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Grelina

La grelina ( / ˈ ɡ r ɛ l ɪ n / ; o lenomorelina , DCI ) es una hormona producida principalmente por las células enteroendocrinas del tracto gastrointestinal , especialmente el estómago, [5] [6] y a menudo se la llama " hormona del hambre " porque aumenta el impulso de comer. [6] Los niveles sanguíneos de grelina son más altos antes de las comidas cuando se tiene hambre, y vuelven a niveles más bajos después de las comidas. [6] [7] La ​​grelina puede ayudar a preparar la ingesta de alimentos [6] [8] al aumentar la motilidad gástrica y estimular la secreción de ácido gástrico . [6]

La grelina activa las células de la glándula pituitaria anterior y del núcleo arqueado hipotalámico , [6] [9] incluidas las neuronas del neuropéptido Y que inician el apetito . [6] [10] La grelina estimula las estructuras cerebrales que tienen un receptor específico : el receptor secretagogo de la hormona del crecimiento 1A ( GHSR -1A). [6] [11] La grelina también participa en la regulación de la cognición de recompensa , [12] el aprendizaje y la memoria , el ciclo sueño-vigilia , la sensación del gusto , el comportamiento de recompensa y el metabolismo de la glucosa . [6] [13] [14]

Historia y nombre

La grelina se descubrió después de que se determinara el receptor de grelina (llamado receptor secretagogo de la hormona del crecimiento tipo 1A o GHS-R) en 1999. [6] El nombre de la hormona se basa en su función como péptido liberador de la hormona del crecimiento , con referencia a la raíz protoindoeuropea gʰre- , que significa "crecer". [6]

Gen, productos de transcripción y estructura

Preprogrelina (verde y azul) y grelina (verde)

El gen GHRL produce ARNm que tiene cuatro exones . Se originan cinco productos: el primero es la preprogrelina de 117 aminoácidos . Es homóloga a la promotilina; ambas son miembros de la familia de la motilina . Se escinde para producir progrelina , que se escinde para producir una grelina no acilada de 28 aminoácidos y una C-grelina acilada . Se presume que la obestatina se escinde de la C-grelina. [15]

La grelina solo se activa cuando el ácido caprílico (octanoico) se une postraduccionalmente a la serina en la posición 3 por la enzima grelina O-aciltransferasa (GOAT) para formar un proteolípido . Se encuentra en la membrana celular de las células de grelina en el estómago y el páncreas . [16] La forma no octanoilada es la desacil grelina. No activa el receptor GHS-R pero tiene otros efectos: cardíaco, [17] anti-grelina, [18] estimulación del apetito, [19] e inhibición de la producción de glucosa hepática. [20] También se han observado cadenas laterales distintas del octanoilo: estas también pueden activar el receptor de grelina. [21] En particular, se ha descubierto que la decanoil grelina constituye una porción significativa de la grelina circulante en ratones, pero a partir de 2011 no se ha establecido su presencia en humanos. [22]

Células de grelina

Nombres alternativos

La célula de grelina también se conoce como célula tipo A (páncreas), célula X (por función desconocida), célula tipo X/A (ratas), célula Epsilon (páncreas), célula P/D sub 1 (humanos) y célula Gr (abreviatura de célula de grelina). [23]

Ubicación

Las células de grelina se encuentran principalmente en el estómago [24] y el duodeno, pero también en el yeyuno, los pulmones, los islotes pancreáticos [25] , las gónadas, la corteza suprarrenal, la placenta y los riñones. También se ha demostrado que la grelina se produce localmente en el cerebro [26] . Además, las investigaciones sugieren que la grelina puede producirse en el miocardio y tener un efecto similar al "autocrino/paracrino" dentro del corazón [27] .

Las células de grelina también se encuentran en las glándulas oxínticas (20% de las células), [28] las glándulas pilóricas y el intestino delgado.

Características

Son células ovoides con gránulos. [29] Tienen receptores de gastrina. [30] Algunas producen nesfatina-1. [31] Las células de grelina no están diferenciadas terminalmente en el páncreas: son células progenitoras que pueden dar lugar allí a células A, células PP y células Beta. [32]

Función y mecanismo de acción

La grelina participa en la regulación del complejo proceso de homeostasis energética que ajusta tanto el aporte de energía (mediante el ajuste de las señales de hambre) como el gasto de energía (mediante el ajuste de la proporción de energía destinada a la producción de ATP , el almacenamiento de grasa, el almacenamiento de glucógeno y la pérdida de calor a corto plazo). El resultado neto de estos procesos se refleja en el peso corporal y se encuentra bajo un control y ajuste continuos en función de las señales y necesidades metabólicas. En cualquier momento dado, puede estar en equilibrio o en desequilibrio. La comunicación gástrica-cerebral es una parte esencial de la homeostasis energética y es probable que existan varias vías de comunicación, incluida la vía intracelular gástrica mTOR / S6K1 que media la interacción entre la grelina, la nesfatina y los sistemas gástricos endocannabinoides [33] , y las señales vagales aferentes y eferentes.

La grelina y los miméticos sintéticos de la grelina ( secretagogos de la hormona del crecimiento ) aumentan el peso corporal y la masa grasa [34] [35] [36] al activar los receptores en el núcleo arqueado [9] que incluyen neuronas del neuropéptido Y (NPY) y de la proteína relacionada con agouti (AgRP). [37] [10] La capacidad de respuesta de estas neuronas a la grelina es sensible tanto a la leptina como a la insulina. [38] La grelina reduce la sensibilidad de las aferencias vagales gástricas , por lo que son menos sensibles a la distensión gástrica. [39]

Además de su función en la homeostasis energética, la grelina también activa el vínculo de recompensa colinérgico-dopaminérgico en las entradas al área tegmental ventral y en la vía mesolímbica , [40] un circuito que comunica los aspectos hedónicos y de refuerzo de las recompensas naturales, [13] como la comida y las drogas adictivas como el etanol. [38] [41] [42] Los receptores de grelina se encuentran en las neuronas de este circuito. [13] [12] La señalización hipotalámica de grelina es necesaria para la recompensa del alcohol [43] y de los alimentos palatables/gratificantes. [44] [45]

La grelina se ha relacionado con la inducción del apetito y las conductas alimentarias. Los niveles circulantes de grelina son los más altos justo antes de una comida y los más bajos justo después. [46] [47] Se ha demostrado que las inyecciones de grelina en humanos y ratas aumentan la ingesta de alimentos de manera dependiente de la dosis. [48] Por lo tanto, cuanto más grelina se inyecta, más alimentos se consumen. Sin embargo, la grelina no aumenta el tamaño de la comida, solo el número de comidas. [49] Las inyecciones de grelina también aumentan la motivación de un animal para buscar comida, comportamientos que incluyen un mayor olfateo, búsqueda de comida y acaparamiento de alimentos. El peso corporal se regula a través del equilibrio energético, la cantidad de energía ingerida frente a la cantidad de energía gastada durante un período prolongado de tiempo. Los estudios han demostrado que los niveles de grelina están correlacionados positivamente con el peso. Estos datos sugieren que la grelina funciona como una señal de adiposidad , un mensajero entre las reservas de energía del cuerpo y el cerebro. [8]

Niveles en sangre

Los niveles en sangre se encuentran en el rango de pmol/L o fmol/mL. Se pueden medir tanto la grelina activa como la total. [50] Las concentraciones circulantes de grelina aumentan antes de comer y caen después, [46] más fuertemente en respuesta a las proteínas y carbohidratos que a los lípidos. [22] La concentración plasmática de inmunorreactividad similar a la grelina medida con un radioinmunoensayo particular en un humano típico es de 166,0 ± 10,1 fmol/mL. Las concentraciones séricas de grelina tienden a aumentar con la edad y varían a lo largo del día, con valores máximos mientras uno está dormido. [51]

Receptor de grelina

El receptor de grelina GHS-R1a (una variante de empalme del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento , con el empalme GHS-R1b inactivo) está involucrado en la mediación de una amplia variedad de efectos biológicos de la grelina, incluyendo: estimulación de la liberación de la hormona del crecimiento, aumento del hambre, modulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos, regulación de la motilidad y secreción gastrointestinal, protección de las células neuronales y cardiovasculares y regulación de la función inmune. [52] Están presentes en alta densidad en el hipotálamo y la pituitaria, en el nervio vago (tanto en los cuerpos celulares aferentes como en las terminaciones nerviosas eferentes) y en todo el tracto gastrointestinal. [16] [39]

Lugares de acción

Metabolismo de la glucosa

Todo el sistema de grelina (dAG, AG, GHS-R y GOAT) tiene una acción glucorreguladora. [53]

Dormir

Las investigaciones preliminares indican que la grelina participa en la regulación de los ritmos circadianos . [6] Una revisión informó haber encontrado evidencia sólida de que la restricción del sueño afectaba los niveles de grelina o leptina, o el gasto de energía. [54]

Sistema reproductivo

La grelina tiene efectos inhibidores de la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Puede provocar una disminución de la fertilidad. [55]

Feto y neonato

La grelina se produce tempranamente en el pulmón fetal y promueve el crecimiento pulmonar. [56] Los niveles de grelina en la sangre del cordón umbilical muestran una correlación entre los niveles de grelina y el peso al nacer. [50]

Sistema cardiovascular

La grelina funciona como un péptido cardioprotector al ser un agente antiinflamatorio, promoviendo la angiogénesis, inhibiendo la arritmia y mejorando la insuficiencia cardíaca. [57]

Sistema inmunitario

La grelina tiene un papel inmunorregulador diverso, ya que media la liberación de citocinas antiinflamatorias como IL-4 y IL-10 junto con TGF-β, al tiempo que reduce las citocinas proinflamatorias como TNF-α, INF-γ e IL-1β de varias células inmunológicamente competentes in vitro e in vivo. [58] Además, la grelina y su receptor endógeno, GHSR1a, junto con GOAT se expresan en tejidos inmunes primarios como el bazo y el timo, donde tiene un papel en la modulación de las interacciones entre el estado metabólico y la inflamación, mediando la homeostasis del equilibrio energético. [59]

Estrés/Eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA)

El receptor endógeno de la grelina, GHSR1A, se expresa en el hipotálamo, incluido el núcleo arqueado, pero no en el núcleo paraventricular (PVN), donde se ha descubierto que la grelina afecta indirectamente la función del eje HPA a través de las neuronas vecinas de la hormona liberadora de corticotropina (CRH). [60] Los estudios sobre cómo la grelina afecta la secreción de cortisol y hormona adrenocorticotrópica (ACTH) junto con cómo los niveles de cortisol y ACTH afectan a la grelina son inconsistentes, ya que diferentes estresores psicológicos y físicos dentro de los estudios in vivo han producido una gran cantidad de resultados, ya que los mecanismos subyacentes aún no se comprenden bien. [61]

Papel(es) en la enfermedad

Cirugía de bypass gástrico

La cirugía de bypass gástrico no sólo reduce la capacidad intestinal para los alimentos, sino que también disminuye los niveles de grelina en comparación con las personas delgadas y las que perdieron peso mediante dieta. [62] [63] Los estudios no han aclarado si los niveles de grelina vuelven a la normalidad en las personas que se sometieron a una cirugía de bypass gástrico después de que la pérdida de peso se haya estabilizado. [64] La cirugía de bypass gástrico que implica una gastrectomía vertical en manga reduce los niveles plasmáticos de grelina en aproximadamente un 60% a largo plazo. [65]

Anorexia y obesidad

Los niveles de grelina en el plasma de los individuos obesos son más bajos que en los individuos más delgados, [62] [66] lo que sugiere que la grelina no contribuye a la obesidad, excepto en los casos de obesidad inducida por el síndrome de Prader-Willi , donde los altos niveles de grelina se correlacionan con una mayor ingesta de alimentos. [67] [68] Las personas con anorexia nerviosa tienen altos niveles plasmáticos de grelina [69] en comparación con los controles constitucionalmente delgados y de peso normal. [70] [71] El nivel de grelina aumenta durante el día desde la medianoche hasta el amanecer en las personas más delgadas, lo que sugiere que hay una falla en el ritmo circadiano de los individuos obesos . [72] Los niveles de grelina son altos en personas con caquexia inducida por cáncer . [73] No hay evidencia suficiente para concluir a favor o en contra del uso de grelina en el manejo de la caquexia asociada con el cáncer. [74]

Efectos sobre el sistema cardiovascular

Se ha teorizado que la grelina tiene efectos protectores sobre el sistema cardiovascular. Los estudios han demostrado que en modelos de ratones con infarto de miocardio (IM) con deficiencia de grelina, los sujetos sin producción endógena de grelina tuvieron una tasa de mortalidad significativamente mayor junto con peores métricas en términos de actividad simpática cardíaca y función sistólica en comparación con los sujetos de tipo salvaje. [57] Se ha demostrado que la grelina exógena mejora la función cardíaca en modelos de roedores con insuficiencia cardíaca crónica [57] y mejora la remodelación ventricular en ratas post-IM. [27]

Véase también

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Enlaces externos

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