHA es un diagnóstico de exclusión , porque el diagnóstico solo se puede hacer cuando la menstruación ha cesado en ausencia de patología orgánica o anatómica, [4] [3] [11] [9] y por lo tanto la evaluación debe usarse para descartar causas orgánicas de amenorrea (p. ej., embarazo , trastornos de la tiroides , enfermedad inflamatoria intestinal , etc.) [4] [9] Las etiologías endocrinológicas de la tiroides , la hipófisis y las glándulas suprarrenales , la insuficiencia ovárica y el hiperandrogenismo , incluido el síndrome de ovario poliquístico (SOP), deben excluirse antes de poder realizar un diagnóstico de FHA. [1] Se debe utilizar una prueba de estimulación o provocación con GnRH para identificar la FHA como la causa del hipogonadismo hipogonadotrópico en mujeres que presentan síntomas, ya que la disfunción hipotalámica debido a la pubertad de inicio tardío u otra enfermedad hipofisaria no responderá a la GnRH exógena . [4] [3] Los trastornos hipotalámicos se diferencian cuando la administración de GnRH produce aumentos anormales de gonadotropinas . [4] El deterioro hipotalámico y pituitario combinado se diferencia cuando hay una respuesta disminuida o ausente a la secreción de GnRH ; como resultado, es imposible determinar si los niveles bajos observados de FSH/LH se deben a una disfunción hipotalámica o pituitaria, y se requiere la administración pulsátil de GnRH con ciclomato para diagnosticar esta distinción (provocación pulsátil de LH-RH). [4]
La evaluación de la AHF puede incluir una historia clínica y un examen físico completos, pruebas de laboratorio y estudios de imagen si corresponde. Las Guías de práctica clínica de la Sociedad de Endocrinología sobre amenorrea hipotalámica funcional sugieren obtener una medición de la densidad mineral ósea basal mediante una exploración DEXA de cualquier paciente con 6 o más meses de amenorrea . [9] Debe solicitarse antes si existe sospecha de fragilidad esquelética, déficit de energía o deficiencia nutricional. [9] Los puntajes Z de DMO basales de -2,0 o menos en cualquier punto deben justificar un mayor control de la ingesta nutricional; para los atletas que participan en deportes con pesas, este control debe comenzar con -1,0 o menos. [9] La columna y la cadera son el sitio más común de DMO baja en mujeres jóvenes amenorreicas, así como predictores del riesgo de fractura. [9] Se han encontrado estimaciones de fuerza más bajas, microarquitecturas óseas anormales y densidad ósea volumétrica deficiente en atletas adultas jóvenes amenorreicas. [9]
Para evaluar la amenorrea febril, se debe obtener una historia clínica completa. Se debe preguntar a la paciente sobre pérdida de peso, nivel de actividad física, dieta, trastornos alimentarios asociados a bajo peso, factores estresantes significativos, patrón menstrual, fracturas óseas y abuso de sustancias. [9] El reconocimiento de que uno está categorizado por uno o más factores de riesgo de amenorrea febril es un punto vulnerable de discusión para muchos pacientes, y pueden ser necesarias consultas psicológicas para llegar a un diagnóstico adecuado. [4] Los médicos deben intentar identificar cualquier crisis emocional reciente o factores ambientales estresantes que puedan haber contribuido al cese de la menstruación, ya que una multitud de enfermedades crónicas, incluidas la ansiedad y la depresión, también pueden provocar amenorrea. [9] Además, los médicos también deben preguntar sobre trastornos alimentarios y reproductivos dentro de la familia. [9] En pacientes que presentan anomalías estructurales que pueden impedir la menstruación regular, sigue siendo necesario tener en cuenta la historia emocional y el estilo de vida antes de establecer un diagnóstico. Estos pacientes aún pueden demostrar patrones de ejercicio excesivo o alimentación restrictiva, lo que demuestra el papel importante de la etiología conductual en el diagnóstico de amenorrea febril. [1]
Se puede realizar un examen físico completo, un examen ginecológico externo y un examen bimanual para evaluar las causas orgánicas de la amenorrea. [9] Los síntomas de hipoestrogenismo , cuya gravedad se correlacionará positivamente con la duración del hipoestrogenismo, estarán presentes en pacientes con FHA; estos pueden incluir falta de moco cervical, areola y pezones pálidos, epitelio vaginal y vestibular adelgazado y enrojecido e hiperplasia uterina , aunque la FHA no suele asociarse con sofocos. [4] [9] La FHA puede presentarse con pérdida de peso, bradicardia , extremidades moteadas y frías y/o coloración amarillenta de la piel. [9]
En todos los casos de amenorrea , se debe excluir el embarazo. [7] Esto se puede hacer obteniendo los niveles séricos de B-hCG . En casos de sospecha de FHA, las pruebas de laboratorio de detección incluyen un hemograma completo (CSC) , electrolitos , glucosa , bicarbonato , nitrógeno ureico en sangre (BUN) , creatinina , panel hepático y, cuando corresponda, velocidad de sedimentación y/o niveles de proteína C reactiva . [9] Las pruebas de función hepática pueden ser anormales en mujeres con restricción energética extrema. [9] La evaluación endocrina inicial incluye pruebas de niveles de TSH y T4 libre, prolactina , LH , FSH , estradiol (E2) y hormona antimülleriana (AMH) . [9] Los pacientes con FHA pueden mostrar una combinación de los siguientes: concentraciones de FSH que son normales pero inferiores a los niveles de LH , LH baja o normal baja, E2 <50 pg/mL y progesterona <1 ng/mL. [6] La LH y la FSH suelen ser normales en pacientes con FHA. [9] Ningún valor de E2 puede confirmar la FHA, ya que cada uno refleja solo un cierto punto temporal, pero en individuos cuyo E2 es <20 pg/mL de manera persistente, una respuesta aguda de gonadotropina a la estimulación con GnRH puede distinguir la FHA del hipogonadismo hipogonadotrópico . [9] Se espera que la testosterona y la prolactina estén en rangos normales bajos, y las gonadotropinas estarán en un rango inferior al característico del SOP . [9] En casos de FHA inducida por estrés, la secreción de cortisol , tanto basal como pulsátil, puede estar alterada: las concentraciones aumentadas son mayores en las primeras horas de la mañana y durante la noche. Sin embargo, estos valores aún pueden estar en el rango normal. [9] Si el hiperandrogenismo clínico es evidente, también se pueden obtener los niveles totales de testosterona y DHEA-S . [9] Se deben evaluar los niveles de 17α-hidroxiprogesterona si se sospecha hiperplasia suprarrenal congénita de aparición tardía . [9]
También se puede realizar una provocación con progestina para evaluar los niveles de estrógeno y la integridad anatómica del tracto de salida, ya que la baja exposición al estrógeno endometrial o la obstrucción del tracto de salida pueden ser consecuencias de la ausencia de sangrado por deprivación. [11] [9] [4] También puede proporcionar información sobre el estado del estrógeno cuando hay dudas sobre si el diagnóstico debe ser FHA o PCOS . [9] El sangrado por deprivación después de la provocación con progestina indica niveles suficientes de E2 para el engrosamiento endometrial , y que la amenorrea es el resultado de la anovulación y la deficiencia de progesterona . [4] Otros casos específicos pueden justificar otras medidas útiles: por ejemplo, el IGF-1 puede estar indicado en pacientes con FHA y AN , ya que la resistencia a la GH puede exponer una conexión entre el metabolismo óseo y la desnutrición; esta población también puede presentar un nivel bajo de DHEA-S , que puede funcionar para reducir activamente los niveles de IGF-1 . [9]
Se puede utilizar una ecografía transvaginal (TVUS) para descartar cualquier anomalía anatómica del tracto de Müller que pueda provocar amenorrea primaria . [9] Se debe obtener una resonancia magnética cerebral que muestre la silla turca en casos de hipogonadismo hipogonadotrópico inexplicable o cuando los pacientes muestran evidencia de síntomas del sistema nervioso central (SNC) como dolores de cabeza intensos o persistentes, vómitos persistentes, cambios en la visión, sed o micción sin causa atribuible. [9]
El término "funcional" en la amenorrea hipotalámica funcional implica que la disfunción ovárica ovulatoria es reversible con la corrección de la causa subyacente. [9] Por lo tanto, se dice que la FHA se puede revertir mediante la eliminación del factor estresante. [23] La recuperación del peso es el mejor predictor de la recuperación funcional del eje HPO y, por lo tanto, el principal impulsor de la restauración de la función menstrual. [8] La corrección de los déficits de energía para mejorar la función del eje HPO a menudo incluye cambios en el estilo de vida, como aumentar la ingesta calórica y reducir el nivel de actividad física con el aumento de peso resultante para la normalización del IMC . [9] La menstruación generalmente se reanuda después de la corrección del déficit de energía subyacente. [7] A los pacientes diagnosticados con FHA se les debe informar que pueden ocurrir patrones menstruales variados durante la fase de recuperación, y que las menstruaciones irregulares durante este tiempo no impiden la concepción ni requieren un examen. [9] A medida que las mujeres con FHA trabajan para corregir el equilibrio energético, especialmente las atletas femeninas y las que se recuperan de un trastorno alimentario, la recuperación del hipogonadismo hipogonadotrópico puede ocurrir en una serie de fases; Puede haber etapas en las que la fase lútea sea inadecuada o se puedan mostrar niveles más bajos de esteroides sexuales y gonadotropinas durante muchos años. [9] Estas pacientes pueden presentar fases menstruales largas con manchado premenstrual o llegada temprana de la menstruación. [9] No se ha definido un peso mínimo requerido para restablecer la menstruación, pero se ha demostrado en varios estudios que las pacientes con AN con IMC por encima de 18 kg/m2 , aquellas que tienen el 95% de su peso corporal esperado y aquellas que estaban en los percentiles 25 a 50 de su IMC exhiben una restauración de la menstruación en un corto período de tiempo. [8] Se ha descubierto que las concentraciones de leptina >1,85 ng/mL regulan la recuperación de la pulsatilidad de la LH . [8] El IGF-1 se ha relacionado con la recuperación nutricional, ya que las mujeres que exhiben restauración menstrual tienden a mostrar aumentos en este compuesto; esto es cierto independientemente del estado de GH . [8]
Mejorar el estado del equilibrio energético, a menudo a través de un cambio de comportamiento, es el medio recomendado para restaurar la función HPO , y esto comúnmente requiere la adopción de comportamientos que promuevan el aumento de peso. [11] [1] Evitar los factores estresantes crónicos y modificar la respuesta al estrés con terapia cognitivo conductual (TCC) también puede ayudar en casos de FHA asociada con estrés significativo. [4] Si bien la solución obvia a este problema parece ser un retorno natural a la menstruación a través de la restauración del equilibrio energético y la reducción de los factores estresantes externos, el hecho de que FHA a menudo se presente en mujeres que sufren patrones de alimentación desordenada y muestran preocupaciones sobre la imagen corporal y/o el rendimiento atlético, aumento del consumo calórico y disminución de la actividad física puede ser rechazado. [11] En esta población, donde el éxito en el deporte es altamente enfatizado, disminuir la intensidad del entrenamiento típicamente no es una opción. [4] Los padres y tutores legales deben ser conscientes de los factores de riesgo a largo plazo para la osteoporosis y la infertilidad que subyacen a esta condición al decidir sobre un plan de tratamiento. [4] Se recomienda un enfoque de equipo multidisciplinario en el tratamiento que incluya un médico, un dietista y un psiquiatra o psicólogo para brindar apoyo psicológico. [9]
Si la menstruación no se reanuda espontáneamente después de los cambios en el estilo de vida, se debe controlar la función tiroidea, la función del eje HPO y las concentraciones de ACTH , cortisol y prolactina de la paciente cada 4 a 5 meses. [4]
Se ha demostrado que la administración de estrógenos exógenos a través de anticonceptivos orales basados en etinilestradiol restaura la función endotelial en pacientes con FHA. [10] Si bien a las pacientes sexualmente activas se les pueden recetar anticonceptivos de dosis baja en algunas circunstancias, estos medicamentos no se recomiendan para adolescentes sexualmente inactivas. [4] El estradiol transdérmico y la progesterona micronizada son las opciones más seguras para las pacientes con FHA que requieren atención a largo plazo. [4] Dependiendo de la duración, los parches se pueden cortar en cuartos para disminuir gradualmente la dosis de estrógenos administrados durante el tratamiento. [4] Sin embargo, si el déficit de energía continúa, este tratamiento puede no proteger la salud ósea (ver a continuación). [1] Se pueden utilizar dosis cíclicas de progestina para asegurar el desprendimiento endometrial y prevenir la hiperplasia endometrial . [11]
La pérdida ósea se trata mejor mediante la corrección de la causa subyacente. [7] Los pacientes deben someterse a una evaluación de la densidad de la médula ósea mediante una exploración DEXA y comenzar con suplementos de vitamina D y calcio. [7] Si la menstruación no se reanuda después de 6 meses con un ensayo razonable de tratamiento no farmacéutico, la pérdida de masa ósea se convierte en la principal preocupación. [4] El uso a corto plazo de estradiol E2 transdérmico con progestina oral cíclica se puede utilizar para el reemplazo de estrógenos . [4] Se debe tener cuidado para excluir los riesgos de enfermedad tromboembólica antes de la implementación de la terapia hormonal dado el aumento asociado en el riesgo de tromboembolia venosa . [24] Las Guías de práctica clínica de la Endocrine Society sobre amenorrea hipotalámica funcional (FHA) recomiendan no usar anticonceptivos orales , bifosfonatos , denosumab , testosterona y leptina para mejorar la densidad de masa ósea en FHA. [9] El número limitado de estudios que evaluaron el efecto de los bifosfonatos en la DMO no proporcionó evidencia significativa de mejoría, y el alcance de los estudios es inadecuado para garantizar la seguridad y eficacia en pacientes con FHA. [9] Si bien el denosumab se ha utilizado para mejorar el riesgo de fractura en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis , no se ha estudiado adecuadamente en mujeres premenopáusicas y puede representar un riesgo de exposición fetal inadvertida. [ cita requerida ]
Los anticonceptivos orales con el fin de recuperar la menstruación y mejorar la DMO no se sugieren como tratamiento de primera línea debido a su papel en la supresión de la función ovárica en mujeres que eran eumenorreicas antes del tratamiento [9] y porque estos medicamentos pueden enmascarar el regreso de la menstruación espontánea mientras continúa la pérdida de masa ósea. [9] [7] Muchos estudios han demostrado que los anticonceptivos orales no confieren una ventaja protectora sobre la DMO ; esto probablemente se debe a que las aberraciones neuroendocrinas, las funciones tiroideas y el hipercortisolismo no se corrigen. [9] Para los pacientes con AN como factor de confusión , los estudios han demostrado que la prescripción de estrógenos no es una forma eficaz de aumentar la DMO , posiblemente debido a factores derivados de un estado extremo de desnutrición y deficiencia de IGF-1 . [4] [14] Como se sabe que el uso de anticonceptivos orales disminuye los niveles de andrógenos , esto plantea preguntas sobre la eficacia de la prescripción de anticonceptivos orales a pacientes con FHA que también sufren de hipoandrogenemia junto con AN para evitar una mayor pérdida ósea. [14] Si las modificaciones de comportamiento no tienen éxito, se recomienda estrógeno transdérmico con progestina oral cíclica, ya que esta combinación no altera la secreción de IGF-1 . [4] Los estrógenos también pueden prescribirse caso por caso dependiendo de los objetivos y expectativas del paciente con respecto a los resultados terapéuticos y los riesgos de una mayor pérdida ósea. [11] [4] Estos medicamentos, que pueden incluir estrógeno conjugado , estradiol micronizado y estrógeno transdérmico , pueden estar implicados en la prevención de una mayor pérdida ósea y pueden administrarse por vía transdérmica u oral. [4] [11] La hormona paratiroidea recombinante 1-34 (rPTH) se puede utilizar en casos raros de adultos con FHA cuya DMO es extremadamente baja o muestra una curación tardía de fracturas. [20]
Después de un estudio completo de fertilidad, la primera línea de tratamiento para la infertilidad anovulatoria secundaria a FHA es GnRH exógena pulsátil seguida de terapia con gonadotropina e inducción de la ovulación cuando la GnRH no está disponible. [9] [25] esta terapia se recomienda para evitar la gestación múltiple y el síndrome de hiperestimulación ovárica severo . [1] Específicamente en pacientes donde los cambios en la intensidad del ejercicio o las alteraciones en la dieta no restauran la eumenorrea, [11] la ovulación puede inducirse con citrato de clomifeno . [9] Sin embargo, la inducción de la ovulación con citrato de clomifeno debe restringirse a pacientes con un IMC ≥18,5 kg/m2 debido a los mayores riesgos asociados con un IMC más bajo , incluyendo pérdida fetal, bebés pequeños para la edad gestacional (PEG) , parto prematuro y parto por cesárea . [9] [3] El citrato de clomifeno o el letrozol también pueden utilizarse para inducir el desarrollo folicular cuando los niveles de estrógeno endógeno son bajos. [1] Se ha descubierto que las adolescentes con FHA que presentan una baja respuesta al clomifeno no necesariamente enfrentan un mal pronóstico con respecto a futuras menstruaciones o fertilidad. [3] A pesar de un creciente cuerpo de investigación, las terapias con leptina y kisspeptina aún no se recomiendan para tratar la infertilidad. [1]
Los pacientes con FHA deben ser evaluados para detectar la presencia de trastornos modificables del Eje I (estado de ánimo) o trastornos modificados del Eje II (personalidad) [9] y remitidos a atención psiquiátrica adecuada donde puedan recibir apoyo psicológico, como la TCC . [9] Esto es especialmente cierto cuando los trastornos psicológicos (por ejemplo, la anorexia nerviosa ) coexisten con amenorrea a través de conductas asociadas como el hiperejercicio y la alimentación restrictiva; [9] en muchos de estos casos, la recuperación puede requerir la TCC para modificar las actitudes de los pacientes que muestran conductas anormales relacionadas con la dieta, la imagen corporal, el ejercicio y/o el manejo del estrés. [4] La TCC puede convertirse en una consideración necesaria para este grupo de pacientes cuando la educación general sobre los riesgos para la salud asociados con la FHA a largo plazo no motiva un cambio de comportamiento. [10] Las modificaciones conductuales que conducen a una reversión de la amenorrea pueden reducir simultáneamente los niveles de cortisol y restaurar la función ovárica. [9] También se postula que las aberraciones metabólicas y neuroendocrinas pueden corregirse con modificaciones conductuales. [9] Los estudios han demostrado que, en comparación con los grupos de control, los pacientes con FHA que reciben TCC tuvieron una mayor capacidad para restaurar el estado ovulatorio y mejorar los niveles de leptina , TSH y cortisol . [9] Por lo tanto, la reducción del estrés a través de la TCC puede corregir los defectos metabólicos y neuroendocrinos de la deficiencia energética independientemente del aumento de peso directo. [9]