El benzoato de estradiol se descubrió en 1933 y se introdujo para uso médico ese mismo año. [4] [18] [19] [20] [21] [22] [23] Fue el primer éster de estradiol que se descubrió o comercializó, y fue uno de los primeros estrógenos que se utilizaron en medicina. [24] Junto con el dipropionato de estradiol , el benzoato de estradiol fue uno de los ésteres de estradiol más utilizados durante muchos años después de su introducción. [25] Sin embargo, en la década de 1950, se desarrollaron ésteres de estradiol de acción más prolongada que requerían inyecciones menos frecuentes, como el valerato de estradiol y el cipionato de estradiol , y desde entonces han reemplazado en gran medida al benzoato de estradiol. [9] No obstante, el benzoato de estradiol sigue estando ampliamente disponible en todo el mundo. [15] No está disponible para uso médico en los Estados Unidos , pero sí está disponible allí para su uso en medicina veterinaria. [26] [27]
El benzoato de estradiol tiene una duración de acción relativamente corta y se administra por inyección intramuscular generalmente dos o tres veces por semana. [8] [12] Se utiliza en el tratamiento de los síntomas de la menopausia en una dosis de 1 a 1,66 mg inicialmente y 0,33 a 1 mg para mantenimiento dos veces por semana, y en el tratamiento del hipoestrogenismo y la pubertad tardía en una dosis de 1,66 mg dos o tres veces por semana. [8] [30] La dosis utilizada en la terapia hormonal para mujeres transgénero es de 0,5 a 1,5 mg dos o tres veces por semana. [13] En el tratamiento del cáncer de próstata, el benzoato de estradiol se utiliza en una dosis de 1,66 mg tres veces por semana (para un total de 5 mg por semana). [8]
Formularios disponibles
El benzoato de estradiol está y ha estado disponible como una solución de aceite para inyección intramuscular proporcionada en viales y ampollas en concentraciones de 0,167, 0,2, 0,33, 1, 1,67, 2, 5, 10, 20 y 25 mg/ml. [23] [31] [8] También está disponible como una suspensión acuosa microcristalina para inyección intramuscular bajo la marca Agofollin Depot. [32] [33] [34] [28] La sistociclina era la marca de un producto que contenía 10 mg de benzoato de estradiol microcristalino y 200 mg de progesterona microcristalina en una suspensión acuosa. [35] [36] [37] [38] Follivirin (y anteriormente Femandren M) es el nombre comercial de un producto que contiene 2,5 mg de benzoato de estradiol microcristalino y de 25 a 50 mg de isobutirato de testosterona microcristalino en suspensión acuosa. [39] [40] [41] [42]
El benzoato de estradiol es un éster de estradiol o un profármaco del estradiol . [4] [5] Como tal, es un estrógeno o un agonista de los receptores de estrógeno . [4] [5] El benzoato de estradiol tiene una afinidad muy baja por los ER, del orden de 100 veces menor que la del estradiol. [64] Como tal, el benzoato de estradiol se considera esencialmente inactivo en términos de efecto estrogénico en sí mismo, actuando únicamente como un profármaco del estradiol. [5] El benzoato de estradiol tiene un peso molecular aproximadamente un 38 % mayor que el estradiol debido a la presencia de su éster de benzoato C3 . [65] [15] Debido a que el benzoato de estradiol es un profármaco del estradiol, se considera una forma natural y bioidéntica del estrógeno. [4]
Potencia estrogénica
En el caso de inyecciones intramusculares de benzoato de estradiol o valerato de estradiol en solución oleosa, la dosis de maduración para el epitelio vaginal es de 5 a 7 mg una vez por semana y la dosis de proliferación endometrial es de 7 a 10 mg una vez por semana. [66] La dosis total de proliferación endometrial de benzoato de estradiol en solución oleosa por inyección intramuscular durante 14 días es de 25 a 35 mg. [67] [10] [11]
La dosis completa de transformación endometrial de benzoato de estradiol/progesterona en solución oleosa es de 1 a 2 mg de benzoato de estradiol y 20 a 25 mg de progesterona mediante inyección intramuscular diariamente durante 10 a 14 días, mientras que la dosis completa de transformación endometrial de benzoato de estradiol/progesterona en suspensión acuosa microcristalina es una única inyección intramuscular de 10 mg de benzoato de estradiol y 200 mg de progesterona. [66] A modo de comparación, la dosis completa de transformación endometrial de valerato de estradiol y caproato de hidroxiprogesterona en solución oleosa (nombre comercial Gravibinon ) es una única inyección intramuscular de 10 mg de valerato de estradiol y 250 a 375 mg de caproato de hidroxiprogesterona. [66] La transformación endometrial normalmente ocurre durante la fase lútea del ciclo menstrual ; Es inducida por progesterona endógena después de una preparación adecuada con estradiol endógeno. [68]
La dosis de inducción de la decidua (endometrio de tipo embarazo) de benzoato de estradiol/progesterona en solución oleosa es de 2 a 5 mg de benzoato de estradiol y de 20 a 100 mg de progesterona por inyección intramuscular diariamente durante 5 a 7 semanas, mientras que la dosis de inducción de la decidua de benzoato de estradiol/progesterona en suspensión acuosa microcristalina es de 10 a 20 mg de benzoato de estradiol y de 200 a 250 mg de progesterona en suspensión acuosa microcristalina por inyección intramuscular una vez por semana durante aproximadamente 6 semanas. [ 66 ] A modo de comparación , la dosis de inducción de la decidua de valerato de estradiol y caproato de hidroxiprogesterona en solución oleosa es aproximadamente la misma que la de benzoato de estradiol/progesterona microcristalino en suspensión acuosa. [66] Las dosis de inducción de la decidua de combinaciones de estrógeno y progestágeno son dosis de pseudoembarazo . [66]
Efectos antigonadotrópicos
Al igual que con otros estrógenos y formas de estradiol, [70] [71] [72] el benzoato de estradiol suprime de forma dosis-dependiente los niveles de gonadotropina y testosterona en hombres y mujeres transgénero . [69] En un estudio en el que se administró benzoato de estradiol dos veces al día a mujeres transgénero en una dosis que resultó en niveles medidos de estradiol de aproximadamente 200 a 250 pg/mL, los niveles de testosterona disminuyeron de alrededor de 530 ng/dL al inicio a aproximadamente 55 ng/dL (–90%) dentro de aproximadamente 3 días de tratamiento. [69]
Farmacocinética
Después de la administración, el benzoato de estradiol actúa como un profármaco del estradiol a través de la escisión por esterasas en estradiol y el ácido graso natural ácido benzoico . [5] Esta escisión ocurre no solo en el hígado , sino también en la sangre y en los tejidos . [4] [5] Los ésteres de estradiol como el benzoato de estradiol se hidrolizan fácilmente a estradiol, pero tienen una duración prolongada cuando se administran por inyección intramuscular o subcutánea debido a un efecto de depósito proporcionado por su fracción de éster de ácido graso y la consiguiente alta lipofilicidad . [5] La inyección forma un depósito tisular local de larga duración que libera lentamente el benzoato de estradiol en la circulación. [5]
Se ha descubierto que una única inyección intramuscular de 5 mg de benzoato de estradiol en solución oleosa produce concentraciones circulantes máximas de 940 pg/ml de estradiol y 343 pg/ml de estrona, que se producen aproximadamente 2 días después de la inyección. [9] En comparación con otros dos ésteres de estradiol de uso común, el benzoato de estradiol tuvo la duración más corta, aproximadamente de 4 a 5 días, mientras que se encontró que el valerato de estradiol y el cipionato de estradiol duran de 7 a 8 días y 11 días, respectivamente. [9] Esto se debe a que el benzoato de estradiol tiene una cadena de ácidos grasos más corta y menos voluminosa y, en relación con esto, es comparativamente menos lipofílico . [5] Para un éster de estradiol dado, cuanto más corta o menos voluminosa sea la cadena de ácido graso, menos lipofílicos, más cortos y menos uniformes/parecidos a mesetas serán los niveles resultantes de estradiol, así como más altos (y por lo tanto más parecidos a picos) serán los niveles máximos. [5]
Se ha descubierto que las inyecciones intramusculares diarias de 1 mg de benzoato de estradiol en solución oleosa producen tasas de excreción de estradiol que casi duplican las de la fase lútea normal . [66] [74] [75] Esto concuerda con las tasas de producción conocidas de estradiol en mujeres (p. ej., 300 μg/día en la fase lútea). [66] [76]
Niveles hormonales con benzoato de estradiol por inyección intramuscular
Niveles de estradiol después de inyecciones intramusculares únicas de 0,5, 1,5 o 2,5 mg de benzoato de estradiol en aceite en 5 mujeres premenopáusicas cada una. [77] Los ensayos se realizaron mediante radioinmunoensayo . [77] La fuente fue Shaw et al. (1975). [77]
Niveles de estradiol después de inyecciones intramusculares únicas de 5 mg de diferentes ésteres de estradiol en aceite en aproximadamente 10 mujeres premenopáusicas cada una. [9] Los ensayos se realizaron utilizando radioinmunoensayo con separación cromatográfica . [9] La fuente fue Oriowo et al. (1980). [9]
Niveles de estradiol después de una infusión intravenosa corta de 20 mg de estradiol en solución acuosa o una inyección intramuscular de dosis equimolares de ésteres de estradiol en solución oleosa en mujeres posmenopáusicas. [78] [79] Los ensayos se realizaron utilizando RIA con CS . [78] [79] La fuente fue Geppert (1975). [78] [79]
Curvas simplificadas de los niveles de estradiol después de la inyección de diferentes ésteres de estradiol en mujeres. [80] La fuente fue Garza-Flores (1994). [80]
Cornificación vaginal con una única inyección intramuscular de diferentes ésteres de estradiol en solución oleosa en mujeres. [25] La fuente fue Schwartz & Soule (1955). [25]
Suspensión acuosa
Se ha descubierto que el benzoato de estradiol microcristalino en suspensión acuosa (nombres comerciales Agofollin Depot y Ovocyclin M solo y Follivirin en combinación con isobutirato de testosterona ) [33] [39] tiene una duración de acción más prolongada que el benzoato de estradiol amorfo en solución oleosa cuando se administra mediante inyección intramuscular. [81] [82] [83] [84 ] [85] [86] [87] [88] : 310 Mientras que la duración de una única inyección intramuscular de benzoato de estradiol en solución oleosa es de 6 días, la duración de una única inyección intramuscular de benzoato de estradiol microcristalino en suspensión acuosa es de 16 a 21 días. [88] [82] [74] [75] Su duración también supera la del valerato de estradiol y el cipionato de estradiol . [88] La duración de las suspensiones acuosas microcristalinas administradas por inyección intramuscular depende tanto de la concentración como del tamaño del cristal . [89] [90] [86] [91]
Otras rutas
La duración del efecto del benzoato de estradiol no se prolonga si se administra directamente en la circulación mediante inyección intravenosa , a diferencia de la inyección intramuscular. [92] [93] [94]
El benzoato de estradiol es activo con administración oral y sublingual , de manera similar al valerato de estradiol y al acetato de estradiol . [7] [88] : 310 Sin embargo, no se comercializa en ninguna formulación para su uso por estas vías. [23] Se ha informado que el benzoato de estradiol oral posee aproximadamente un tercio a la mitad de la potencia de la inyección intramuscular de benzoato de estradiol. [95] [96] [97] [98] Este nivel de potencia oral se ha descrito como notablemente alto. [96] La potencia sublingual del benzoato de estradiol es similar a la del estradiol. [88] : 310 Un estudio encontró que la dosis total de benzoato de estradiol necesaria para la proliferación endometrial en mujeres era de 60 a 140 mg, en relación con los 60 a 180 mg de estradiol. [88] : 310 Tanto el estradiol como el benzoato de estradiol tienen una persistencia del efecto estrogénico con una sola administración de un día. [88] : 310
El benzoato de estradiol es un esteroide estrano sintético y el éster benzoato C3 (bencenocarboxilato) de estradiol . [15] [65] [100] También se conoce como 3-benzoato de estradiol o como 3-benzoato de estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol. [15] [65] [100] Dos ésteres de estradiol que están relacionados con el benzoato de estradiol son el dipropionato de estradiol , el éster dipropionato C3,17β de estradiol, y el acetato de estradiol , el éster acetato C3 de estradiol.
El benzoato de estradiol fue uno de los primeros estrógenos que se desarrollaron y comercializaron. [21] En 1932, Adolf Butenandt describió el benzoato de estrona e informó que tenía una duración de acción prolongada . [11] [102] Schwenk y Hildebrant en Schering descubrieron el estradiol a través de la reducción de la estrona en 1933, y procedieron a sintetizar benzoato de estradiol a partir del estradiol el mismo año. [4] [18] El benzoato de estradiol fue patentado por Schering en 1933 y se introdujo en una solución de aceite para su uso mediante inyección intramuscular bajo la marca Progynon B también ese año. [19] [20] [21] [22] [23] Para 1936, se habían comercializado múltiples formulaciones de benzoato de estradiol en solución de aceite, incluyendo bajo las marcas Progynon B de Schering, Dimenformon Benzoate de Roche - Organon , y Oestroform B de British Drug Houses . [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] Para principios de la década de 1940, Ben-Ovocylin también había sido introducido por Ciba . [104] [105] [106] A fines de la década de 1940, Ciba cambió la marca Ben-Ovocylin a Ovocylin Benzoate . [110] Después de su introducción, el benzoato de estradiol y el dipropionato de estradiol fueron los ésteres de estradiol más utilizados durante muchos años. [25] Sin embargo, el valerato de estradiol y el cipionato de estradiol , que son ésteres de acción más prolongada que requieren una administración menos frecuente, se desarrollaron e introdujeron en la década de 1950 y desde entonces han reemplazado en gran medida al benzoato de estradiol y al dipropionato de estradiol. [9]
Sociedad y cultura
Nombres genéricos
Benzoato de estradiol es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional, BANCODescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, y ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés, mientras que el benzoato de estradiol era anteriormente su BANMDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña. [14] [15] [65] [100]
Nombres de marca
La principal marca del benzoato de estradiol es Progynon-B. [15] [65] [100] También se ha vendido bajo una variedad de otras marcas comerciales, incluyendo Agofollin Depot, Ben-Ovocylin, Benzhormovarine, Benzoestrofol, Benzofoline, Benzo-Ginestryl, Benzo-Ginoestril, Benzo-Gynoestryl, Benzoate d'oestradiol PA Intervet, Benztrone, Benztrone Pabyrn, Diffollisterol, Di-Folliculine, Dimenformon, Dimenformon Benzoate, Dimenformone, Diogyn B, EBZ, Eston-B, Estradiolo Amsa, Femestrone, Follicormon, Follidrin, Graafina, Gynecormone, Gynecormone Gouttes, Gynformone, Metroval, Hidroestron, Hormogynon, Oestradiol Benzoat, Oestradiol-Benzoat Intervet, Oestradiol-K Streuli, Oestradiolium Benzoicum, Oestraform, Ostrin, Benzoato de Ovahormon, Ovasterol-B, Ovex, Benzoato de Ovociclina, Ovociclina M, Primogyn B, Primogyn B Oleosum, Primogyn I, Benzoato de Progynon, Recthormone, Oestradiol, Reglovar, Solestro y Unistradiol, entre otros. [15] [65] [100] [111]
Disponibilidad
El benzoato de estradiol está disponible en Europa y en otras partes del mundo. [15] [23] Anteriormente estaba disponible para uso médico en los Estados Unidos , pero ya no se comercializa en este país. [15] [27] [23] [26] Sin embargo, está aprobado y comercializado en los Estados Unidos para uso veterinario como implante subdérmico tanto solo como en combinación con el esteroide anabólico / andrógeno acetato de trembolona (nombres comerciales Celerin y Synovex, respectivamente). [27] [112] [113] Fuera de los Estados Unidos, el benzoato de estradiol también se comercializa en combinación con progesterona para su uso como inyección intramuscular. [14] [114]
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