La progesterona se aisló por primera vez en forma pura en 1934. [30] [31] Estuvo disponible por primera vez como medicamento más tarde ese año. [32] [33] La progesterona micronizada oral (OMP), que permitió que la progesterona se tomara por vía oral, se introdujo en 1980. [33] [22] [34] Una gran cantidad de progestágenos sintéticos , o progestinas , se han derivado de la progesterona y también se usan como medicamentos. [20] Algunos ejemplos incluyen acetato de medroxiprogesterona y noretisterona . [20] En 2022, fue el 125.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 5 millones de recetas. [35] [36]
Usos médicos
Menopausia
La progesterona se utiliza en combinación con un estrógeno como un componente de la terapia hormonal menopáusica para el tratamiento de los síntomas menopáusicos en mujeres peri y posmenopáusicas . [20] [37] Se utiliza específicamente para proporcionar protección endometrial contra la hiperplasia endometrial y el cáncer inducidos por estrógenos sin oposición en mujeres con úteros intactos . [20] [37] Una revisión sistemática de 2016 de la protección endometrial con progesterona recomendó 100 mg/día de progesterona oral continua, 200 mg/día de progesterona oral cíclica, 45 a 100 mg/día de progesterona vaginal cíclica y 100 mg de progesterona vaginal en días alternos. [29] [38] También se recomendó progesterona vaginal de 100 mg dos veces por semana, pero se necesita más investigación sobre esta dosis y se puede recomendar el monitoreo endometrial. [29] [38] No se recomendó la progesterona transdérmica para la protección del endometrio. [29] [38]
El ensayo REPLENISH fue el primer estudio con potencia adecuada que demostró que la administración continua de 100 mg/día de progesterona oral con alimentos proporciona una protección endometrial adecuada. [39] [40] [37] [41] También se ha descubierto que la administración cíclica de 200 mg/día de progesterona oral es eficaz para prevenir la hiperplasia endometrial, por ejemplo, en el ensayo Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI). [39] [42] [38] Sin embargo, el ensayo PEPI no tenía la potencia adecuada para cuantificar por completo la hiperplasia endometrial o el riesgo de cáncer. [39] Ningún estudio con potencia adecuada ha evaluado la protección endometrial con progesterona vaginal . [39] En cualquier caso, el ensayo Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE) descubrió que el gel vaginal cíclico de 45 mg/día de progesterona no mostró diferencias significativas con respecto al placebo en las tasas de cáncer de endometrio. [39] [29] Debido al efecto de primer paso vaginal , las dosis bajas de progesterona vaginal pueden permitir una protección endometrial adecuada. [22] [43] [20] Aunque no tienen la potencia suficiente, varios otros estudios más pequeños también han encontrado protección endometrial con progesterona oral o vaginal. [39] [42] [38] [44] No hay evidencia adecuada de protección endometrial con crema de progesterona transdérmica . [29] [22] [45] [46]
Se ha descubierto que la progesterona oral reduce significativamente los sofocos en comparación con el placebo. [39] [47] La combinación de un estrógeno y progesterona oral también reduce los sofocos. [39] [37] Se ha descubierto que el estrógeno más progesterona oral mejora significativamente la calidad de vida . [39] [37] Se ha descubierto que la combinación de un estrógeno y 100 a 300 mg/día de progesterona oral mejora los resultados del sueño . [39] [37] [47] Además, el sueño mejoró en un grado significativamente mejor que el estrógeno más acetato de medroxiprogesterona . [39] Esto puede atribuirse a los efectos neuroesteroides sedantes de la progesterona. [39] La reducción de los sofocos también puede ayudar a mejorar los resultados del sueño. [39] Según la investigación con animales , la progesterona puede estar involucrada en la función sexual en las mujeres. [48] [49] Sin embargo, investigaciones clínicas muy limitadas sugieren que la progesterona no mejora el deseo ni la función sexual en las mujeres. [50]
Se ha descubierto que la combinación de un estrógeno y progesterona oral mejora la densidad mineral ósea (DMO) en un grado similar a un estrógeno más acetato de medroxiprogesterona. [39] Los progestágenos, incluida la progesterona, pueden tener efectos beneficiosos sobre el hueso independientemente de los de los estrógenos, aunque se necesita más investigación para confirmar esta noción. [51] Se ha descubierto que la combinación de un estrógeno y progesterona oral o vaginal mejora la salud cardiovascular en mujeres en la menopausia temprana, pero no en mujeres en la menopausia tardía. [39] La terapia con estrógenos tiene una influencia favorable en el perfil lipídico de la sangre , lo que puede traducirse en una mejor salud cardiovascular. [39] [20] La adición de progesterona oral o vaginal tiene efectos neutrales o beneficiosos sobre estos cambios. [39] [37] [47] Esto contrasta con varias progestinas, que se sabe que antagonizan los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre los lípidos en sangre. [20] [39] Se ha descubierto que la progesterona, tanto sola como en combinación con un estrógeno, tiene efectos beneficiosos sobre la piel y retarda el ritmo del envejecimiento de la piel en mujeres posmenopáusicas. [52] [53]
En el estudio observacional francés E3N-EPIC, el riesgo de diabetes fue significativamente menor en mujeres que recibían terapia hormonal menopáusica, incluida la combinación de un estrógeno oral o transdérmico y progesterona oral o una progestina. [54]
Mujeres transgénero
La progesterona se utiliza como un componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero en combinación con estrógenos y antiandrógenos . [55] [21] Sin embargo, la adición de progestágenos a la TRH para mujeres transgénero es controvertida y su papel no está claro. [55] [21] Algunos pacientes y médicos creen anecdóticamente que la progesterona puede mejorar el desarrollo de los senos , mejorar el estado de ánimo , regular el sueño y aumentar el deseo sexual . [21] Sin embargo, existe una falta de evidencia de estudios bien diseñados que respalden estas nociones en la actualidad. [21] Además, los progestágenos pueden producir efectos secundarios indeseables , aunque la progesterona bioidéntica puede ser más segura y mejor tolerada que los progestágenos sintéticos como el acetato de medroxiprogesterona. [55] [56]
Debido a que algunos creen que los progestágenos son necesarios para el desarrollo completo de los senos, a veces se usa progesterona en mujeres transgénero con la intención de mejorar el desarrollo de los senos. [55] [57] [56] Sin embargo, una revisión de 2014 concluyó lo siguiente sobre el tema de la progesterona para mejorar el desarrollo de los senos en mujeres transgénero: [57]
Nuestro conocimiento sobre la historia natural y los efectos de las diferentes terapias hormonales transgénero en el desarrollo mamario en mujeres [transgénero] es extremadamente escaso y se basa en evidencia de baja calidad. La evidencia actual no proporciona evidencia de que los progestágenos mejoren el desarrollo mamario en mujeres [transgénero] ni prueba la ausencia de tal efecto. Esto nos impide sacar conclusiones firmes en este momento y demuestra la necesidad de más investigaciones para aclarar estas importantes cuestiones clínicas. [57]
Los datos sobre mujeres que menstrúan muestran que no existe correlación entre la retención de agua y los niveles de progesterona o estrógeno. [58] A pesar de esto, algunos teorizan que la progesterona podría causar un agrandamiento temporal de los senos debido a la retención local de líquidos y, por lo tanto, puede dar una apariencia engañosa de crecimiento de los senos. [59] [60] Aparte de una participación hipotética en el desarrollo de los senos, no se sabe que los progestágenos estén involucrados en la feminización física . [56] [55]
Apoyo durante el embarazo
Se está investigando la progesterona administrada por vía vaginal como un medicamento potencialmente beneficioso para prevenir el parto prematuro en mujeres con riesgo de parto prematuro. El estudio inicial de Fonseca sugirió que la progesterona vaginal podría prevenir el parto prematuro en mujeres con antecedentes de parto prematuro. [61] Según un estudio reciente, las mujeres con un cuello uterino corto que recibieron tratamiento hormonal con un gel de progesterona tuvieron una reducción en el riesgo de parto prematuro. El tratamiento hormonal se administró por vía vaginal todos los días durante la segunda mitad del embarazo. [62] Un estudio posterior y más amplio mostró que la progesterona vaginal no era mejor que el placebo para prevenir el parto prematuro recurrente en mujeres con antecedentes de un parto prematuro previo, [63] pero un análisis secundario planificado de los datos de este ensayo mostró que las mujeres con un cuello uterino corto al inicio del ensayo tuvieron un beneficio de dos maneras: una reducción en los nacimientos de menos de 32 semanas y una reducción tanto en la frecuencia como en el tiempo que sus bebés estuvieron en cuidados intensivos. [64]
En otro ensayo, se demostró que la progesterona vaginal era mejor que el placebo para reducir los partos prematuros antes de las 34 semanas en mujeres con un cuello uterino extremadamente corto al inicio del estudio. [65] Un editorial de Roberto Romero analiza el papel de la longitud cervical ecográfica para identificar a las pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento con progesterona. [66] Un metaanálisis publicado en 2011 encontró que la progesterona vaginal redujo el riesgo de partos prematuros en un 42 por ciento en mujeres con cuello uterino corto. [67] [68] El metaanálisis, que reunió los resultados publicados de cinco grandes ensayos clínicos, también encontró que el tratamiento redujo la tasa de problemas respiratorios y redujo la necesidad de colocar a un bebé en un respirador. [69]
No está claro si la progesterona tiene un beneficio beneficioso para revertir el aborto inducido por mifepristona . [77] La evidencia es insuficiente para apoyar su uso en lesiones cerebrales traumáticas . [78]
La progesterona se ha utilizado como medicamento tópico aplicado al cuero cabelludo para tratar la pérdida de cabello de patrón femenino y masculino. [79] [80] [81] [82] [83] Se ha informado de una eficacia variable, pero en general su eficacia para esta indicación en ambos sexos ha sido deficiente. [80] [81] [84] [83]
Dolor de mama
La progesterona está aprobada bajo la marca Progestogel como un gel tópico al 1% para aplicación local en los senos para tratar el dolor de senos en ciertos países. [85] [86] [22] No está aprobada para terapia sistémica. [87] [85] Se ha descubierto en estudios clínicos que inhibe la proliferación inducida por estrógenos de las células epiteliales de los senos y que elimina el dolor y la sensibilidad de los senos en mujeres con esta afección. [22] Sin embargo, en un pequeño estudio en mujeres con dolor de senos cíclico fue ineficaz. [88] También se ha descubierto que la progesterona vaginal es eficaz en el tratamiento del dolor y la sensibilidad de los senos. [88]
Síndrome premenstrual
Históricamente, la progesterona se ha utilizado ampliamente en el tratamiento del síndrome premenstrual . [89] Una revisión Cochrane de 2012 no encontró evidencia suficiente a favor o en contra de la eficacia de la progesterona para esta indicación. [90] Otra revisión de 10 estudios encontró que la progesterona no era eficaz para esta afección, aunque afirmó que actualmente no hay evidencia suficiente disponible para hacer una declaración definitiva sobre la progesterona en el síndrome premenstrual. [89] [91]
Epilepsia catamenial
La progesterona se puede utilizar para tratar la epilepsia catamenial mediante suplementación durante ciertos períodos del ciclo menstrual. [92]
Además de los productos farmacéuticos aprobados, la progesterona está disponible en formulaciones personalizadas no reguladas y de venta libre, como cremas transdérmicas sistémicas y otras preparaciones . [ 96 ] [97] [45] [46] [98] La eficacia sistémica de la progesterona transdérmica es controvertida y no se ha demostrado. [45] [46] [98]
La progesterona carece de actividad hormonal no deseada fuera del objetivo , a diferencia de varias progestinas. [20] Como resultado, no está asociada con efectos androgénicos , antiandrogénicos , estrogénicos o glucocorticoides . [20] Por el contrario, la progesterona todavía puede producir efectos secundarios relacionados con su actividad antimineralocorticoide y neuroesteroide . [20] En comparación con la progestina acetato de medroxiprogesterona , hay menos informes de dolor en los senos con progesterona. [28] Además, se informa que la magnitud y la duración del sangrado vaginal con progesterona son menores que con acetato de medroxiprogesterona. [28]
Depresión central
La progesterona puede producir depresión del sistema nervioso central como efecto adverso , particularmente con la administración oral o con dosis altas de progesterona. [20] [28] Estos efectos secundarios pueden incluir somnolencia , sedación , sueño , fatiga , lentitud , vigor reducido , mareos , aturdimiento , confusión y deterioro cognitivo , de la memoria y/o motor . [28] [112] [113] La evidencia limitada disponible ha demostrado una influencia adversa mínima o nula en la cognición con progesterona oral (100–600 mg), progesterona vaginal (gel de 45 mg) o progesterona por inyección intramuscular (25–200 mg). [114] [39] [28] [115] [116] Sin embargo, se ha descubierto que dosis altas de progesterona oral (300–1200 mg), progesterona vaginal (100–200 mg) y progesterona intramuscular (100–200 mg) producen fatiga dependiente de la dosis , somnolencia y disminución del vigor . [28] [115] [114] [20] [117] [116] [118] Además, dosis únicas altas de progesterona oral (1200 mg) produjeron un deterioro cognitivo y de memoria significativo. [28] [117] [116] [20] Se ha descubierto que la infusión intravenosa de dosis altas de progesterona (p. ej., 500 mg) induce un sueño profundo en humanos. [119] [17] [120] [121] Algunas personas son más sensibles y pueden experimentar efectos sedantes e hipnóticos considerables con dosis más bajas de progesterona oral (por ejemplo, 400 mg). [20] [122]
La sedación y el deterioro cognitivo y de la memoria con progesterona son atribuibles a sus metabolitos neuroesteroides inhibidores . [20] Estos metabolitos se producen en mayor medida con la progesterona oral y se pueden minimizar cambiando a una vía parenteral . [20] [16] [123] La progesterona también se puede tomar antes de acostarse para evitar estos efectos secundarios y ayudar con el sueño. [112] Los efectos neuroesteroides de la progesterona son exclusivos de la progesterona y no se comparten con las progestinas. [20]
Cáncer de mama
Se ha descubierto que la proliferación de células mamarias aumenta significativamente con la combinación de un estrógeno oral más acetato de medroxiprogesterona cíclica en mujeres posmenopáusicas , pero no con la combinación de estradiol transdérmico más progesterona oral. [39] Los estudios de estradiol y progesterona tópicos aplicados a las mamas durante 2 semanas han demostrado dar como resultado niveles locales altamente farmacológicos de estradiol y progesterona. [39] [124] Estos estudios han evaluado los marcadores de proliferación mamaria y han encontrado una mayor proliferación con estradiol solo, una menor proliferación con progesterona y ningún cambio en la proliferación con estradiol y progesterona combinados. [39] En el ensayo de intervenciones posmenopáusicas con estrógenos y progestinas (PEPI), la combinación de estrógenos y progesterona oral cíclica dio como resultado una densidad mamaria mamográfica más alta que el estrógeno solo (3,1 % frente a 0,9 %), pero una densidad mamaria no significativamente menor que la combinación de estrógenos y acetato de medroxiprogesterona cíclico o continuo (3,1 % frente a 4,4-4,6 %). [39] Una mayor densidad mamaria es un fuerte factor de riesgo conocido para el cáncer de mama. [125] Sin embargo, otros estudios han tenido resultados mixtos. [126] Una revisión sistemática de 2018 informó que la densidad mamaria con un estrógeno más progesterona oral aumentó significativamente en tres estudios y no varió en dos estudios. [126] Los cambios en la densidad mamaria con progesterona parecen ser menores que con las progestinas comparadas. [126]
En grandes estudios observacionales a corto plazo , el estrógeno solo y la combinación de estrógeno y progesterona oral generalmente no se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama. [39] [127] [128] [38] Por el contrario, la combinación de estrógeno y casi cualquier progestina , como el acetato de medroxiprogesterona o el acetato de noretisterona , se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama. [39] [127] [38] [128] [129] La única excepción entre las progestinas es la didrogesterona , que ha mostrado un riesgo similar al de la progesterona oral. [39] El riesgo de cáncer de mama con la terapia con estrógeno y progestina depende de la duración, y el riesgo es significativamente mayor con más de 5 años de exposición en relación con menos de 5 años. [127] A diferencia de los estudios a corto plazo, las observaciones a largo plazo (>5 años) del estudio francés E3N mostraron asociaciones significativas tanto de estrógeno más progesterona oral como de estrógeno más didrogesterona con un mayor riesgo de cáncer de mama, de manera similar al estrógeno más otros progestágenos. [39] La progesterona oral tiene una biodisponibilidad muy baja y tiene efectos progestágenos relativamente débiles. [129] [130] El inicio tardío del riesgo de cáncer de mama con estrógeno más progesterona oral es potencialmente consistente con un efecto proliferativo débil de la progesterona oral en las mamas. [129] [130] Como tal, puede ser necesaria una mayor duración de la exposición para que se produzca un aumento detectable del riesgo de cáncer de mama. [129] [130] En cualquier caso, el riesgo sigue siendo menor que con la mayoría de las progestinas. [39] [128] Una revisión sistemática de 2018 sobre progesterona y cáncer de mama concluyó que el uso a corto plazo (<5 años) de un estrógeno más progesterona no está asociado con un aumento significativo del riesgo de cáncer de mama, pero que el uso a largo plazo (>5 años) está asociado con un mayor riesgo. [126] Las conclusiones para la progesterona fueron las mismas en un metanálisis de 2019 de la evidencia epidemiológica mundial realizado por el Grupo Colaborativo sobre Factores Hormonales en el Cáncer de Mama (CGHFBC). [131]
La mayoría de los datos sobre los cambios en la densidad mamaria y el riesgo de cáncer de mama se obtienen con progesterona oral. [126] Los datos sobre la seguridad de las mamas con progesterona vaginal son escasos. [126] El ensayo de intervención temprana versus tardía con estradiol (ELITE) fue un ensayo controlado aleatorio de aproximadamente 650 mujeres posmenopáusicas que usaron estradiol y 45 mg/día de progesterona vaginal cíclica. [126] [132] La incidencia de cáncer de mama se informó como un efecto adverso. [ 126] [132] Las incidencias absolutas fueron 10 casos en el grupo de estradiol más progesterona vaginal y 8 casos en el grupo de control . [126] [132] Sin embargo, el estudio no tuvo la potencia adecuada para cuantificar el riesgo de cáncer de mama. [126] [132]
Coágulos de sangre
Mientras que la combinación de estrógeno y progestina se asocia con un mayor riesgo de tromboembolia venosa (TEV) en relación con el estrógeno solo, no hay diferencia en el riesgo de TEV con la combinación de estrógeno y progesterona oral en relación con el estrógeno solo. [130] [133] Por lo tanto, a diferencia de las progestinas, la progesterona oral agregada al estrógeno no parece aumentar la coagulación o el riesgo de TEV. [130] [133] La razón de las diferencias entre la progesterona y las progestinas en términos de riesgo de TEV no está clara. [134] [130] [129] Sin embargo, pueden deberse a niveles muy bajos de progesterona y efectos progestogénicos relativamente débiles producidos por la progesterona oral. [130] [129] A diferencia de la progesterona oral, la progesterona no oral, que puede alcanzar niveles de progesterona mucho más altos, no se ha evaluado en términos de riesgo de TEV. [130] [129]
Sobredosis
Es probable que la progesterona sea relativamente segura en caso de sobredosis . Los niveles de progesterona durante el embarazo son hasta 100 veces más altos que durante el ciclo menstrual normal, aunque los niveles aumentan gradualmente a lo largo del embarazo. [135] Se han evaluado dosis orales de progesterona de hasta 3600 mg/día en ensayos clínicos, siendo el principal efecto secundario la sedación. [136] Existe un informe de caso de uso indebido de progesterona con una dosis oral de 6400 mg por día. [137] La administración de hasta 500 mg de progesterona por infusión intravenosa en humanos no tuvo incidentes en términos de toxicidad , pero indujo un sueño profundo , aunque los individuos aún pudieron despertarse con suficiente estimulación. [119] [17] [120] [121]
La progesterona es un agonista débil pero significativo del receptor X de pregnano (PXR), y se ha descubierto que induce varias enzimas hepáticas del citocromo P450, como CYP3A4 , especialmente cuando las concentraciones son altas, como en los niveles del rango de embarazo. [144] [145] [146] [147] Como tal, la progesterona puede tener el potencial de acelerar el metabolismo de varios medicamentos. [144] [145] [146] [147]
Las actividades de la progesterona además de las mediadas por los PR y mPR también son significativas. [20] La progesterona reduce la presión arterial y reduce la retención de agua y sal, entre otros efectos a través de su actividad antimineralocorticoide. [20] [155] Además, la progesterona puede producir efectos sedantes , hipnóticos , ansiolíticos , eufóricos , amnésicos , de deterioro cognitivo , de deterioro motor , anticonvulsivos e incluso anestésicos a través de la formación de concentraciones suficientemente altas de sus metabolitos neuroesteroides y la consiguiente potenciación del receptor GABA A en el cerebro. [28] [112] [113] [156]
Existen diferencias entre las progesteronas y las progestinas, como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona , con implicaciones para la farmacodinámica y la farmacocinética, así como para la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad. [20]
La biodisponibilidad de la progesterona se sobreestimó con frecuencia debido a que el método de análisis de inmunoensayo no logró distinguir entre la progesterona en sí y sus metabolitos. [160] [129] [130] Los métodos más nuevos han ajustado la estimación de la biodisponibilidad oral del 6,2 al 8,6 % [161] a menos del 2,4 %. [5]
Química
Esteroides
La progesterona es un esteroide pregnano natural y también se conoce como pregn-4-eno-3,20-diona. [162] [163] Tiene un doble enlace (4- eno ) entre las posiciones C4 y C5 y dos grupos cetona (3,20 -diona ), uno en la posición C3 y el otro en la posición C20. [162] [163] Debido a su núcleo de pregnano y al doble enlace C4(5), la progesterona a menudo se abrevia como P4. Se contrasta con la pregnenolona , que tiene un doble enlace C5(6) y a menudo se abrevia como P5.
La acción hormonal de la progesterona se descubrió en 1929. [30] [31] [172] La progesterona cristalina pura se aisló en 1934 y se determinó su estructura química . [30] [31] Más tarde ese año, se logró la síntesis química de la progesterona. [31] [173] Poco después de su síntesis química, la progesterona comenzó a probarse clínicamente en mujeres. [31] [102]
Inyecciones e implantes
En 1933 o 1934, Schering introdujo la progesterona en solución oleosa como medicamento mediante inyección intramuscular bajo la marca Proluton. [174] [32] [33] [22] [175] Esta fue la primera formulación farmacéutica de progesterona que se comercializó para uso médico. [176] Inicialmente fue un extracto de cuerpo lúteo , convirtiéndose en progesterona sintetizada pura solo posteriormente. [177] [178] [174] [179] Se publicó un estudio clínico de la formulación en 1933. [174] [180] [178] En 1936, estaban disponibles múltiples formulaciones de progesterona en solución oleosa para inyección intramuscular, bajo las marcas Proluton, Progestin y Gestone. [177] [181] Se utilizó una vía parenteral porque la progesterona oral tenía una actividad muy baja y se pensaba que era inactiva. [22] [175] [179] La progesterona inicialmente era muy cara debido a las grandes dosis requeridas. [182] Sin embargo, con el inicio de la fabricación de esteroides a partir de diosgenina en la década de 1940, los costos disminuyeron considerablemente. [183]
Los implantes subcutáneos de pellets de progesterona se estudiaron por primera vez en mujeres a fines de la década de 1930. [184] [185] [186] [187] [188] Fueron la primera formulación de progestágeno de acción prolongada. [189] Se informó que los pellets se extruían de la piel en unas pocas semanas a tasas altas, incluso cuando se implantaban debajo de la fascia profunda , y también producían reacciones inflamatorias frecuentes en el sitio de implantación. [107] [186] [190] Además, se absorbían demasiado lentamente y alcanzaban niveles de progesterona insatisfactoriamente bajos. [107] En consecuencia, pronto se abandonaron, a favor de otras preparaciones como suspensiones acuosas. [107] [190] [191] [189] Sin embargo, los implantes subcutáneos de pellets de progesterona se estudiaron más tarde como una forma de control de la natalidad en mujeres en la década de 1980 y principios de la década de 1990, aunque finalmente no se comercializó ninguna preparación. [192] [193] [194] [195]
Las suspensiones acuosas de cristales de progesterona para inyección intramuscular se describieron por primera vez en 1944. [189] [196] [197] [198] Estas preparaciones estaban en el mercado en la década de 1950 bajo una variedad de nombres comerciales, incluyendo Flavolutan, Luteosan, Lutocyclin M y Lutren, entre otros. [199] Las suspensiones acuosas de esteroides se desarrollaron porque mostraron duraciones mucho más largas que la inyección intramuscular de esteroides en solución de aceite . [200] Sin embargo, las reacciones locales en el sitio de inyección , que no ocurren con soluciones de aceite , han limitado el uso clínico de suspensiones acuosas de progesterona y otros esteroides. [201] [202] [203] Hoy, una preparación con la marca Agolutin Depot permanece en el mercado en la República Checa y Eslovaquia. [204] [205] Una preparación combinada de progesterona, benzoato de estradiol y lidocaína sigue estando disponible con la marca Clinomin Forte también en Paraguay. [206] Además de las suspensiones acuosas, se estudiaron emulsiones de esteroides de agua en aceite en 1949, [207] [208] [209] y se introdujeron emulsiones de progesterona de acción prolongada para su uso mediante inyección intramuscular con las marcas Progestin y Di-Pro-Emulsion (con benzoato de estradiol ) en la década de 1950. [199] [210] [211 ] [212] [213] Debido a la falta de estandarización de los tamaños de los cristales, las suspensiones cristalinas de esteroides tuvieron marcadas variaciones en su efecto. [107] Se dijo que las emulsiones eran aún menos confiables. [107]
El primer estudio de progesterona oral en humanos se publicó en 1949. [225] [226] Se encontró que la progesterona oral producía efectos progestacionales significativos en el endometrio de las mujeres. [225] Antes de este estudio, la investigación con animales había sugerido que la progesterona oral era inactiva y, por esta razón, nunca se había evaluado la progesterona oral en humanos. [225] [226] También se publicaron otros estudios tempranos de progesterona oral en humanos en los años 1950 y 1960. [226] [227] [228] [229] [230] [231] [232] [233] [234] [235] Estos estudios generalmente informaron que la progesterona oral era solo muy débilmente activa. [226] [231] [230] La progesterona oral no micronizada se introdujo como medicamento farmacéutico alrededor de 1953, por ejemplo como ciclogesterina ( sustancias estrogénicas de 1 mg y tabletas de progesterona de 30 mg ) para trastornos menstruales por Upjohn , aunque tuvo un uso limitado. [236] [237] Otra preparación, que contenía progesterona sola, fue Synderone ( marca registrada por Chemical Specialties en 1952). [238] [239] [240]
La progesterona sublingual en mujeres fue estudiada por primera vez en 1944 por Robert Greenblatt . [241] [242] [190] [225] [243] [229] Las tabletas de progesterona bucal fueron comercializadas por Schering bajo la marca Proluton Buccal Tablets en 1949. [244] Las tabletas de progesterona sublingual fueron comercializadas bajo las marcas Progesterone Lingusorbs y Progesterone Membrettes en 1951. [245] [246] [247] Una formulación de tableta sublingual de progesterona ha sido aprobada bajo la marca Luteina en Polonia y Ucrania y sigue comercializándose en la actualidad. [94] [95]
La progesterona fue el primer progestágeno que se descubrió que inhibía la ovulación, tanto en animales como en mujeres. [248] Se demostró por primera vez que las inyecciones de progesterona inhiben la ovulación en animales entre 1937 y 1939. [249] [248] [250] [251] La inhibición de la fertilización mediante la administración de progesterona durante la fase lútea también se demostró en animales entre 1947 y 1949. [249] La inhibición de la ovulación por progesterona en animales fue posteriormente reconfirmada y ampliada por Gregory Pincus y colegas en 1953 y 1954. [248] [252] [253] Los hallazgos sobre la inhibición de la ovulación por progesterona en mujeres se presentaron por primera vez en la Quinta Conferencia Internacional sobre Planificación Familiar en Tokio, Japón, en octubre de 1955. [235] [254] Tres grupos de investigación diferentes presentaron sus hallazgos sobre este tema en la conferencia. [235] [254] Entre ellos se encontraban Pincus (junto con John Rock , que no asistió a la conferencia); un grupo japonés de nueve miembros dirigido por Masaomi Ishikawa; y el equipo de dos miembros de Abraham Stone y Herbert Kupperman. [235] [254] [255] [256] [257] La conferencia marcó el comienzo de una nueva era en la historia del control de la natalidad. [254] Los resultados se publicaron posteriormente en revistas científicas en 1956 en el caso de Pincus y en 1957 en el caso de Ishikawa y colegas. [258] [259] [260] Rock y Pincus también describieron posteriormente los hallazgos de 1952 de que la terapia de " pseudoembarazo " con una combinación de altas dosis de dietilestilbestrol y progesterona oral prevenía la ovulación y el embarazo en las mujeres. [232] [261] [262] [263] [264] [265]
Desafortunadamente, el uso de progesterona oral como anticonceptivo hormonal estuvo plagado de problemas. [248] [263] Estos incluían las grandes y por extensión costosas dosis requeridas, la inhibición incompleta de la ovulación incluso en dosis altas y una incidencia frecuente de sangrado intermenstrual . [248] [263] En la conferencia de Tokio de 1955, Pincus también había presentado los primeros hallazgos de inhibición de la ovulación por progestinas orales en animales, específicamente derivados de 19-nortestosterona como noretinodrel y noretisterona . [263] [235] Estas progestinas eran mucho más potentes que la progesterona, requiriendo dosis mucho más pequeñas por vía oral. [263] [235] Para diciembre de 1955, la inhibición de la ovulación por noretinodrel y noretisterona orales se había demostrado en mujeres. [263] Estos hallazgos, así como los resultados en animales, se publicaron en 1956. [266] [267] El noretinodrel y la noretisterona no mostraron los problemas asociados con la progesterona oral: en los estudios, inhibieron completamente la ovulación y no produjeron efectos secundarios relacionados con la menstruación. [263] En consecuencia, la progesterona oral se abandonó como anticonceptivo hormonal en mujeres. [248] [263] Las primeras píldoras anticonceptivas que se introdujeron fueron un producto que contenía noretinodrel en 1957 y un producto que contenía noretisterona en 1963, seguido de muchos otros que contenían una diversidad de progestinas. [268] La progesterona en sí nunca se ha introducido para su uso en píldoras anticonceptivas. [269]
Entre 1980 y 1983 se publicaron estudios clínicos más modernos sobre la progesterona oral que demostraban niveles elevados de progesterona y respuestas de órganos diana en mujeres, específicamente cambios endometriales progestacionales. [270] [271] [272] [273] Hasta ese momento, muchos médicos e investigadores aparentemente todavía pensaban que la progesterona oral era inactiva. [273] [274] [275] No fue hasta casi medio siglo después de la introducción de la progesterona en la medicina que se comercializó una formulación oral de progesterona razonablemente eficaz. [103] La micronización de progesterona y la suspensión en cápsulas rellenas de aceite, que permitieron que la progesterona se absorbiera varias veces más eficientemente por vía oral, se estudió por primera vez a fines de la década de 1970 y se describió en la literatura en 1982. [276] [272] [277] Esta formulación, conocida como progesterona micronizada oral (OMP), se introdujo luego para uso médico bajo la marca Utrogestan en Francia en 1982. [272] [34] [33] [22] Posteriormente, la progesterona micronizada oral se introdujo bajo la marca Prometrium en los Estados Unidos en 1998. [161] [278] Para 1999, la progesterona micronizada oral se había comercializado en más de 35 países. [161] En 2019, la primera combinación de estradiol oral y progesterona se introdujo bajo la marca Bijuva en los Estados Unidos. [11] [279]
Los supositorios vaginales de progesterona fueron estudiados por primera vez en mujeres por Robert Greenblatt en 1954. [282] [190] [283] Poco después, los supositorios vaginales de progesterona se introdujeron para uso médico bajo la marca Colprosterone en 1955. [284] [190] Los supositorios rectales de progesterona fueron estudiados por primera vez en hombres y mujeres por Christian Hamburger en 1965. [285] [283] Los supositorios vaginales y rectales de progesterona se introdujeron para su uso bajo la marca Cyclogest en 1976. [286] [287] [288] Los geles y cápsulas vaginales micronizados de progesterona se introdujeron para uso médico bajo marcas como Utrogestan y Crinone a principios de los años 1990. [103] [289] La progesterona fue aprobada en los Estados Unidos como gel vaginal en 1997 y como inserto vaginal en 2007. [290] [291] Un anillo vaginal anticonceptivo de progesterona conocido como Progering se estudió por primera vez en mujeres en 1985 y continuó siendo investigado durante la década de 1990. [292] [293] Fue aprobado para su uso como anticonceptivo en madres lactantes en América Latina en 2004. [292] Un segundo anillo vaginal de progesterona conocido como Fertiring se desarrolló como un suplemento de progesterona para su uso durante la reproducción asistida y fue aprobado en América Latina en 2007. [294] [295]
El desarrollo de un dispositivo intrauterino (DIU) que contiene progesterona para la anticoncepción comenzó en la década de 1960. [296] La incorporación de progesterona en los DIU se estudió inicialmente para ayudar a reducir el riesgo de expulsión del DIU. [296] Sin embargo, mientras que la adición de progesterona a los DIU no mostró ningún beneficio en las tasas de expulsión, se encontró inesperadamente que inducía atrofia endometrial. [296] Esto condujo en 1976 al desarrollo e introducción de Progestasert, un producto que contiene progesterona y el primer DIU que contiene progestágeno. [73] [296] [27] Desafortunadamente, el producto tenía varios problemas que limitaban su uso. [296] [27] [73] Estos incluyeron una corta duración de eficacia de solo un año, un alto costo, una tasa de falla relativamente alta del 2.9%, una falta de protección contra el embarazo ectópico e inserciones difíciles y a veces dolorosas que podrían requerir el uso de un anestésico local o analgésico . [296] [27] [73] Como resultado de estos problemas, Progestasert nunca se usó ampliamente y se suspendió en 2001. [296] [27] [73] Se usó principalmente en los Estados Unidos y Francia mientras se comercializó. [27]
Transdérmico y tópico
En 1972, se introdujo en Europa, bajo la marca Progestogel , una formulación tópica de gel de progesterona para aplicación directa en los senos como terapia local para trastornos mamarios como el dolor mamario . [297] No se han comercializado con éxito formulaciones transdérmicas de progesterona para uso sistémico, a pesar de los esfuerzos de las compañías farmacéuticas en pos de este objetivo. [45] [22] [298] La baja potencia de la progesterona transdérmica hasta ahora la ha descartado como una posibilidad. [299] [300] [301] [123] Aunque no se han aprobado formulaciones de progesterona transdérmica para uso sistémico, la progesterona transdérmica está disponible en forma de cremas y geles en farmacias de preparación personalizada en algunos países, y también está disponible sin receta en los Estados Unidos. [45] [46] [98] Sin embargo, estas preparaciones no están reguladas y no han sido caracterizadas adecuadamente, con una efectividad baja y no comprobada. [45] [22]
Sociedad y cultura
Nombres genéricos
Progesterona es el nombre genérico del medicamento en inglés y su DCIInformación sobre herramientas INN, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, USPInformación sobre herramientas de la Farmacopea de los Estados Unidos, PROHIBICIÓNDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, DTIInformación sobre herramientas Denominación Comune Italiana, y ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés, mientras que progestágeno es su nombre en francés y su DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa. [94] [162] [163] [302] También se le conoce como progesteronum en latín, progesterona en español y portugués, y progesteron en alemán. [94] [163]
Nombres de marca
Cápsula oral de Prometrium 100 mg.
La progesterona se comercializa bajo un gran número de marcas comerciales en todo el mundo. [94] [163] Algunos ejemplos de marcas comerciales importantes bajo las que se ha comercializado la progesterona incluyen Crinone, Crinone 8%, Cyclogest, Endogest, Endometrin, Estima, Geslutin, Gesterol, Gestone, Luteina, Luteinol, Lutigest, Lutinus, Microgest, Progeffik, Progelan, Progendo, Progering, Progest, Progestaject, Progestan, Progesterone, Progestin, Progestogel, Prolutex, Proluton, Prometrium, Prontogest, Strone, Susten, Utrogest y Utrogestan. [94] [163]
Disponibilidad
La progesterona está ampliamente disponible en países de todo el mundo en una variedad de formulaciones. [94] [95] La progesterona en forma de cápsulas orales; cápsulas vaginales, tabletas/insertos y geles; y aceite intramuscular tienen una disponibilidad generalizada. [94] [95] Las siguientes formulaciones/vías de progesterona tienen una disponibilidad selectiva o más limitada: [94] [95]
Una tableta de progesterona micronizada que se comercializa bajo la marca Luteina está indicada para administración sublingual además de administración vaginal y está disponible en Polonia y Ucrania. [94] [95]
Un supositorio de progesterona que se comercializa bajo la marca Cyclogest está indicado para administración rectal además de administración vaginal y está disponible en Chipre, Hong Kong, India, Malasia, Malta, Omán, Singapur, Sudáfrica, Tailandia, Túnez, Turquía, el Reino Unido y Vietnam. [94] [95]
Una solución acuosa de progesterona complejada con β-ciclodextrina para inyección subcutánea se comercializa bajo la marca Prolutex en la República Checa, Hungría, Italia, Polonia, Portugal, Eslovaquia, España y Suiza. [94] [95]
Una formulación tópica de gel no sistémico de progesterona para aplicación local en los senos para tratar el dolor mamario se comercializa bajo la marca Progestogel y está disponible en Bélgica, Bulgaria, Colombia, Ecuador, Francia, Georgia, Alemania, Hong Kong, Líbano, Perú, Rumania, Rusia, Serbia, Suiza, Túnez, Venezuela y Vietnam. [94] [95] También estaba disponible anteriormente en Italia, Portugal y España, pero se suspendió en estos países. [95]
Anteriormente se comercializaba un dispositivo intrauterino de progesterona con la marca Progestasert y estaba disponible en Canadá, Francia, Estados Unidos y posiblemente otros países, pero se discontinuó. [95] [303]
Los anillos vaginales de progesterona se comercializan bajo las marcas Fertiring y Progering y están disponibles en Chile, Ecuador y Perú. [94] [95]
En la India se comercializa una formulación de comprimidos de liberación sostenida de progesterona micronizada oral (también conocida como "liberación sostenida de progesterona micronizada natural oral" o "NMP SR oral") bajo las marcas Lutefix Pro (CROSMAT Technology), Dubagest SR, Gestofit SR y Susten SR, entre muchas otras. [280] [304] [305] [306] [307] [308] [309] [281] [94]
Además de las formulaciones de un solo fármaco, se comercializan o se han comercializado las siguientes formulaciones de combinación de progesterona, aunque con disponibilidad limitada: [94] [95]
En Canadá se comercializa un paquete combinado de cápsulas de progesterona para uso oral y gel de estradiol para uso transdérmico bajo la marca Estrogel Propak. [94] [95]
En Bélgica se comercializa un envase combinado de cápsulas de progesterona y comprimidos de estradiol para uso oral bajo la marca Duogestan. [94] [95]
La progesterona y el estradiol en suspensión acuosa para uso por inyección intramuscular se comercializan bajo la marca Cristerona FP en Argentina. [94] [95]
La progesterona y el estradiol en microesferas en una solución oleosa para uso mediante inyección intramuscular se comercializan bajo la marca Juvenum en México. [94] [95] [310]
La progesterona y el benzoato de estradiol en una solución de aceite para uso mediante inyección intramuscular se comercializan bajo las marcas Duogynon, Duoton Fort TP, Emmenovis, Gestrygen, Lutofolone, Menovis, Mestrolar, Metrigen Fuerte, Nomestrol, Phenokinon-F, Prodiol, Pro-Estramon-S, Proger F, Progestediol y Vermagest y está disponible en Belice, Egipto, El Salvador, Etiopía, Guatemala, Honduras, Italia, Líbano, Malasia, México, Nicaragua, Taiwán, Tailandia y Turquía. [94] [95]
El hemisuccinato de progesterona y estradiol en solución oleosa para uso por inyección intramuscular se comercializa bajo la marca Hosterona en Argentina. [94] [95]
La progesterona y la estrona para uso mediante inyección intramuscular se comercializan bajo la marca Synergon en Mónaco. [94]
Estados Unidos
A partir de noviembre de 2016 [actualizar], la progesterona está disponible en los Estados Unidos en las siguientes formulaciones: [93]
Se han descontinuado una concentración de 25 mg/ml de aceite de progesterona para inyección intramuscular y un dispositivo intrauterino de progesterona de 38 mg/dispositivo (Progestasert). [93]
En los Estados Unidos se comercializa una formulación de combinación oral de progesterona micronizada y estradiol en cápsulas rellenas de aceite (nombre comercial Bijuva) para el tratamiento de los síntomas de la menopausia y la hiperplasia endometrial. [311] [11]
La progesterona también está disponible en preparaciones personalizadas no reguladas en farmacias de Estados Unidos. [96] [97] Además, la progesterona transdérmica está disponible sin receta en Estados Unidos, aunque la eficacia clínica de la progesterona transdérmica es controvertida. [45] [46] [98]
Se ha evaluado la progesterona para la supresión del impulso sexual y la espermatogénesis en los hombres. [312] [313] En un estudio, los supositorios rectales de progesterona de 100 mg administrados cinco veces al día durante 9 días dieron como resultado niveles de progesterona de 5,5 a 29 ng/mL y suprimieron los niveles circulantes de testosterona y hormona del crecimiento en aproximadamente un 50% en los hombres, pero no afectaron la libido ni la potencia eréctil en este corto período de tratamiento. [312] [314] En otros estudios, 50 mg/día de progesterona mediante inyección intramuscular durante 10 semanas en hombres produjeron azoospermia , disminuyeron el tamaño testicular , suprimieron notablemente la libido y la potencia eréctil y dieron como resultado un volumen mínimo de semen en la eyaculación . [312] [313] [315] [316]
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