Hormona peptídica implicada en la regulación del apetito.
La grelina ( / ˈ ɡ r ɛ l ɪ n / ; o lenomorelina , INN ) es una hormona producida principalmente por las células enteroendocrinas del tracto gastrointestinal , especialmente el estómago, [5] [6] y a menudo se la llama " hormona del hambre " porque aumenta el deseo de comer. [6] Los niveles sanguíneos de grelina son más altos antes de las comidas cuando se tiene hambre, y vuelven a niveles más bajos después de las comidas. [6] [7] La grelina puede ayudar a prepararse para la ingesta de alimentos [6] [8] al aumentar la motilidad gástrica y estimular la secreción de ácido gástrico . [6]
La grelina se descubrió después de que se determinara el receptor de grelina (llamado receptor secretagogo tipo 1A de la hormona del crecimiento o GHS-R) en 1999. [6] El nombre de la hormona se basa en su papel como péptido liberador de hormona del crecimiento , con referencia a la raíz protoindoeuropea gʰre- , que significa "crecer". [6]
Gen, productos de transcripción y estructura.
Preprogrelina (verde y azul) y grelina (verde)
El gen GHRL produce ARNm que tiene cuatro exones . Surgen cinco productos: el primero es la preprogrelina de 117 aminoácidos . Es homólogo a la promotilina; ambos son miembros de la familia de las motilinas . Se escinde para producir progrelina , que a su vez se escinde para producir una grelina de 28 aminoácidos no acilada y una grelina C acilada . Se supone que la obestatina se escinde de la C-grelina. [15]
La grelina solo se vuelve activa cuando el ácido caprílico (octanoico) se une postraduccionalmente a la serina en la posición 3 mediante la enzima grelina O-aciltransferasa (GOAT) para formar un proteolípido . Se encuentra en la membrana celular de las células de grelina en el estómago y el páncreas . [16] La forma no octanoilada es desacil grelina. No activa el receptor GHS-R, pero tiene otros efectos: cardíaco, [17] antigrelina, [18] estimulación del apetito, [19] e inhibición de la producción de glucosa hepática. [20] También se han observado cadenas laterales distintas del octanoilo: estas también pueden activar el receptor de grelina. [21] En particular, se ha descubierto que la decanoil grelina constituye una porción significativa de la grelina circulante en ratones, pero hasta 2011 no se ha establecido su presencia en humanos. [22]
Células de grelina
Nombres alternativos
La célula de grelina también se conoce como célula tipo A (páncreas), célula X (para función desconocida), célula tipo X/A (ratas), célula Epsilon (páncreas), célula P/D sub 1 (humanos) y célula Gr (abreviatura de célula de grelina). [23]
Ubicación
Las células de grelina se encuentran principalmente en el estómago [24] y el duodeno, pero también en el yeyuno, los pulmones, los islotes pancreáticos, [25] las gónadas, la corteza suprarrenal, la placenta y los riñones. También se ha demostrado que la grelina se produce localmente en el cerebro. [26] Además, la investigación sugiere que la grelina puede producirse en el miocardio y tener un efecto similar al "autocrino/paracrino" dentro del corazón. [27]
Son células ovoides con gránulos. [29] Tienen receptores de gastrina. [30] Algunos producen nesfatina-1. [31] Las células de grelina no están diferenciadas terminalmente en el páncreas: son células progenitoras que pueden dar lugar a células A, células PP y células Beta allí. [32]
Función y mecanismo de acción.
La grelina participa en la regulación del complejo proceso de homeostasis energética que ajusta tanto la entrada de energía (ajustando las señales de hambre) como la producción de energía (ajustando la proporción de energía que se destina a la producción de ATP , el almacenamiento de grasa, el almacenamiento de glucógeno y la pérdida de calor a corto plazo). . El resultado neto de estos procesos se refleja en el peso corporal y está bajo seguimiento y ajuste continuo en función de las señales y necesidades metabólicas. En cualquier momento dado, puede estar en equilibrio o desequilibrio. La comunicación gástrico-cerebro es una parte esencial de la homeostasis energética, y son probables varias vías de comunicación, incluida la vía gástrica intracelular mTOR / S6K1 que media la interacción entre la grelina, la nesfatina y los sistemas gástricos endocannabinoides , [33] y señales vagales tanto aferentes como eferentes.
La grelina y los miméticos de grelina sintética ( secretagogos de la hormona del crecimiento ) aumentan el peso corporal y la masa grasa [34] [35] [36] activando receptores en el núcleo arqueado [9] que incluyen el neuropéptido Y (NPY) y la proteína relacionada con el agutí (AgRP) neuronas. [37] [10] La capacidad de respuesta de estas neuronas a la grelina es sensible tanto a la leptina como a la insulina. [38] La grelina reduce la sensibilidad de las aferencias vagales gástricas , por lo que son menos sensibles a la distensión gástrica. [39]
Además de su función en la homeostasis energética, la grelina también activa el vínculo de recompensa colinérgico-dopaminérgico en las entradas al área tegmental ventral y en la vía mesolímbica , [40] un circuito que comunica los aspectos hedónicos y reforzantes de las recompensas naturales, [13] como alimentos y drogas adictivas como el etanol. [38] [41] [42] Los receptores de grelina se encuentran en las neuronas de este circuito. [13] [12] La señalización de grelina hipotalámica es necesaria para la recompensa del alcohol [43] y de alimentos sabrosos/gratificantes. [44] [45]
La grelina se ha relacionado con la inducción del apetito y las conductas alimentarias. Los niveles circulantes de grelina son más altos justo antes de una comida y más bajos justo después. [46] [47] Se ha demostrado que las inyecciones de grelina tanto en humanos como en ratas aumentan la ingesta de alimentos de una manera dependiente de la dosis. [48] Entonces, cuanto más grelina se inyecta, más comida se consume. Sin embargo, la grelina no aumenta el tamaño de las comidas, sólo el número de comidas. [49] Las inyecciones de grelina también aumentan la motivación de un animal para buscar comida, comportamientos que incluyen un mayor olfateo, búsqueda de comida y acaparamiento de comida. El peso corporal se regula mediante el equilibrio energético, la cantidad de energía consumida versus la cantidad de energía gastada durante un período prolongado de tiempo. Los estudios han demostrado que los niveles de grelina se correlacionan positivamente con el peso. Estos datos sugieren que la grelina funciona como una señal de adiposidad , un mensajero entre las reservas de energía del cuerpo y el cerebro. [8]
niveles en sangre
Los niveles en sangre están en el rango de pmol/L o fmol/mL. Se puede medir tanto la grelina activa como la total. [50] Las concentraciones circulantes de grelina aumentan antes de comer y disminuyen después, [46] más fuertemente en respuesta a las proteínas y los carbohidratos que a los lípidos. [22] La concentración plasmática de inmunorreactividad similar a la grelina medida con un radioinmunoensayo particular en un ser humano típico es 166,0 + 10,1 fmol/ml. Las concentraciones séricas de grelina tienden a aumentar con la edad y varían a lo largo del día, alcanzando valores máximos mientras uno está dormido. [51]
Receptor de grelina
El receptor de grelina GHS-R1a (una variante de empalme del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento , con el empalme GHS-R1b inactivo) participa en la mediación de una amplia variedad de efectos biológicos de la grelina, que incluyen: estimulación de la liberación de la hormona del crecimiento, aumento de hambre, modulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos, regulación de la motilidad y secreción gastrointestinal, protección de las células neuronales y cardiovasculares y regulación de la función inmune. [52] Están presentes en alta densidad en el hipotálamo y la hipófisis, en el nervio vago (tanto en los cuerpos celulares aferentes como en las terminaciones nerviosas eferentes) y en todo el tracto gastrointestinal. [16] [39]
Lugares de acción
Metabolismo de la glucosa
Todo el sistema de grelina (dAG, AG, GHS-R y GOAT) tiene una acción glucorreguladora. [53]
Dormir
Las investigaciones preliminares indican que la grelina participa en la regulación de los ritmos circadianos . [6] Una revisión informó haber encontrado pruebas sólidas de que la restricción del sueño afectaba los niveles de grelina o leptina, o el gasto de energía. [54]
La grelina funciona como un péptido cardioprotector al ser un agente antiinflamatorio, promover la angiogénesis, inhibir la arritmia y mejorar la insuficiencia cardíaca. [57]
Sistema inmunitario
La grelina tiene un papel inmunorregulador diverso al mediar en la liberación de citocinas antiinflamatorias como IL-4 y 10 junto con TGF-β, al tiempo que reduce las citocinas proinflamatorias como TNF-α, INF-γ e IL-1β de varios inmunológicamente competentes. células in vitro e in vivo. [58] Además, la grelina y su receptor endógeno, GHSR1a, junto con GOAT, se expresan en tejidos inmunes primarios como el bazo y el timo, donde tiene un papel en la modulación de las interacciones entre el estado metabólico y la inflamación, mediando la homeostasis del equilibrio energético. [59]
GHSR1A, el receptor endógeno de grelina, se expresa dentro del hipotálamo, incluido el núcleo arqueado, pero no en el núcleo paraventricular (PVN), donde se ha descubierto que la grelina afecta indirectamente la función del eje HPA a través de las neuronas vecinas de la hormona liberadora de corticotropina (CRH). [60] Los estudios sobre cómo la grelina afecta la secreción de cortisol y hormona adrenocorticotrópica (ACTH), junto con cómo los niveles de cortisol y ACTH afectan la grelina, son inconsistentes, ya que diferentes factores estresantes psicológicos y físicos dentro de los estudios in vivo han producido una gran cantidad de resultados, ya que los mecanismos subyacentes aún no se conocen. entendido bien. [61]
Papel(es) en la enfermedad
Cirugia de banda gastrica
La cirugía de bypass gástrico no sólo reduce la capacidad intestinal para alimentarse, sino que también reduce los niveles de grelina en comparación tanto con las personas delgadas como con aquellas que perdieron peso mediante una dieta. [62] [63] Los estudios no han aclarado si los niveles de grelina vuelven a la normalidad en personas que se sometieron a una cirugía de bypass gástrico después de que la pérdida de peso se ha estabilizado. [64] La cirugía de bypass gástrico que implica gastrectomía vertical en manga reduce los niveles plasmáticos de grelina en aproximadamente un 60% a largo plazo. [sesenta y cinco]
Anorexia y obesidad
Los niveles de grelina en el plasma de personas obesas son más bajos que los de personas más delgadas, [62] [66], lo que sugiere que la grelina no contribuye a la obesidad, excepto en los casos de obesidad inducida por el síndrome de Prader-Willi , donde los niveles altos de grelina están correlacionados. con una mayor ingesta de alimentos. [67] [68] Las personas con anorexia nerviosa tienen altos niveles plasmáticos de grelina [69] en comparación con los controles constitucionalmente delgados y de peso normal. [70] [71] El nivel de grelina aumenta durante el tiempo del día desde la medianoche hasta el amanecer en personas más delgadas, lo que sugiere que hay una falla en el ritmo circadiano de las personas obesas . [72] Los niveles de grelina son altos en personas con caquexia inducida por cáncer . [73] No hay pruebas suficientes para concluir a favor o en contra del uso de grelina en el tratamiento de la caquexia asociada con el cáncer. [74]
Posible potencial terapéutico cardiovascular
Se ha teorizado que la grelina tiene efectos protectores sobre el sistema cardiovascular. Los estudios han demostrado que en modelos de ratones con infarto de miocardio (IM) con inactivación de grelina, los sujetos sin producción endógena de grelina tuvieron una tasa de mortalidad significativamente mayor junto con peores métricas en términos de actividad simpática cardíaca y función sistólica en comparación con los animales salvajes. temas tipográficos. [57] y se ha demostrado que la grelina exógena mejora la función cardíaca en modelos de insuficiencia cardíaca crónica en roedores [57] y mejora la remodelación ventricular en ratas post-IM. [27]
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enlaces externos
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Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9UBU3 (hormona reguladora del apetito humano) en el PDBe-KB .
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9EQX0 (hormona reguladora del apetito del ratón) en el PDBe-KB .