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Inhibidor de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina

Un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina-dopamina ( SNDRI ), también conocido como inhibidor triple de la recaptación ( TRI ), es un tipo de fármaco que actúa como un inhibidor combinado de la recaptación de los neurotransmisores monoamínicos serotonina , noradrenalina y dopamina . Lo hace inhibiendo concomitantemente el transportador de serotonina (SERT), el transportador de noradrenalina (NET) y el transportador de dopamina (DAT), respectivamente. La inhibición de la recaptación de estos neurotransmisores aumenta sus concentraciones extracelulares y, por lo tanto, da como resultado un aumento de la neurotransmisión serotoninérgica , adrenérgica y dopaminérgica . La cocaína SNDRI, potente y de origen natural, se usa ampliamente con fines recreativos y, a menudo, ilegalmente por los efectos eufóricos que produce.

Otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se desarrollaron como posibles antidepresivos y tratamientos para otros trastornos, como la obesidad , la adicción a la cocaína , el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y el dolor crónico . Son una extensión de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), por lo que se cree que la adición de la acción dopaminérgica tiene la posibilidad de aumentar el beneficio terapéutico. Sin embargo, el aumento de los efectos secundarios y el potencial de abuso son preocupaciones potenciales de estos agentes en relación con sus contrapartes ISRS y IRSN.

Los inhibidores selectivos de la monoaminooxidasa (ISND) son similares a los inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO), como la fenelzina y la tranilcipromina, en el sentido de que aumentan la acción de los tres principales neurotransmisores monoamínicos. También son similares a los agentes liberadores de serotonina-noradrenalina-dopamina (SNDRA), como el MDMA ("éxtasis") y la α-etiltriptamina (αET), por la misma razón, aunque actúan a través de un mecanismo diferente y tienen efectos fisiológicos y cualitativos diferentes.

Aunque sus mecanismos de acción primarios son como antagonistas del receptor NMDA , la ketamina y la fenciclidina también son SNDRI y se encuentran de manera similar como drogas de abuso.

Indicaciones

Depresión

El trastorno depresivo mayor (TDM) es la principal razón que respalda la necesidad de desarrollar un SNDRI. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] Según la Organización Mundial de la Salud , la depresión es la principal causa de discapacidad y el cuarto contribuyente principal a la carga mundial de enfermedad en 2000. Para el año 2020, se proyecta que la depresión alcance el segundo lugar en el ranking de AVAD . [11]

Se estima que alrededor del 16% de la población padece depresión mayor y otro 1% padece trastorno bipolar, una o más veces a lo largo de la vida de un individuo. La presencia de los síntomas comunes de estos trastornos se denomina colectivamente "síndrome depresivo" e incluye un estado de ánimo depresivo duradero , sentimientos de culpa, ansiedad y pensamientos recurrentes de muerte y suicidio. [12] También pueden presentarse otros síntomas, como falta de concentración, alteración de los ritmos del sueño ( insomnio o hipersomnia ) y fatiga intensa. Los pacientes individuales presentan diferentes subconjuntos de síntomas, que pueden cambiar a lo largo de la enfermedad, lo que resalta su naturaleza multifacética y heterogénea. [6] La depresión es a menudo altamente comórbida con otras enfermedades, por ejemplo, enfermedad cardiovascular ( infarto de miocardio , [13] accidente cerebrovascular ), [14] diabetes , [15] cáncer , [16] Los sujetos deprimidos son propensos a fumar, [17] abuso de sustancias, [18] trastornos alimentarios , obesidad, presión arterial alta, juego patológico y adicción a Internet, [19] y en promedio tienen una vida útil de 15 a 30 años más corta en comparación con la población general. [14]

La depresión mayor puede aparecer prácticamente en cualquier momento de la vida como resultado de la predisposición genética y del desarrollo en interacción con acontecimientos adversos de la vida. Aunque es común en los ancianos, en el transcurso del último siglo, la edad promedio para un primer episodio ha disminuido a ~30 años. Sin embargo, ahora se identifican con frecuencia estados depresivos (con características sutilmente diferentes) en adolescentes e incluso niños. El diagnóstico diferencial (y el tratamiento) de la depresión en poblaciones jóvenes requiere mucho cuidado y experiencia; por ejemplo, la depresión aparente en adolescentes puede luego convertirse en una fase prodrómica de esquizofrenia . [6]

La capacidad para trabajar, las relaciones familiares, la integración social y el cuidado personal se ven gravemente afectados. [6]

Se ha estimado que la contribución genética es del 40 al 50%. Sin embargo, pueden intervenir combinaciones de múltiples factores genéticos, ya que un defecto en un solo gen generalmente no logra inducir los síntomas multifacéticos de la depresión. [12]

Farmacoterapia

Sigue existiendo la necesidad de agentes antidepresivos más eficaces. Aunque dos tercios de los pacientes finalmente responderán al tratamiento antidepresivo, un tercio de los pacientes responden al placebo [20] , y la remisión es frecuentemente submáxima ( síntomas residuales ). Además de la recaída posterior al tratamiento, los síntomas depresivos pueden incluso volver a aparecer en el curso de una terapia a largo plazo ( taquifilaxia ). Además, todos los antidepresivos disponibles actualmente provocan efectos secundarios indeseables, y los nuevos agentes deberían estar desprovistos de los efectos secundarios angustiantes de los antidepresivos de primera y segunda generación [6] .

Otro inconveniente grave de todos los antidepresivos es la necesidad de una administración a largo plazo antes de alcanzar la máxima eficacia terapéutica. Aunque algunos pacientes muestran una respuesta parcial en 1-2 semanas, en general hay que contar con un retraso de 3-6 semanas antes de que se alcance la eficacia completa. En general, este retraso en el inicio de la acción se atribuye a un espectro de cambios adaptativos a largo plazo. Estos incluyen la desensibilización de los receptores, alteraciones en las cascadas de transducción intracelular y la expresión génica , la inducción de la neurogénesis y modificaciones en la arquitectura y la señalización sinápticas. [6]

La depresión se ha asociado con una alteración de la neurotransmisión de las vías serotoninérgicas (5-HT), noradrenérgicas (NE) y dopaminérgicas (DA), aunque la mayoría de las estrategias de tratamiento farmacológico mejoran directamente solo la neurotransmisión de 5-HT y NE. [4] En algunos pacientes con depresión, las alteraciones relacionadas con DA mejoran con el tratamiento con antidepresivos, se presume que actúan sobre los circuitos serotoninérgicos o noradrenérgicos, que luego afectan la función de DA. Sin embargo, la mayoría de los tratamientos antidepresivos no mejoran directamente la neurotransmisión de DA, lo que puede contribuir a los síntomas residuales, incluida la motivación , la concentración y el placer deteriorados . [21]

Las investigaciones preclínicas y clínicas indican que los fármacos que inhiben la recaptación de estos tres neurotransmisores pueden producir un inicio de acción más rápido y una mayor eficacia que los antidepresivos tradicionales. [8]

La DA puede promover procesos neurotróficos en el hipocampo adulto , como lo hacen la 5-HT y la NA. Por lo tanto, es posible que la estimulación de múltiples vías de señalización resultante de la elevación de las tres monoaminas pueda explicar, en parte, una respuesta antidepresiva acelerada y/o mayor. [3]

Existen conexiones densas entre las neuronas monoaminérgicas. La neurotransmisión dopaminérgica regula la actividad de la 5-HT y la NE en el núcleo del rafe dorsal (DR) y el locus coeruleus (LC), respectivamente. A su vez, el área tegmental ventral (VTA) es sensible a la liberación de 5-HT y NE. [3]

En el caso de los ISRS, la promiscuidad entre los transportadores significa que puede haber más de un único tipo de neurotransmisor a considerar (por ejemplo, 5-HT, DA, NE, etc.) como mediador de las acciones terapéuticas de un medicamento determinado. Los MAT pueden transportar monoaminas distintas de su neurotransmisor "nativo". Se recomendó considerar el papel de los transportadores de cationes orgánicos (OCT) y el transportador de monoaminas de membrana plasmática (PMAT). [22]

Para examinar el papel de los transportadores de monoamina en modelos de depresión, se estudiaron ratones knockout (KO) de DAT, NET y SERT y compañeros de camada de tipo salvaje en la prueba de natación forzada (FST), la prueba de suspensión de la cola y el consumo de sacarosa. Los efectos de DAT KO en modelos animales de depresión son mayores que los producidos por NET o SERT KO, y es poco probable que sean simplemente el resultado de los efectos de confusión de la hiperactividad locomotora; por lo tanto, estos datos respaldan la reevaluación del papel que la expresión de DAT podría desempeñar en la depresión y los posibles efectos antidepresivos del bloqueo de DAT. [7]

Los ISRS se diseñaron para que fueran muy selectivos a la hora de unirse a sus dianas moleculares. Sin embargo, puede ser una simplificación excesiva, o al menos controvertida, pensar que las enfermedades psiquiátricas (y neurológicas ) complejas se resuelven fácilmente con una monoterapia de este tipo . Si bien se puede inferir que la disfunción de los circuitos de 5-HT es probable que sea parte del problema, es solo uno de los muchos neurotransmisores cuya señalización puede verse afectada por medicamentos diseñados adecuadamente que intenten alterar el curso del estado patológico .

La mayoría de los trastornos del sistema nervioso central son de naturaleza altamente poligénica , es decir, están controlados por interacciones complejas entre numerosos productos genéticos. Por ello, estas afecciones no presentan la base de un único defecto genético que resulta tan atractiva para el desarrollo de fármacos altamente específicos que en su mayor parte no tienen efectos secundarios indeseables importantes ("la bala mágica "). En segundo lugar, la naturaleza exacta de las interacciones que se producen entre los numerosos productos genéticos que suelen estar implicados en los trastornos del sistema nervioso central sigue siendo difícil de determinar, y los mecanismos biológicos que subyacen a las enfermedades mentales son poco conocidos. [23]

La clozapina es un ejemplo de fármaco utilizado en el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, como la esquizofrenia, que tiene una eficacia superior precisamente por su modo de acción de amplio espectro . Asimismo, en la quimioterapia contra el cáncer, se ha reconocido que los fármacos activos en más de un objetivo tienen una mayor probabilidad de ser eficaces. [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30]

Además, se cree ampliamente que los IMAO no selectivos y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) tienen una eficacia superior a la de los ISRS que normalmente se eligen como la opción de primera línea de agentes para/en el tratamiento del TDM y trastornos relacionados. [31] La razón de esto se basa en el hecho de que los ISRS son más seguros que los IMAO no selectivos y los ATC. Esto se debe tanto a que hay menos mortalidad en caso de sobredosis, pero también a un menor riesgo en términos de restricciones dietéticas (en el caso de los IMAO no selectivos), hepatotoxicidad (IMAO) o cardiotoxicidad (ATC).

Aplicaciones distintas a la depresión

Lista de SNDRI

Medicamentos aprobados

La sibutramina (Meridia) es un anorexígeno retirado que es un SNDRI in vitro con valores de k i de 298 nM en SERT, 5451 en NET, 943 nM en DAT. [38] Sin embargo, parece actuar como un profármaco in vivo para metabolitos que son considerablemente más potentes y poseen diferentes proporciones de inhibición de la recaptación de monoamina en comparación, y de acuerdo con esto, la sibutramina se comporta de manera contraria como un SNRI (73% y 54% para la inhibición de la recaptación de norepinefrina y serotonina, respectivamente) en voluntarios humanos con solo una inhibición muy débil y probablemente intrascendente de la recaptación de dopamina (16%). [40] [41] [1]

A veces se hace referencia a la venlafaxina (Effexor) como un SNDRI, pero está extremadamente desequilibrada con valores de k i de 82 nM para SERT, 2480 nM para NET y 7647 nM para DAT, con una proporción de 1:30:93. [42] Puede inhibir débilmente la recaptación de dopamina en dosis altas. [43]

Coincidente

En proceso de ensayos clínicos

Ensayos clínicos fallidos

Drogas de diseño

Compuestos de investigación (no hay registro de que hayan sido consumidos por humanos)

Hierbas

Toxicológico

El análisis toxicológico es importante para garantizar la seguridad de las moléculas del fármaco. En este sentido, el análogo p m -di cloro fenilo de la venlafaxina se eliminó del desarrollo posterior después de que se pusiera en duda su potencial mutagenicidad . [158] Sin embargo, la mutagenicidad de este compuesto sigue siendo dudosa. Se eliminó por otras razones probablemente relacionadas con la velocidad a la que podría lanzarse al mercado en relación con el compuesto más desarrollado, la venlafaxina. Más recientemente, también se informó de la carcinogenicidad del PRC200-SS . [159]

(+)-CPCA (" nocaína ") [160] es el estereoisómero 3 R ,4 S piperidina de RTI-31 (basado en feniltropano ) . [161] No es adictivo, aunque esto podría deberse a que es un NDRI , no un SNDRI. El análogo β-naftilo de "Nocaína" [93] es un SNDRI aunque en el caso de los enantiómeros SS y RR . Consideremos los análogos de piperidina de brasofensina [56] y tesofensina . [162] Estos fueron preparados por NeuroSearch (en Dinamarca ) por los químicos Peter Moldt (2002), [163] y Frank Wätjen (2004–2009). [164] [165] Hay cuatro isómeros separados a considerar ( SS , RR , S/R y R/S ). Esto se debe a que hay dos sitios de carbono quirales de asimetría (es decir, 2 elevado a la potencia de n isómeros a considerar, donde n es el número de carbonos quirales). Por lo tanto, son un par diastereoisomérico de racómeros. Con un par racémico de diastereómeros, todavía existe la cuestión de syn ( cis ) o anti ( trans ). En el caso de los feniltropanos, aunque hay cuatro carbonos quirales, solo hay ocho isómeros posibles a considerar. Esto se basa en el hecho de que el compuesto es bicíclico y, por lo tanto, no se adhiere a la ecuación dada anteriormente.

Es complicado explicar qué isómeros son los deseados. Por ejemplo, aunque Alan P. Kozikowski demostró que la nocaína R/S es menos adictiva que la nocaína SS , los estudios sobre feniltropanos sustituidos de diversas formas realizados por F. Ivy Carroll [166] et al. revelaron que los isómeros ββ tenían menos probabilidades de causar convulsiones , temblores y muerte que los isómeros trans correspondientes (más específicamente, lo que se quiere decir son los isómeros 1R , 2R , 3S ) . [167] Si bien todavía hay que admitir que el RTI-55 causó la muerte a una dosis de 100 mg/kg, su índice terapéutico de seguridad sigue siendo mucho mejor que el de los isómeros trans correspondientes porque es un compuesto más potente.

Al hablar de la cocaína y los compuestos relacionados, como las anfetaminas, es claro que estos psicoestimulantes causan aumento de la presión arterial, disminución del apetito (y por lo tanto pérdida de peso ), aumento de la actividad locomotora (LMA), etc. En los Estados Unidos, la sobredosis de cocaína es una de las principales causas de admisiones en urgencias cada año debido a la sobredosis de drogas. [168] Las personas tienen un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular y también presentan una variedad de síntomas psiquiátricos que incluyen ansiedad y paranoia, etc. Al eliminar el puente de tropano 2C y pasar de RTI-31 a los más simples SS y RS Nocaine, se vio que estos compuestos aún poseían actividad como NDRI pero no eran psicoestimulantes potentes. Por lo tanto, esto podría verse como una estrategia para aumentar la seguridad de los compuestos y también sería preferible usarlo en pacientes que no buscan lograr una pérdida de peso.

A la luz del párrafo anterior, otra forma de reducir las cualidades psicomotoras estimulantes y adictivas de los estimulantes de feniltropano es elegir uno que sea relativamente serotoninérgico. Esta estrategia se empleó con éxito en el caso del RTI-112 . [107] [169] [170]

Otro aspecto importante que se debe mencionar es el riesgo de síndrome serotoninérgico al incorporar el elemento inhibidor del transportador 5-HT en un compuesto que ya es completamente activo como inhibidor de la NDRI (o viceversa). Las causas del síndrome serotoninérgico son complicadas y no se comprenden del todo.

Adicción

La adicción a las drogas puede considerarse una enfermedad del sistema de recompensa del cerebro. Este sistema, estrechamente relacionado con el sistema de excitación emocional, se localiza predominantemente en las estructuras límbicas del cerebro. Su existencia fue probada mediante la demostración de los "centros de placer", que se descubrieron como el lugar desde el cual se evoca fácilmente la autoestimulación eléctrica . El principal neurotransmisor involucrado en la recompensa es la dopamina , pero también pueden participar otras monoaminas y la acetilcolina . El núcleo anatómico del sistema de recompensa son las neuronas dopaminérgicas del tegmento ventral que se proyectan al núcleo accumbens , la amígdala , la corteza prefrontal y otras estructuras del prosencéfalo. [171]

Existen varios grupos de sustancias que activan el sistema de recompensa y pueden producir adicción, que en los humanos es una enfermedad crónica y recurrente, caracterizada por el predominio absoluto de la conducta de búsqueda de la droga. [171] [172] [173]

Según diversos estudios, la probabilidad relativa de que los roedores y los primates no humanos se autoadministren diversos psicoestimulantes que modulan la neurotransmisión monoaminérgica disminuye a medida que los compuestos dopaminérgicos se vuelven más serotoninérgicos.

El hallazgo anterior se ha encontrado para la anfetamina y algunos de sus análogos sustituidos de diversas formas, incluido PAL-287 , etc. [174] [175] [176]

El RTI-112 es otro buen ejemplo de que es menos probable que el sujeto de prueba se autoadministre el compuesto en el caso de un compuesto dopaminérgico que también tiene una marcada afinidad por el transportador de serotonina. [169]

Se compararon WIN 35428 , RTI-31 , RTI-51 y RTI-55 y se encontró que había una correlación negativa entre el tamaño del átomo de halógeno y la tasa de autoadministración (al moverse a través de la serie). [161] La tasa de aparición se consideró en parte responsable de esto, aunque el aumento de la potencia de los compuestos para el transportador de serotonina también jugó un papel.

Otra evidencia de que la 5-HT amortigua las acciones de refuerzo de los medicamentos dopaminérgicos proviene de la administración conjunta de psicoestimulantes con ISRS, [177] y también se demostró que la combinación fen/fen tiene un potencial de abuso limitado en relación con la administración de fentermina sola. [178]

Es poco probable que el bloqueo de NET desempeñe un papel importante en la mediación de la conducta adictiva. Este hallazgo se basa en la premisa de que la desipramina no se autoadministra, [179] y también en el hecho de que el NRI atomoxetina no era reforzante. [180] Sin embargo, se demostró que facilita la neurotransmisión dopaminérgica en ciertas regiones cerebrales, como en el núcleo del PFC .

Relación con la cocaína

La cocaína es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina de acción corta que también ejerce acciones farmacológicas auxiliares sobre otros receptores. La cocaína es un inhibidor relativamente "equilibrado", aunque la facilitación de la neurotransmisión dopaminérgica es lo que se ha vinculado a los efectos de refuerzo y adicción. Además, la cocaína tiene algunas limitaciones graves en términos de cardiotoxicidad [181] debido a su actividad anestésica local . Miles de consumidores de cocaína son ingresados ​​en unidades de emergencia en los EE. UU. cada año debido a esto; por lo tanto, el desarrollo de medicamentos sustitutos más seguros para el abuso de cocaína podría tener beneficios significativos para la salud pública.

Muchos de los SNDRI que se están desarrollando actualmente tienen distintos grados de similitud con la cocaína en términos de su estructura química . Se ha especulado sobre si los nuevos SNDRI tendrán un potencial de abuso como el de la cocaína. Sin embargo, para el tratamiento farmacoterapéutico de la adicción a la cocaína es ventajoso que un medicamento sustituto sea al menos débilmente reforzador porque esto puede servir para retener a los adictos en los programas de tratamiento:

... las propiedades de refuerzo limitadas en el contexto de los programas de tratamiento pueden ser ventajosas, contribuyendo a mejorar el cumplimiento del paciente y a aumentar la eficacia de la medicación. [182]

Sin embargo, no todos los SNDRI se pueden administrar de forma fiable a los animales. Algunos ejemplos son:

Legalidad

La cocaína es una droga controlada (Clase A en el Reino Unido; Lista II en los EE.UU.); no ha sido totalmente prohibida en la mayoría de los países, ya que a pesar de tener cierto "potencial de abuso", se reconoce que tiene usos médicos.

La brasofensina se fabricó en el Reino Unido en virtud de la Ley de Abuso de Drogas (MDA). El procedimiento semisintético para fabricar la brasofensina utiliza cocaína como materia prima.

La nafirona apareció por primera vez en 2006 como uno de los muchos análogos de la pirovalerona diseñados por el conocido químico medicinal P. Meltzer et al. [70] Cuando las drogas de diseño mefedrona y metilona se prohibieron en el Reino Unido, los vendedores de estas sustancias químicas tuvieron que encontrar un sustituto adecuado. La mefedrona y la metilona afectan a las mismas sustancias químicas en el cerebro que un SNDRI, aunque se cree que actúan como liberadores de monoamina y no a través del mecanismo de actividad inhibidor de la recaptación. [184] Poco tiempo después, se prohibieron la mefedrona y la metilona (que se habían vuelto bastante populares cuando se ilegalizaron), y la nafirona apareció bajo el nombre comercial NRG-1. [71] La NRG-1 se ilegalizó rápidamente, aunque no se sabe si su uso resultó en alguna hospitalización o muerte.

Papel de los neurotransmisores monoamínicos

Hipótesis de la monoamina

La hipótesis original de la monoamina postula que la depresión es causada por una deficiencia o desequilibrios en los neurotransmisores monoamínicos (5-HT, NE y DA). Este ha sido el tema central de la investigación sobre la depresión durante aproximadamente los últimos 50 años; [12] [185] desde entonces ha evolucionado hacia la noción de que la depresión surge a través de alteraciones en las neuronas diana (específicamente, las dendritas) en las vías de la monoamina. [186]

Cuando la reserpina (un alcaloide que se utiliza en el tratamiento de la hipertensión y la psicosis ) se introdujo por primera vez en Occidente desde la India en 1953, se demostró inesperadamente que el fármaco producía síntomas similares a los de la depresión. Pruebas posteriores pudieron revelar que la reserpina causa un agotamiento de las concentraciones de monoamina en el cerebro. El efecto de la reserpina sobre las concentraciones de monoamina resulta del bloqueo del transportador vesicular de monoamina , lo que lleva a un aumento de su catabolismo por la monoaminooxidasa. Sin embargo, no todo el mundo ha quedado convencido por las afirmaciones de que la reserpina es depresógena; algunos autores ( David Healy en particular) incluso han afirmado que es antidepresiva. [187]

Se ha demostrado que la tetrabenazina , un agente similar a la reserpina, que también agota las reservas de catecolaminas y, en menor grado, de 5-HT, induce depresión en muchos pacientes. [188] [189]

Se observó que la iproniazida , un inhibidor de la MAO, elevaba el estado de ánimo en pacientes deprimidos a principios de la década de 1950, y poco después se demostró que conducía a un aumento de NA y 5-HT. [185] [189]

Hertting et al. demostraron que el primer ATC, la imipramina, inhibía la captación celular de NA en los tejidos periféricos. Además, se demostró que ambos agentes antidepresivos evitaban la sedación inducida por reserpina. Asimismo, se demostró que la administración de DOPA a animales de laboratorio revertía la sedación inducida por reserpina, un hallazgo reproducido en humanos. La anfetamina, que libera NA de las vesículas y evita la recaptación, también se utilizó en el tratamiento de la depresión en esa época con éxito variable. [189]

En 1965, Schildkraut formuló la teoría de las catecolaminas para la depresión. [190] Posteriormente, este fue el artículo más citado en el American Journal of Psychiatry . [191] La teoría afirmaba que "algunas, si no todas, las depresiones están asociadas con una deficiencia absoluta o relativa de catecolaminas, en particular noradrenalina (NA), en sitios de receptores adrenérgicos funcionalmente importantes en el cerebro. Sin embargo, la euforia puede estar asociada con un exceso de dichas aminas".

Poco después de que se publicara la hipótesis de Schildkraut sobre las catecolaminas, Coppen propuso que la 5-HT, en lugar del NA, era el neurotransmisor más importante en la depresión. Esto se basó en evidencia similar a la que produjo la teoría del NA, ya que la reserpina, la imipramina y la iproniazida afectan al sistema 5-HT, además del sistema noradrenérgico. También fue apoyada por trabajos que demostraron que si los niveles de catecolaminas se reducían hasta en un 20% pero la neurotransmisión 5-HT permanecía inalterada, no se producía sedación en los animales. Junto con esto, la principal observación que promovía la teoría 5-HT era que la administración de un IMAO junto con triptófano (precursor de la 5-HT) elevaba el estado de ánimo en los pacientes de control y potenciaba el efecto antidepresivo del IMAO. En contraposición a esto, la combinación de un IMAO con DOPA no produjo un beneficio terapéutico. [189]

La inserción de un átomo de cloro en la imipramina produce clomipramina , un fármaco que es mucho más selectivo para SERT que el compuesto original. [185]

La clomipramina fue un precursor del desarrollo de los ISRS más recientes. De hecho, hubo un tiempo antes de los ISRS en el que se estaban considerando los INR selectivos (cf talopram y melitraceno ). De hecho, también se cree que el INR selectivo nisoxetina se descubrió antes de la invención de la fluoxetina . [192] Sin embargo, los INR selectivos no se promocionaron de la misma manera que los ISRS, posiblemente debido a un mayor riesgo de suicidio. Esto se explicó sobre la base del efecto energizante que tienen estos agentes. [193] Además, los INR tienen el riesgo de seguridad adverso adicional de hipertensión que no se observa para los ISRS. [194] Sin embargo, los INR todavía han encontrado usos.

La hipótesis de la monoamina recibió mayor apoyo a partir de estudios sobre su depleción:

Dopaminérgico

Parece existir un patrón de síntomas que actualmente no son abordados adecuadamente por los antidepresivos serotoninérgicos: pérdida de placer (anhedonia), reducción de la motivación, pérdida de interés, fatiga y pérdida de energía, retraso motor, apatía e hipersomnia. Sería de esperar que la adición de un componente prodopaminérgico a una terapia basada en serotonina abordara algunas de estas deficiencias. [199] [200] [201]

Varias líneas de evidencia sugieren que una función atenuada del sistema dopaminérgico puede desempeñar un papel importante en la depresión:

Para que estos medicamentos sean reforzantes, deben bloquear más del 50% de la DAT en un período de tiempo relativamente corto (<15 minutos desde la administración) y limpiar el cerebro rápidamente para permitir una administración repetida y rápida.

Además del estado de ánimo, también pueden mejorar el rendimiento cognitivo, [206] aunque esto aún está por demostrarse en humanos.

La tasa de eliminación del cuerpo es más rápida para el ritalin que para la anfetamina regular.

Noradrenérgico

Los niveles reducidos de NA propuestos por Schildkraut sugirieron que habría una regulación positiva compensatoria de los receptores β-adrenérgicos. A pesar de los hallazgos inconsistentes que respaldan esto, evidencia más consistente demuestra que el tratamiento crónico con antidepresivos y terapia electroconvulsiva (TEC) disminuye la densidad de receptores β-adrenérgicos en el prosencéfalo de la rata. Esto condujo a la teoría de que la regulación negativa de los receptores β-adrenérgicos era necesaria para la eficacia clínica de los antidepresivos. Sin embargo, algunos de los antidepresivos desarrollados recientemente no alteran, o incluso aumentan, la densidad de los receptores β-adrenérgicos. [189]

Otro adrenoceptor implicado en la depresión es el adrenoceptor α2 presináptico . El tratamiento crónico con desipramina en ratas disminuyó la sensibilidad de los adrenoceptores α2 , un hallazgo respaldado por el hecho de que la administración de clonidina causó un aumento significativo en la hormona del crecimiento (una medida indirecta de la actividad del adrenoceptor α2 ) , aunque los estudios de plaquetas resultaron inconsistentes. Se postuló que esta hipersensibilidad del adrenoceptor α2 disminuye la actividad del adrenoceptor en el locus coeruleus (el principal sitio de proyección del NA en el sistema nervioso central, SNC), lo que conduce a la depresión.

Además de mejorar la liberación de NA, el antagonismo de los receptores adrenérgicos α2 también aumenta la neurotransmisión serotoninérgica debido al bloqueo de los receptores adrenérgicos α2 presentes en las terminales nerviosas 5-HT. [207]

Serotoninérgico

La 5-hidroxitriptamina (5-HT o serotonina) es una importante molécula de señalización de célula a célula que se encuentra en todos los filos animales. En los mamíferos, hay concentraciones sustanciales de 5-HT en los sistemas nerviosos central y periférico, el tracto gastrointestinal y el sistema cardiovascular. La 5-HT es capaz de ejercer una amplia variedad de efectos biológicos al interactuar con receptores específicos unidos a la membrana, y se han clonado y caracterizado al menos 13 subtipos distintos de receptores 5-HT. Con la excepción del subtipo de receptor 5-HT 3 , que es un canal iónico controlado por transmisor, los receptores 5-HT son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G de 7 transmembrana. En los seres humanos, el sistema serotoninérgico está implicado en varios procesos fisiológicos como los ciclos de sueño-vigilia, el mantenimiento del estado de ánimo, el control de la ingesta de alimentos y la regulación de la presión arterial. De acuerdo con esto, los medicamentos que afectan a las células que contienen 5-HT o a los receptores 5-HT son tratamientos efectivos para numerosas indicaciones, incluidas la depresión, la ansiedad, la obesidad, las náuseas y la migraña.

Dado que la serotonina y la hormona relacionada, la melatonina, intervienen en la estimulación del sueño, contrarrestan la acción estimuladora de la vigilia que ejerce el aumento de la neurotransmisión catecolaminérgica. Esto se explica por la sensación de letargo que pueden producir algunos ISRS, aunque los ATC y los antipsicóticos también pueden causar letargo, aunque a través de mecanismos diferentes.

La supresión del apetito está relacionada con la activación del receptor 5-HT 2C, como se informó recientemente, por ejemplo, para PAL-287.

La activación del receptor 5-HT 2C ha sido descrita como "pánico" por los usuarios de ligandos para este receptor (p. ej., mCPP ). Se sabe que el antagonismo del receptor 5-HT 2C aumenta la producción dopaminérgica. Aunque se recomendaron los ISRS con acciones antagonistas de 5-HT 2C para el tratamiento de la depresión, se sugirieron los agonistas del receptor 5-HT 2C para tratar la adicción a la cocaína, ya que esto sería antiadictivo. Sin embargo, se sabe que el 5-HT 2C se regula a la baja rápidamente tras la administración repetida de un agente agonista y, en realidad, se antagoniza.

Los fármacos de tipo azapirona (p. ej., buspirona ), que actúan como agonistas y agonistas parciales del receptor 5-HT 1A, se han desarrollado como agentes ansiolíticos que no están asociados con la dependencia y el perfil de efectos secundarios de las benzodiazepinas. Asimismo, se cree que la neurogénesis hipocampal producida por varios tipos de antidepresivos está mediada por los receptores 5-HT 1A . [ cita requerida ] La administración sistémica de un agonista 5-HT 1A también induce la liberación de la hormona del crecimiento y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) a través de acciones en el hipotálamo . [208]

Antidepresivos actuales

La mayoría de los antidepresivos comercializados actualmente se dirigen al sistema monoaminérgico.

ISRS

En la actualidad, la clase de antidepresivos que se receta con más frecuencia en los Estados Unidos son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Estos fármacos inhiben la captación del neurotransmisor 5-HT al bloquear el SERT, lo que aumenta su concentración sináptica, y han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la depresión; sin embargo, la disfunción sexual y el aumento de peso son dos efectos secundarios muy comunes que dan lugar a la interrupción del tratamiento.

Aunque muchos pacientes se benefician de los ISRS, se estima que aproximadamente el 50% de los individuos depresivos no responden adecuadamente a estos agentes. [209] Incluso en pacientes con remisión, a menudo se observa una recaída después de la interrupción del fármaco. La principal limitación de los ISRS se refiere a su acción retardada. Parece que la eficacia clínica de los ISRS se hace evidente solo después de unas pocas semanas. [210]

Los ISRS se pueden combinar con una serie de otros fármacos, entre ellos el bupropión , los antagonistas α2 adrenérgicos (p. ej., la yohimbina) y algunos de los antipsicóticos atípicos. Se dice que los agentes potenciadores se comportan sinérgicamente con los ISRS, aunque es evidente que son menos útiles que tomar un único compuesto que contenga todos los elementos farmacofóricos necesarios en relación con el consumo de una mezcla de diferentes compuestos. No se sabe exactamente cuál es la razón de esto, aunque es probable que la facilidad de dosificación sea un factor considerable. Además, es más probable que la FDA apruebe compuestos individuales que medicamentos que contienen más de un ingrediente farmacéutico (politerapias).

Se estaban desarrollando varios inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que tenían interacciones auxiliares con otros receptores. Particularmente notables fueron los agentes que se comportaban como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) conjuntos con actividad antagonista adicional en los receptores 5-HT 1A . Los receptores 5-HT 1A se encuentran tanto presinápticamente como postsinápticamente. Se cree que los receptores presinápticos funcionan como autorreceptores (cf. estudios realizados con pindolol ). Se demostró que estos agentes provocaban un aumento más robusto en el porcentaje de elevación de 5-HT extracelular en relación con el valor inicial que en el caso de los ISRS, medido mediante microdiálisis in vivo. [194]

NRI (inmigrantes no residentes)

Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (NRI), como la reboxetina, impiden la recaptación de noradrenalina, lo que proporciona un mecanismo de acción diferente para tratar la depresión. Sin embargo, la reboxetina no es más eficaz que los ISRS en el tratamiento de la depresión. Además, la atomoxetina se ha utilizado en el tratamiento del TDAH como una alternativa no adictiva al Ritalin . La estructura química de la atomoxetina está estrechamente relacionada con la de la fluoxetina (un ISRS) y también con la de la duloxetina (un IRSN).

NDRI

El bupropión es un antidepresivo de prescripción frecuente que actúa como inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina (NDRI). Previene la recaptación de NA y DA (débilmente) al bloquear los transportadores correspondientes, lo que lleva a un aumento de la neurotransmisión noradrenérgica y dopaminérgica. Este fármaco no causa disfunción sexual ni aumento de peso como los ISRS, pero tiene una mayor incidencia de náuseas. El metilfenidato es un ejemplo mucho más fiable de un NDRI (la acción que muestra en el DAT suele recibir un tratamiento preferente). El metilfenidato se utiliza en el tratamiento del TDAH ; no se sabe que se haya informado de su uso en el tratamiento de la depresión, pero se presume debido a sus efectos activadores psicomotores y a su funcionamiento como reforzador positivo . También hay informes del uso de metilfenidato en el tratamiento de la adicción a los psicoestimulantes, en particular la adicción a la cocaína, ya que se cree que las acciones adictivas de esta droga están mediadas por el neurotransmisor dopamina.

IRSN

Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), como la venlafaxina (Effexor), su metabolito activo desvenlafaxina (Pristiq) y la duloxetina (Cymbalta), previenen la recaptación de serotonina y noradrenalina, sin embargo su eficacia parece ser solo marginalmente mayor que la de los ISRS. [211]

La sibutramina es el nombre de un supresor del apetito basado en inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) que se utiliza en el tratamiento de la obesidad . Se ha estudiado su uso en el tratamiento de la depresión, pero se ha demostrado que no es eficaz.

Tanto la sibutramina como la venlafaxina son fármacos basados ​​en la fenetilamina . En dosis altas, tanto la venlafaxina como la sibutramina comienzan a producir efectos dopaminérgicos. Es poco probable que la inhibición de la recaptación de DA sea relevante en dosis clínicamente aprobadas.

IMAO

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) fueron los primeros antidepresivos que se introdujeron. Su descubrimiento fue pura casualidad. [185] La iproniazida (el primer IMAO) se desarrolló originalmente como un agente antituberculoso , pero luego se descubrió inesperadamente que tenía actividad antidepresiva.

La isoniazida también mostró actividad como antidepresivo, aunque no es un IMAO. [212] Esto llevó a algunas personas a cuestionar si es alguna propiedad de la hidracina, la responsable de mediar el efecto antidepresivo, llegando incluso a afirmar que la actividad IMAO podría ser un efecto secundario. Sin embargo, con el descubrimiento de la tranilcipromina (el primer IMAO no hidracínico), se demostró que se cree que los IMAO son la base de la bioactividad antidepresiva de estos agentes. La etriptamina es otro ejemplo de un IMAO no hidracínico que se introdujo.

Los IMAO actúan inhibiendo las enzimas monoaminooxidasas que, como sugiere su nombre, descomponen los neurotransmisores monoamínicos. Esto conduce a mayores concentraciones de la mayoría de los neurotransmisores monoamínicos en el cerebro humano, serotonina, norepinefrina, dopamina y melatonina. El hecho de que sean más eficaces que los antidepresivos de nueva generación [ cita requerida ] es lo que lleva a los científicos a desarrollar nuevos antidepresivos que se dirigen a una mayor variedad de neurotransmisores. [ cita requerida ] El problema con los IMAO es que tienen muchos efectos secundarios potencialmente peligrosos, como la hipotensión, y existe el riesgo de interacciones con alimentos y medicamentos que pueden resultar en un síndrome serotoninérgico potencialmente fatal o una crisis hipertensiva. Aunque los IMAO selectivos pueden reducir, si no eliminar, estos riesgos, su eficacia tiende a ser menor.

Los IMAO pueden tratar preferentemente la depresión resistente a los ATC, especialmente en pacientes con síntomas como fatiga, inhibición de la voluntad, retraso motor e hipersomnia. Esto puede deberse a la capacidad de los IMAO de aumentar los niveles sinápticos de DA además de 5-HT y NE. Los IMAO también parecen ser eficaces en el tratamiento de la fatiga asociada con la fibromialgia (FM) o el síndrome de fatiga crónica (SFC).

Aunque en la década de 1960 se aprobó una cantidad considerable de IMAO, muchos de ellos se retiraron del mercado tan rápidamente como se introdujeron. La razón de esto es que eran hepatotóxicos y podían causar ictericia .

TCA

El primer antidepresivo tricíclico (ATC), la imipramina (Tofranil), se derivó del fármaco antipsicótico clorpromazina , que se desarrolló como un agente antihistaminérgico útil con posible uso como sedante hipnótico. [185] La imipramina es un iminodibencilo ( dibenzazepina ).

Los ATC como la imipramina y la amitriptilina generalmente previenen la recaptación de serotonina o noradrenalina.

Los efectos secundarios de los ATC son el bloqueo histaminérgico (H 1 ), el acetilcolinérgico muscarínico (M 1 ) y el alfa adrenérgico (α 1 ). Entre ellos se encuentran la somnolencia y el letargo, los efectos secundarios anticolinérgicos y la hipotensión. Debido a la estrecha diferencia entre su capacidad para bloquear las bombas de captación de aminas biógenas y la inhibición de los canales rápidos de sodio, incluso una sobredosis moderada de uno de los ATC podría ser letal. Durante 25 años, los ATC fueron la principal causa de muerte por sobredosis en muchos países. Los pacientes que reciben tratamiento con antidepresivos son propensos a intentar suicidarse y uno de los métodos que utilizan es tomar una sobredosis de sus medicamentos. [213]

Otro ejemplo de TCA es la amineptina , que es la única que se cree que funciona como inhibidor de la recaptación de serotonina . Ya no está disponible.

Fracaso de los SNDRI en el tratamiento de la depresión

Los SNDRI han estado bajo investigación para el tratamiento del trastorno depresivo mayor durante varios años, pero, a partir de 2015, no han cumplido con las expectativas de efectividad en los ensayos clínicos . [214] Además, la aumentación de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina con lisdexanfetamina , un agente liberador de norepinefrina-dopamina , recientemente no se separó del placebo en ensayos clínicos de fase III de individuos con depresión resistente al tratamiento , y el desarrollo clínico se interrumpió posteriormente. [214] Estos sucesos han puesto en duda el beneficio potencial de la aumentación dopaminérgica de la terapia antidepresiva serotoninérgica y noradrenérgica convencional . [214] Como tal, se ha arrojado escepticismo sobre la promesa de los SNDRI restantes que aún se están probando, como la ansofaxina (actualmente en ensayos de fase II ), en el tratamiento de la depresión. [214] A pesar de ser un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SNDRI) débil, la nefazodona ha tenido éxito en el tratamiento del trastorno depresivo mayor. [215]

Véase también

Referencias

  1. ^ Millan, MJ (2009). "Agentes de doble y triple acción para el tratamiento de los síntomas centrales y comórbidos de la depresión mayor: conceptos novedosos, nuevos fármacos". Neurotherapeutics . 6 (1): 53–77. doi :10.1016/j.nurt.2008.10.039. PMC  5084256 . PMID  19110199.
  2. ^ Kulkarni, SK; Dhir, A (2009). "Medicamentos en investigación actuales para la depresión mayor". Opinión de expertos sobre medicamentos en investigación . 18 (6): 767–88. doi :10.1517/13543780902880850. PMID  19426122. S2CID  71382550.
  3. ^ abc Guiard, BP; El Mansari, M; Blier, P (2009). "Perspectiva de una contribución de la dopamina en la próxima generación de fármacos antidepresivos: los inhibidores triples de la recaptación". Current Drug Targets . 10 (11): 1069–84. doi :10.2174/138945009789735156. PMID  19702555.
  4. ^ ab Marks, DM; Pae, CU; Patkar, AA (2008). "Inhibidores de la triple recaptación: la próxima generación de antidepresivos". Neurofarmacología actual . 6 (4): 338–43. doi :10.2174/157015908787386078. PMC 2701280. PMID  19587855 . 
  5. ^ Chen, Z; Skolnick, P (2007). "Inhibidores de la triple recaptación: potencial terapéutico en la depresión y más allá". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 16 (9): 1365–77. doi :10.1517/13543784.16.9.1365. PMID  17714023. S2CID  20271918.
  6. ^ abcdef Millan, MJ (2006). "Estrategias multi-objetivo para el tratamiento mejorado de estados depresivos: Fundamentos conceptuales y sustratos neuronales, descubrimiento de fármacos y aplicación terapéutica". Farmacología y terapéutica . 110 (2): 135–370. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.11.006. PMID  16522330.
  7. ^ ab Perona, MT; Waters, S; Hall, FS; Sora, I; Lesch, KP; Murphy, DL; Caron, M; Uhl, GR (2008). "Modelos animales de depresión en ratones deficientes en los transportadores de dopamina, serotonina y noradrenalina: efectos destacados de las deleciones del transportador de dopamina". Farmacología del comportamiento . 19 (5–6): 566–74. doi :10.1097/FBP.0b013e32830cd80f. PMC 2644662 . PMID  18690111. 
  8. ^ ab Chen, Z; Yang, J; Tobak, A (2008). "Diseño de nuevos tratamientos para la depresión y la ansiedad". IDrugs: The Investigational Drugs Journal . 11 (3): 189–97. PMID  18311656.
  9. ^ Perović, B; Jovanović, M; Miljković, B; Vezmar, S (2010). "Lograr el equilibrio adecuado: terapias establecidas y emergentes para los trastornos depresivos mayores". Enfermedades neuropsiquiátricas y tratamiento . 6 : 343–64. doi : 10.2147/ndt.s10485 . PMC 2938284. PMID  20856599 . 
  10. ^ ab Rakofsky, JJ; Holtzheimer, PE; Nemeroff, CB (2009). "Objetivos emergentes para terapias antidepresivas". Current Opinion in Chemical Biology . 13 (3): 291–302. doi :10.1016/j.cbpa.2009.04.617. PMC 4410714 . PMID  19501541. 
  11. ^ "Depresión". Organización Mundial de la Salud . OMS. Archivado desde el original el 17 de julio de 2010.
  12. ^ abc Lee, S; Jeong, J; Kwak, Y; Park, SK (2010). "Investigación sobre la depresión: ¿dónde estamos ahora?". Molecular Brain . 3 : 8. doi : 10.1186/1756-6606-3-8 . PMC 2848031. PMID  20219105 . 
  13. ^ Larsen, KK; Vestergaard, M; Søndergaard, J; Christensen, B (2012). "Detección de depresión en pacientes con infarto de miocardio por médicos generales". Revista Europea de Cardiología Preventiva . 20 (5): 800–806. doi : 10.1177/2047487312444994 . PMID  22496274. S2CID  24986156.
  14. ^ ab Saravane, D; Feve, B; Frances, Y; Corruble, E; Lancon, C; Chanson, P; Maison, P; Terra, JL; et al. (2009). "Elaboración de directrices para la atención de la salud física de pacientes con enfermedades mentales graves". L'Encéphale . 35 (4): 330–9. doi :10.1016/j.encep.2008.10.014. PMID  19748369.
  15. ^ Rustad, JK; Musselman, DL; Nemeroff, CB (2011). "La relación entre la depresión y la diabetes: implicaciones fisiopatológicas y de tratamiento". Psiconeuroendocrinología . 36 (9): 1276–86. doi :10.1016/j.psyneuen.2011.03.005. PMID  21474250. S2CID  32439196.
  16. ^ Li, M; Fitzgerald, P; Rodin, G (2012). "Tratamiento basado en evidencia de la depresión en pacientes con cáncer". Journal of Clinical Oncology . 30 (11): 1187–96. doi :10.1200/JCO.2011.39.7372. PMID  22412144.
  17. ^ Tsuang, MT; Francis, T; Minor, K; Thomas, A; Stone, WS (2012). "Genética del tabaquismo y la depresión". Genética humana . 131 (6): 905–15. doi :10.1007/s00439-012-1170-6. PMID  22526528. S2CID  11532256.
  18. ^ Davis, LL; Wisniewski, SR; Howland, RH; Trivedi, MH; Husain, MM; Fava, M; McGrath, PJ; Balasubramani, GK; et al. (2010). "¿El trastorno por consumo de sustancias comórbido afecta la recuperación de la depresión mayor con el tratamiento con ISRS? Un análisis de los resultados del tratamiento de nivel uno de STAR*D". Dependencia de drogas y alcohol . 107 (2–3): 161–70. doi :10.1016/j.drugalcdep.2009.10.003. PMID  19945804.
  19. ^ Barrault, S; Varescon, I (2012). "Psicopatología en jugadores patológicos en línea: un estudio preliminar". L'Encéphale . 38 (2): 156–63. doi :10.1016/j.encep.2011.01.009. PMID  22516274.
  20. ^ Belmaker, RH (2008). "El futuro de la psicofarmacología de la depresión". Espectros del SNC . 13 (8): 682–7. doi :10.1017/S1092852900013766. PMID  18704023. S2CID  33347610.
  21. ^ Dunlop, BW; Nemeroff, CB (2007). "El papel de la dopamina en la fisiopatología de la depresión". Archivos de psiquiatría general . 64 (3): 327–37. doi :10.1001/archpsyc.64.3.327. PMID  17339521. S2CID  26550661.
  22. ^ Daws, LC (2009). "Transportadores de neurotransmisores infieles: enfoque en la captación de serotonina e implicaciones para la eficacia antidepresiva". Farmacología y terapéutica . 121 (1): 89–99. doi :10.1016/j.pharmthera.2008.10.004. PMC 2739988 . PMID  19022290. 
  23. ^ ab Musk, P (2004). "Métodos de escopeta mágica para desarrollar fármacos para trastornos del sistema nervioso central". Discovery Medicine . 4 (23): 299–302. PMID  20704963.
  24. ^ Roth, BL ; Sheffler, DJ; Kroeze, WK (2004). "Escopetas mágicas versus balas mágicas: fármacos selectivamente no selectivos para los trastornos del estado de ánimo y la esquizofrenia". Nature Reviews Drug Discovery . 3 (4): 353–9. doi :10.1038/nrd1346. PMID  15060530. S2CID  20913769.
  25. ^ Buccafusco, JJ (2009). "Fármacos multifuncionales dirigidos a receptores para trastornos del sistema nervioso central". Neurotherapeutics . 6 (1): 4–13. doi :10.1016/j.nurt.2008.10.031. PMC 5084252 . PMID  19110195. 
  26. ^ Enna, SJ; Williams, M (2009). "Desafíos en la búsqueda de fármacos para tratar trastornos del sistema nervioso central". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 329 (2): 404–11. doi :10.1124/jpet.108.143420. PMID  19182069. S2CID  11395584.
  27. ^ Frantz, S (2005). "Descubrimiento de fármacos: jugando sucio". Nature . 437 (7061): 942–3. Bibcode :2005Natur.437..942F. doi : 10.1038/437942a . PMID  16222266. S2CID  4414021.
  28. ^ Hopkins, AL (2009). "Descubrimiento de fármacos: predicción de la promiscuidad". Nature . 462 (7270): 167–8. Bibcode :2009Natur.462..167H. doi :10.1038/462167a. PMID  19907483. S2CID  4362713.
  29. ^ Hopkins, AL; Mason, JS; Overington, JP (2006). "¿Podemos diseñar racionalmente fármacos promiscuos?". Current Opinion in Structural Biology . 16 (1): 127–36. doi :10.1016/j.sbi.2006.01.013. PMID  16442279.
  30. ^ Hopkins, AL (2008). "Farmacología en red: el próximo paradigma en el descubrimiento de fármacos". Nature Chemical Biology . 4 (11): 682–90. doi :10.1038/nchembio.118. PMID  18936753.
  31. ^ Jain, R (2004). "Antidepresivos de acción simple versus de acción dual". Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry . 6 (Supl 1): 7–11. PMC 486947 . PMID  16001091. 
  32. ^ ab Yang, AR; Yi, HS; Warnock, KT; Mamczarz, J; June Jr, HL; Mallick, N; Krieter, PA; Tonelli, L; et al. (2012). "Efectos del inhibidor triple de la recaptación de monoamina DOV 102,677 sobre la respuesta motivada por el alcohol y la actividad antidepresiva en ratas que prefieren el alcohol (P)". Alcoholismo: investigación clínica y experimental . 36 (5): 863–73. doi :10.1111/j.1530-0277.2011.01671.x. PMC 3464941 . PMID  22150508. 
  33. ^ McMillen, BA; Shank, JE; Jordan, KB; Williams, HL; Basile, AS (2007). "Efecto de DOV 102,677 en el consumo voluntario de etanol por ratas con alta preferencia por el etanol de Myers". Alcoholismo: investigación clínica y experimental . 31 (11): 1866–71. doi :10.1111/j.1530-0277.2007.00513.x. PMID  17908267.
  34. ^ Gardner, Eliot L.; Liu, Xinhe; Paredes, William; Giordano, Anthony; Spector, Jordan; Lepore, Marino; Wu, Kuo-Ming; Froimowitz, Mark (2006). "Un inhibidor de la recaptación de monoamina de indanamina de inicio lento y larga duración como posible farmacoterapia de mantenimiento para el abuso de psicoestimulantes: efectos en modelos de ratas de laboratorio relacionados con la adicción". Neurofarmacología . 51 (5): 993–1003. doi :10.1016/j.neuropharm.2006.06.009. PMID  16901516. S2CID  20465584.
  35. ^ Tizzano, JP; Stribling, DS; Perez-Tilve, D; Strack, A; Frassetto, A; Chen, RZ; Fong, TM; Shearman, L; et al. (2008). "El inhibidor de triple captación (1R,5S)-(+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo3.1.0 clorhidrato de hexano (DOV 21947) reduce el peso corporal y los triglicéridos plasmáticos en modelos de roedores de obesidad inducida por la dieta". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 324 (3): 1111–1126. doi :10.1124/jpet.107.133132. PMID  18089843. S2CID  12020136.
  36. ^ "Eficacia y seguridad de NS2359 en adultos con trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo". ClinicalTrials.gov . 27 de abril de 2007.
  37. ^ Basile, AS; Janowsky, A; Golembiowska, K; Kowalska, M; Tam, E; Benveniste, M; Popik, P; Nikiforuk, A; et al. (2007). "Caracterización de las acciones antinociceptivas de la bicifadina en modelos de dolor agudo, persistente y crónico". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 321 (3): 1208–1225. doi :10.1124/jpet.106.116483. PMID  17325229. S2CID  17215882.
  38. ^ de Zoran Rankovic; Richard Hargreaves; Matilda Bingham (2012). Descubrimiento de fármacos para trastornos psiquiátricos. Royal Society of Chemistry. págs. 199-200. ISBN 978-1-84973-365-6.
  39. ^ Subbaiah, MAM (22 de marzo de 2018). "Inhibidores de la triple recaptación como posibles terapias para la depresión y otros trastornos: paradigma de diseño y desafíos del desarrollo". Journal of Medicinal Chemistry . 61 (6): 2133–2165. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b01827. PMID  28731336.
  40. ^ Kim, KA; Song, WK; Park, JY (2009). "Asociación de los polimorfismos genéticos de CYP2B6, CYP3A5 y CYP2C19 con la farmacocinética de la sibutramina en sujetos coreanos sanos". Clinical Pharmacology & Therapeutics . 86 (5): 511–518. doi :10.1038/clpt.2009.145. ISSN  0009-9236. PMID  19693007. S2CID  24789264.
  41. ^ Hofbauer, Karl (2004). Farmacoterapia de la obesidad: opciones y alternativas . Boca Raton, Fla: CRC Press. ISBN 978-0-415-30321-7.
  42. ^ Douglas S. Johnson; Jie Jack Li (26 de febrero de 2013). El arte de la síntesis de fármacos. John Wiley & Sons. pp. 13–. ISBN 978-1-118-67846-6.
  43. ^ Wellington K, Perry CM (2001). "Venlafaxina de liberación prolongada: una revisión de su uso en el tratamiento de la depresión mayor". Fármacos para el sistema nervioso central . 15 (8): 643–69. doi :10.2165/00023210-200115080-00007. PMID  11524036. S2CID  26795121.
  44. ^ Ahmadi, A; Khalili, M; Marami, S; Ghadiri, A; Nahri-Niknafs, B (2014). "Síntesis y percepción del dolor de nuevos análogos de la fenciclidina en ratones macho NMRI". Mini Reseñas en Química Medicinal . 14 (1): 64–71. doi :10.2174/1389557513666131119203551. PMID  24251803.
  45. ^ Oishi R, Shishido S, Yamori M, Saeki K (febrero de 1994). "Comparación de los efectos de once antagonistas del receptor H1 de histamina en el recambio de monoamina en el cerebro del ratón". Archivos de farmacología de Naunyn-Schmiedeberg . 349 (2): 140–4. doi :10.1007/bf00169830. PMID  7513381. S2CID  20653998.
  46. ^ Sato T, Suemaru K, Matsunaga K, Hamaoka S, Gomita Y, Oishi R (mayo de 1996). "Potenciación de la excitación conductual inducida por L-dopa mediante antagonistas del receptor H1 de histamina en ratones". Revista Japonesa de Farmacología . 71 (1): 81–4. doi : 10.1254/jjp.71.81 . PMID  8791174.
  47. ^ Yeh SY, Dersch C, Rothman R, Cadet JL (septiembre de 1999). "Efectos de los antihistamínicos en la depleción de serotonina inducida por 3, 4-metilendioximetanfetamina en ratas". Synapse . 33 (3): 207–17. doi :10.1002/(SICI)1098-2396(19990901)33:3<207::AID-SYN5>3.0.CO;2-8. PMID  10420168. S2CID  16399789.
  48. ^ David Healy (enero de 2004). Que coman Prozac: la insalubridad... - Google Libros. NYU Press. ISBN 978-0-8147-3669-2.
  49. ^ Zhang R, Li X, Shi Y, Shao Y, Sun K, Wang A, Sun F, Liu W, Wang D, Jin J, Li Y (2014). "Los efectos de LPM570065, un nuevo inhibidor de la triple recaptación, en los niveles extracelulares de serotonina, dopamina y noradrenalina en ratas". PLOS ONE . ​​9 (3). e91775. Bibcode :2014PLoSO...991775Z. doi : 10.1371/journal.pone.0091775 . PMC 3948889 . PMID  24614602. 
  50. ^ "La FDA de EE. UU. acepta la solicitud de NDA para el fármaco antidepresivo LY03005 de Luye Pharma - Comunicados de prensa - Luye Pharma Group" www.luye.cn . Consultado el 11 de junio de 2022 .
  51. ^ "Un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo y de grupos paralelos que evalúa la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de los comprimidos de liberación sostenida de centanafadina en adultos con trastorno por déficit de atención e hiperactividad". ClinicalTrials.gov . 2021-09-20.
  52. ^ "OPC 64005 - AdisInsight". adisinsight.springer.com . Consultado el 19 de diciembre de 2022 .
  53. ^ "Tesofensina - Saniona - AdisInsight". adisinsight.springer.com . Consultado el 11 de junio de 2022 .
  54. ^ Epstein, JW; Brabander, HJ; Fanshawe, WJ; Hofmann, CM; McKenzie, TC; Safir, SR; Osterberg, AC; Cosulich, DB; Lovell, FM (1981). "1-Aryl-3-azabicyclo3.1.0hexanes, una nueva serie de agentes analgésicos no narcóticos". Journal of Medicinal Chemistry . 24 (5): 481–90. doi :10.1021/jm00137a002. PMID  7241504.
  55. ^ Xu, Feng; Murry, Jerry A.; Simmons, Bryon; Corley, Edward; Fitch, Kenneth; Karady, Sandor; Tschaen, David (2006). "Síntesis estereocontrolada de ciclopropanos trisustituidos: síntesis asimétrica, económica en términos atómicos y conveniente de (+)-bicifadina y DOV21947". Organic Letters . 8 (17): 3885–8. doi :10.1021/ol061650w. PMID  16898842.
  56. ^ ab EP 0756596, Moldi, Peter; Watjen, Frank y Scheel-Krueger, Jorgen, "Derivados de tropano-2-aldoxina como inhibidores de la recaptación de neurotransmisores", publicado el 5 de febrero de 1997, asignado a Neurosearch AS 
  57. ^ Keller, HH; Schaffner, R; Carruba, MO; Burkard, WP; Pieri, M; Bonetti, EP; Scherschlicht, R; Da Prada, M; Haefely, WE (1982). "Diclofensina (Ro 8-4650) - un potente inhibidor de la captación de monoamina: efectos bioquímicos y conductuales en comparación con la nomifensina". Avances en psicofarmacología bioquímica . 31 : 249–63. PMID  6979165.
  58. ^ Omer, LM (1982). "Ensayos piloto con diclofensina, un nuevo fármaco psicoactivo en pacientes deprimidos". Revista internacional de farmacología clínica, terapia y toxicología . 20 (7): 320–326. PMID  7107085.
  59. ^ Beer B, Stark J, Krieter P, Czobor P, Beer G, Lippa A, Skolnick P (2004). "DOV 216,303, un inhibidor "triple" de la recaptación: seguridad, tolerabilidad y perfil farmacocinético". Revista de farmacología clínica . 44 (12): 1360–1367. doi :10.1177/0091270004269560. PMID  15545306. S2CID  26944976.
  60. ^ Prins J, Westphal KG, Korte-Bouws GA, Quinton MS, Schreiber R, Olivier B, Korte SM (2011). "El potencial y las limitaciones de DOV 216,303 como un inhibidor triple de la recaptación para el tratamiento de la depresión mayor: un estudio de microdiálisis en ratas bulbectomizadas olfativas". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 97 (3): 444–452. doi :10.1016/j.pbb.2010.10.001. PMID  20934452. S2CID  20809504.
  61. ^ Patente de EE. UU. 3.308.160 FENILBICICLOCLO[ZZZ]OCTANO-L-AMINAS Y SALES DE LAS MISMAS.
  62. ^ Learned S, Graff O, Roychowdhury S, Moate R, Krishnan KR, Archer G, Modell JG, Alexander R, et al. (2012). "Eficacia, seguridad y tolerabilidad de un inhibidor triple de la recaptación GSK372475 en el tratamiento de pacientes con trastorno depresivo mayor: dos ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y con fármaco activo". Journal of Psychopharmacology . 26 (5): 653–662. doi :10.1177/0269881111424931. PMID  22048884. S2CID  9365152.
  63. ^ "EUTHYMICS PRESENTA RESULTADOS DESTACADOS DEL ENSAYO TRIADE DE AMITIFADINA PARA EL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR" (PDF) (Comunicado de prensa). Euthymics Bioscience, Inc. 29 de mayo de 2013. Archivado desde el original (PDF) el 2017-09-24 . Consultado el 2022-06-11 .
  64. ^ "Sunovion suspende el programa de dasotralina". www.businesswire.com . 2020-05-13 . Consultado el 11 de junio de 2022 .
  65. ^ "Eficacia y seguridad de Lu AA34893 en pacientes con trastorno depresivo mayor". ClinicalTrials.gov . 2010-09-28.
  66. ^ "Programa de desarrollo - Lundbeck". Archivado desde el original el 29 de septiembre de 2011. Consultado el 18 de abril de 2012 .
  67. ^ "Búsqueda de: Lu AA24530 - Lista de resultados". ClinicalTrials.gov .
  68. ^ "Tedatioxetina - AdisInsight". adisinsight.springer.com . Consultado el 11 de junio de 2022 .
  69. ^ Wallach J, Brandt SD (2018). "Nuevas sustancias psicoactivas basadas en fenciclidina". Nuevas sustancias psicoactivas . Manual de farmacología experimental. Vol. 252. págs. 261–303. doi :10.1007/164_2018_124. ISBN 978-3-030-10560-0. Número PMID  30105474.
  70. ^ ab Meltzer PC, Butler D, Deschamps JR, Madras BK (2006). "Análogos de 1-(4-metilfenil)-2-pirrolidin-1-il-pentan-1-ona (pirovalerona): una clase prometedora de inhibidores de la captación de monoaminas". Revista de química medicinal . 49 (4): 1420–1432. doi :10.1021/jm050797a. PMC 2602954 . PMID  16480278. 
  71. ^ por Alan Travis (1 de abril de 2010). "La NRG-1 podría ser la próxima droga legal que los ministros prohíban | Política". The Guardian . Consultado el 3 de abril de 2010 .
  72. ^ Carroll FI, Lewin AH, Mascarella SW, Seltzman HH, Reddy PA (2012). "Drogas de diseño: una perspectiva de la química medicinal". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1248 (1): 18–38. Bibcode :2012NYASA1248...18C. doi :10.1111/j.1749-6632.2011.06199.x. PMID  22092008. S2CID  5108266.
  73. ^ Petit S, Nallet J, Guillard M, Dreux J, Chermat R, Poncelet M, Bulach C, Simon P (octubre de 1990). "Síntesis y actividades psicotrópicas de 3,4-diarilpiperidin-2-onas: correlación estructura-actividad". Revista europea de química medicinal . 25 (8): 641–652. doi :10.1016/0223-5234(90)90129-Q.
  74. ^ Petit S, Nallet J, Guillard M, Dreux J, Chermat R, Poncelet M, Bulach C, Simon P, Fontaine C, Barthelmebs M, Imbs J (enero de 1991). "Síntesis y actividades psicotrópicas de 3,4-diarilpipéridinas. Correlación estructura-actividad y búsqueda de una actividad antihipertensiva". Revista europea de química medicinal . 26 (1): 19–32. doi :10.1016/0223-5234(91)90209-6.
  75. ^ Jacques Dreux y Serge Petit, US4785007 (1988 para Sanofi Aventis Francia).
  76. ^ Serge Petit, et al. EP0273199 (1988 a Sanofi Aventis Francia).
  77. ^ Claude GA Gueremy, et al. Patente estadounidense 4.224.332 (1980 de Pharmindustrie).
  78. ^ Burkholder TP, Kudlacz EM, Tieu-Binh L, Knippenberg RW, Shatzer SA, Maynard GD, Webster ME, Horgan SW (abril de 1996). "Identificación y síntesis química de MDL 105,212, un antagonista no peptídico de taquiquinina con alta afinidad por los receptores NK1 y NK2". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 6 (8): 951–956. doi :10.1016/0960-894X(96)00148-5.
  79. ^ Xavier Emonds-Alt, Patrick Gueule, Vincenzo Proietto, Didier Van Broeck, patente estadounidense 5.679.693 (1997 a Sanofi SA).
  80. ^ Xavier Emonds-Alt, et al. Patente estadounidense 5.554.763 (1996 de Sanofi SA).
  81. ^ Carnmalm B, Rämsby S, Renyi AL, Ross SB, Ogren SO, Stjernstrom NE (1978). "Agentes antidepresivos. 9. 3,3-Difenilciclobutilaminas, una nueva clase de estimulantes centrales". Revista de química medicinal . 21 (1): 78–82. doi :10.1021/jm00199a014. PMID  22757.
  82. ^ Dutta AK, Ghosh B, Biswas S, Reith ME (2008). "D-161, un nuevo bloqueador del transportador de monoamina triple basado en pirano: evidencia farmacológica conductual de una acción similar a la de los antidepresivos". Revista Europea de Farmacología . 589 (1–3): 73–9. doi :10.1016/j.ejphar.2008.05.008. PMID  18561912.
  83. ^ Sharma, Horrick; Santra, Soumava; Dutta, Aloke (2015). "Inhibidores de la triple recaptación como posibles antidepresivos de próxima generación: ¿una nueva esperanza?". Future Medicinal Chemistry . 7 (17): 2385–2406. doi :10.4155/fmc.15.134. ISSN  1756-8919. PMC 4976848 . PMID  26619226. 
  84. ^ Chen, Zhengming; Skolnick, Phil (2007). "Inhibidores de triple captación: potencial terapéutico en la depresión y más allá". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 16 (9): 1365–1377. doi :10.1517/13543784.16.9.1365. ISSN  1354-3784. PMID  17714023.
  85. ^ Skolnick, Phil; Basile, Anthony S. (2007). "Inhibidores de la triple recaptación (antidepresivos de "amplio espectro")". Objetivos farmacológicos para trastornos neurológicos y del sistema nervioso central . 6 (2): 141–149. doi :10.2174/187152707780363285.
  86. ^ Deschamps NM, Elitzin VI, Liu B, Mitchell MB, Sharp MJ, Tabet EA (2011). "Un enfoque de cicloisomerización de enina para el inhibidor de triple recaptación GSK1360707F". The Journal of Organic Chemistry . 76 (2): 712–715. doi :10.1021/jo102098y. PMID  21174473.
  87. ^ Micheli, F; Cavanni, P; Andreotti, D; Arban, R; Benedetti, R; Bertani, B; Bettati, M; Bettelini, L; et al. (2010). "6-(3,4-diclorofenil)-1-(metiloxi)metil-3-azabiciclo4.1.0heptano: Un nuevo inhibidor triple de la recaptación potente y selectivo". Journal of Medicinal Chemistry . 53 (13): 4989–5001. doi :10.1021/jm100481d. PMID  20527970.
  88. ^ Bettati, Michela; Cavanni, Paolo; Di Fabio, Romano; Oliosi, Beatriz; Perini, Ornella; Scheid, Gunther; Tedesco, Giovanna; Zonzini, Laura; Micheli, Fabrizio (2010). "Derivados de oxa-azaspiro: una nueva clase de inhibidores de la recaptación triple". ChemMedChem . 5 (3): 361–366. doi :10.1002/cmdc.200900482. ISSN  1860-7179. PMID  20112329.
  89. ^ Meyerson, Laurence R; Ong, Helen H; Martin, Lawrence L; Ellis, Daniel B (junio de 1980). "Efecto de los agentes antidepresivos en los sistemas reguladores de los receptores β-adrenérgicos y los neurotransmisores". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 12 (6): 943–948. doi :10.1016/0091-3057(80)90457-8. PMID  6105676. S2CID  45400599.
  90. ^ Bøgesø KP, Christensen AV, Hyttel J, Liljefors (1985). "3-Fenil-1-indanaminas. Actividad antidepresiva potencial y potente inhibición de la captación de dopamina, noradrenalina y serotonina". Journal of Medicinal Chemistry . 28 (12): 1817–1828. doi :10.1021/jm00150a012. PMID  2999402.
  91. ^ Jan Kehler, Friedrich Kroll y Karsten Juhl, documento WO2006007843 (a H Lundbeck AS).
  92. ^ Aluisio, L; Lord, B; Barbier, AJ; Fraser, IC; Wilson, SJ; Boggs, J; Dvorak, LK; Letavic, MA; et al. (2008). "Caracterización in vitro e in vivo de JNJ-7925476, un nuevo inhibidor de la recaptación de monoamina triple". Revista Europea de Farmacología . 587 (1–3): 141–146. doi :10.1016/j.ejphar.2008.04.008. PMID  18499098.
  93. ^ ab Tamiz AP, Zhang J, Flippen-Anderson JL, Zhang M, Johnson KM, Deschaux O, Tella S, Kozikowski (2000). "Estudios adicionales de SAR de análogos de la cocaína basados ​​en piperidina. 2. Potentes inhibidores de la recaptación de dopamina y serotonina". Journal of Medicinal Chemistry . 43 (6): 1215–1222. doi :10.1021/jm9905561. PMID  10737754.
  94. ^ WO 2005041875, Kozikowski, Alan P. y Zhou, Jia, "Compuestos heterocíclicos selectivos para el transportador de dopamina, noradrenalina y serotonina y sus aplicaciones terapéuticas", publicado el 12 de mayo de 2005, asignado a la Universidad de Georgetown 
  95. ^ ab Caldarone BJ, Paterson NE, Zhou J, Brunner D, Kozikowski AP, Westphal KG, Korte-Bouws GA, Prins J, et al. (2010). "El nuevo inhibidor triple de la recaptación JZAD-IV-22 exhibe un perfil farmacológico antidepresivo sin propiedades estimulantes o sensibilizantes del aparato locomotor". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 335 (3): 762–770. doi :10.1124/jpet.110.174011. PMC 2993553 . PMID  20864506. 
  96. ^ Axford, L., Boot, JR, Hotten, TM, Keenan, M., Martin, FM, Milutinovic, S., Moore, NA, O'Neill, MF, Pullar, IA, Tupper, DE, Van Belle, KR, Vivien, V. (octubre de 2003). "Biciclo[2.2.1]heptanos como nuevos inhibidores de la triple recaptación para el tratamiento de la depresión". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 13 (19): 3277–3280. doi :10.1016/S0960-894X(03)00660-7. ISSN  0960-894X. PMID  12951108.
  97. ^ Christopher David Beadle, et al. WO2005000811 (a Eli Lilly and Co).
  98. ^ Clark, BP; Cases-Thomas, MJ; Gallagher, PT; Gilmore, J.; Masters, JJ; Timms, GH; Whatton, MA; Wood, M. Preparación de 4-aminopiperidinas N,N-disustituidas como inhibidores de la recaptación de monoaminas, en particular serotonina, norepinefrina y dopamina. WO2004052858 (2004 a Eli Lilly and Co Ltd (GB)).
  99. ^ Boulet, SL; Clark, BP; Fairhurst, J.; Gallagher, PT; Johansson, AM; Whatton, MA; Wood, M. Preparación de derivados de 4-aminopiperidina como inhibidores de la captación de monoamina. WO2005092885 (2005 de Eli Lilly And Company).
  100. ^ Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, France JE, Gregg TC, Davies HM, Nader MA (2003). "La eficacia reforzadora de los psicoestimulantes en monos rhesus: el papel de la farmacocinética y la farmacodinámica". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 307 (1): 356–366. doi :10.1124/jpet.103.049825. PMID  12954808. S2CID  5654856.
  101. ^ Criado, Elisa (2 de mayo de 2014). «Un antidepresivo de acción rápida podría estar en el horizonte». The Independent . Consultado el 22 de junio de 2014 .
  102. ^ "Un nuevo inhibidor triple de la recaptación con rápidas propiedades antidepresivas identificado mediante detección virtual (1144.1)". Archivado desde el original el 24 de septiembre de 2015. Consultado el 23 de junio de 2014 .
  103. ^ "Un nuevo antidepresivo de acción rápida (que no es ketamina) parece prometedor". Los Angeles Times . Mayo de 2014.
  104. ^ "Un antidepresivo de acción rápida parece estar al alcance de la mano".
  105. ^ Fang X, Guo L, Jia J, Jin GZ, Zhao B, Zheng YY, Li JQ, Zhang A, Zhen XC (2013). "SKF83959 es un nuevo inhibidor triple de la recaptación que provoca actividad antidepresiva". Acta Pharmacologica Sinica . 34 (9): 1149–1155. doi :10.1038/aps.2013.66. PMC 4003162 . PMID  23892272. 
  106. ^ Mondeshka, Diana; Ángelova, Ivanka; Ivanov, Chavdar B.; Ivanova, Nedjalka S. (1990). "Racemische und optisch aktive 2-cloroetilcarbamoil-derivado de 7,8-dimetoxi-1-fenil-1H-3-benzazepinas: nuevos tipos de estructuras de inhibidores de la absorción de DA, NE y 5-HT". Archiv der Pharmazie . 323 (10): 829–832. doi :10.1002/ardp.19903231003. ISSN  0365-6233. PMID  2150477.
  107. ^ abc Carroll FI (2003). "2002 Medicinal Chemistry Division Award address: Monoamine transporters and opioid receivers. Targets for addictive therapy" (Premio de la División de Química Medicinal 2002: Transportadores de monoamina y receptores opioides. Objetivos para la terapia de la adicción). Journal of Medicinal Chemistry . 46 (10): 1775–1794. doi :10.1021/jm030092d. PMID  12723940.
  108. ^ Andreasen, Jesper T.; Redrobe, John P.; Nielsen, Elsebet Ø.; Christensen, Jeppe K.; Olsen, Gunnar M.; Peters, Dan (2013). "Un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina α7 combinado con un inhibidor de la recaptación de monoamina, NS9775, representa un nuevo perfil con beneficios potenciales en trastornos emocionales y cognitivos". Neurofarmacología . 73 : 183–191. doi :10.1016/j.neuropharm.2013.04.060. ISSN  0028-3908. PMID  23748055. S2CID  6812669.
  109. ^ Hache, G.; Guiard, BP; Nguyen, TH; Quesseveur, G.; Gardier, AM; Peters, D.; Munro, G.; Coudoré, F. (2015). "Actividad antinociceptiva del nuevo inhibidor triple de la recaptación NS 18283 en un modelo murino de dolor neuropático inducido por quimioterapia". Revista Europea del Dolor . 19 (3): 322–333. doi :10.1002/ejp.550. ISSN  1090-3801. PMID  25045036.
  110. ^ Birgitte L. Eriksen, et al. WO2008025777 (2008 a Neurosearch A/S).
  111. ^ Dan Peters, et al. Patente estadounidense 7.060.699 (2006 de NeuroSearch AS).
  112. ^ Peter Moldt, Jørgen SCHEEL-KRÜGER, Gunnar M. Olsen, Elsebet Østergaard NIELSEN, documento WO1997013770 (1997 para Neurosearch A/S).
  113. ^ Liming Shao, 12 Más », WO2008151156 (a Sunovion Pharmaceuticals Inc.).
  114. ^ Shao, Liming; Hewitt, Michael C.; Wang, Fengjiang; Malcolm, Scott C.; Ma, Jianguo; Campbell, John E.; Campbell, Una C.; Engel, Sharon R.; Spicer, Nancy A.; Hardy, Larry W.; Schreiber, Rudy; Spear, Kerry L.; Varney, Mark A. (2011). "Descubrimiento de la N-metil-1-(1-fenilciclohexil)metanamina, un nuevo inhibidor triple de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 21 (5): 1438–1441. doi :10.1016/j.bmcl.2011.01.016. PMID  21310609.
  115. ^ Shao, Liming; Hewitt, Michael C.; Wang, Fengjiang; Malcolm, Scott C.; Ma, Jianguo; Campbell, John E.; Campbell, Una C.; Engel, Sharon R.; Spicer, Nancy A.; Hardy, Larry W.; Schreiber, Rudy; Spear, Kerry L.; Varney, Mark A. (2011). "Descubrimiento de la N-metil-1-(1-fenilciclohexil) etanamina, un nuevo inhibidor triple de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 21 (5): 1434–1437. doi:10.1016/j.bmcl.2011.01.019.
  116. ^ Shao L, Li W, Xie Q, Yin H. Inhibidores de la triple recaptación: una revisión de patentes (2006-2012). Expert Opin Ther Pat. 2014 Feb;24(2):131-54. doi: 10.1517/13543776.2014.859676. Publicación electrónica 30 de noviembre de 2013. PMID 24289044.
  117. ^ Shao L, Wang F, Malcolm SC, Ma J, Hewitt MC, Campbell UC, Bush LR, Spicer NA, Engel SR, Saraswat LD, Hardy LW, Koch P, Schreiber R, Spear KL, Varney MA. Síntesis y evaluación farmacológica de 4-(3,4-diclorofenil)-N-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalenilaminas como inhibidores de la triple recaptación. Bioorg Med Chem. 1 de enero de 2011;19(1):663-76. doi: 10.1016/j.bmc.2010.10.034. Publicación electrónica 21 de octubre de 2010. PMID 21093273.
  118. ^ Liming Shao, et al. WO2007081542 (Sunovion Pharmaceuticals Inc).
  119. ^ Liming Shao y Jianguo Ma, WO2010091268 (Sunovion Pharmaceuticals Inc).
  120. ^ Heike Radeke y Liming Shao, US7812035 (2003 a Sunovion Pharmaceuticals Inc).
  121. ^ Liming Shao, et al. US8592608, US9133117 y US9850204 (2018 para Sunovion Pharmaceuticals Inc).
  122. ^ Ishichi, Yuji; Kimura, Eiji; Honda, Eiji; Yoshikawa, Masato; Nakahata, Takashi; Terao, Yasuko; Suzuki, Atsuko; Kawai, Takayuki; Arakawa, Yuuichi; Ohta, Hiroyuki; Kanzaki, Naoyuki; Nakagawa, Hideyuki; Terauchi, Jun (2013). "Nuevos inhibidores de la triple recaptación con bajo riesgo de complicaciones asociadas a la enfermedad coronaria: diseño, síntesis y actividades biológicas de la 4-[(1S)-1-(3,4-diclorofenil)-2-metoxietil]piperidina y compuestos relacionados". Química bioorgánica y medicinal. 21 (15): 4600–4613. doi:10.1016/j.bmc.2013.05.025.
  123. ^ Ishichi Yuji, Kimura Eiji y Terauchi Jun, WO2010016554 (a Takeda).
  124. ^ Kaur H, Izenwasser S, Verma A, Wade D, Housman A, Stevens ED, Mobley DL, Trudell ML. Síntesis y afinidad del transportador de monoamina de 3alfa-arilmetoxi-3beta-arilnortropanos. Bioorg Med Chem Lett. 15 de diciembre de 2009;19(24):6865-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.10.087. Publicación electrónica 23 de octubre de 2009. PMID 19896846; PMCID: PMC2788963.
  125. ^ Wong DT, Bymaster FP, Engleman EA (1995). "Prozac (fluoxetina, Lilly 110140), el primer inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y un fármaco antidepresivo: veinte años desde su primera publicación". Life Sci . 57 (5): 411–441. doi :10.1016/0024-3205(95)00209-o. PMID  7623609.
  126. ^ Patente estadounidense 4.556.676
  127. ^ Li N, Li C, Han R, Wang Y, Yang M, Wang H, Tian J. LPM580098, un nuevo inhibidor triple de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina, atenúa el dolor neuropático. Front Pharmacol. 14 de febrero de 2019;10:53. doi: 10.3389/fphar.2019.00053. PMID 30837867; PMCID: PMC6382704.
  128. ^ Zhang, Fangxi; Shao, Jing; Tian, ​​Jingwei; Zhong, Yan; Sí, Liang; Meng, Xiangjing; Liu, Qiaofeng; Wang, Hongbo (2016). "Efectos similares a los antidepresivos de LPM580153, un nuevo y potente inhibidor triple de la recaptación". Informes científicos. 6 (1). doi:10.1038/srep24233.
  129. ^ Tian JW, Jiang WL, Zhong Y, Meng Q, Gai Y, Zhu HB, Hou J, Xing Y, Li YX (2011). "Farmacología preclínica de TP1, un nuevo y potente inhibidor triple de la recaptación con propiedades antidepresivas". Neuroscience . 196 : 124–130. doi :10.1016/j.neuroscience.2011.08.064. PMID  21925241. S2CID  37122044.
  130. ^ Hou, Jian; Xing, Yanli; Zuo, Daiying; Wu, Yingliang; Tian, ​​Jingwei; Meng, Qingguo; Yang, Mina (2015). "Caracterización in vitro e in vivo de PA01, un novedoso inhibidor triple de la recaptación prometedor". Fisiología y comportamiento. 138: 141-149. doi:10.1016/j.physbeh.2014.10.007.
  131. ^ ab Liang Y, Shaw AM, Boules M, Briody S, Robinson J, Oliveros A, Blazar E, Williams K, et al. (2008). "Perfil farmacológico similar al de los antidepresivos de un nuevo inhibidor triple de la recaptación, (1S,2S)-3-(metilamino)-2-(naftalen-2-il)-1-fenilpropan-1-ol (PRC200-SS)". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 327 (2): 573–583. doi :10.1124/jpet.108.143610. PMID  18689611. S2CID  12635418.
  132. ^ Shaw AM, Boules M, Zhang Y, Williams K, Robinson J, Carlier PR, Richelson E. Efectos similares a los antidepresivos de los nuevos inhibidores triples de la recaptación, PRC025 y PRC050. Eur J Pharmacol. 19 de enero de 2007;555(1):30-6. doi: 10.1016/j.ejphar.2006.10.004. Publicación electrónica, 17 de octubre de 2006. PMID 17109850.
  133. ^ Liu, Shuang; Zha, Congxiang; Nacro, Kassoum; Hu, Min; Cui, Wenge; Yang, Yuh-Lin; Bhatt, Ulhas; Sambandam, Aruna; Isherwood, Matthew; Yet, Larry; Herr, Michael T.; Ebeltoft, Sarah; Hassler, Carla; Fleming, Linda; Pechulis, Anthony D.; Payen-Fornicola, Anne; Holman, Nicholas; Milanowski, Dennis; Cotterill, Ian; Mozhaev, Vadim; Khmelnitsky, Yuri; Guzzo, Peter R.; Sargent, Bruce J.; Molino, Bruce F.; Olson, Richard; King, Dalton; Lelas, Snjezana; Li, Yu-Wen; Johnson, Kim; Molski, Thaddeus; Orie, Anitra; Ng, Alicia; Haskell, Roy; Clarke, Wendy; Bertekap, Robert; O'Connell, Jonathan; Lodge, Nicholas; Sinz, Michael; Adams, Stephen; Zaczek, Robert; Macor, John E. (2014). "Diseño y síntesis de 4-heteroaril 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas como inhibidores de la triple recaptación". ACS Medicinal Chemistry Letters. 5 (7): 760–765. doi:10.1021/ml500053b.
  134. ^ Shuang Liu, Bruce F. Molino, Kassoum Nacro, WO2010132442 (2010 para Albany Molecular Reserch, Inc.). Página columna 32.
  135. ^ Ki-Ho Lee, et al. WO2009148291 (a SK Biopharmaceuticals Co Ltd).
  136. ^ Chun-Eung Park, et al. WO2009148290 (a SK Biopharmaceuticals Co Ltd).
  137. ^ Lee KH, Park CE, Min KH, Shin YJ, Chung CM, Kim HH, Yoon HJ, Won-Kim, Ryu EJ, Shin YJ, Nam HS, Cho JW, Lee HY. Síntesis y evaluación farmacológica de 3-aril-3-azolilpropan-1-aminas como inhibidores selectivos de la recaptación triple de serotonina/norepinefrina/dopamina. Bioorg Med Chem Lett. 15 de septiembre de 2010;20(18):5567-71. doi: 10.1016/j.bmcl.2010.07.021. Publicación electrónica 17 de agosto de 2010. PMID 20724153.
  138. ^ Koprdova R, Csatlosova K, Durisova B, Bogi E, Majekova M, Dremencov E, Mach M. Electrofisiología y evaluación conductual de la nueva molécula SMe1EC2M3 como representante de la futura clase de inhibidores de la triple recaptación. Moléculas. 20 de noviembre de 2019;24(23):4218. doi: 10.3390/molecules24234218. PMID 31757051; PMCID: PMC6930491.
  139. ^ Weng, Zhijie; Zheng, Yongyong; Li, Jianqi (2015). "Síntesis, actividad antidepresiva y toxicidad de los racematos eritro/treo y los isómeros ópticos de 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-1-(5-cloro-6-metoxinaftalen-2-il)hexan-1-ol". Biología química y diseño de fármacos. 85 (4): 454–460. doi:10.1111/cbdd.12438.
  140. ^ Honda, Eiji; Ishichi, Yuji; Kimura, Eiji; Yoshikawa, Masato; Kanzaki, Naoyuki; Nakagawa, Hideyuki; Terao, Yasuko; Suzuki, Atsuko; Kawai, Takayuki; Arakawa, Yuuichi; Ohta, Hiroyuki; Terauchi, junio (2014). "Diseño, síntesis y actividades biológicas de derivados de 1-aril-1,4-diazepan-2-ona como nuevos inhibidores triples de la recaptación". Cartas de química bioorgánica y medicinal. 24 (16): 3898–3902. doi:10.1016/j.bmcl.2014.06.046.
  141. ^ Paudel, Suresh; Acharya, Srijan; Yoon, Goo; Kim, Kyeong-Man; Cheon, Seung Hoon (2017). "Diseño, síntesis y actividad in vitro de piperazinas y piperidinas 1,4-disustituidas como inhibidores de la triple recaptación". Química bioorgánica y medicinal. 25 (7): 2266-2276. doi:10.1016/j.bmc.2017.02.051
  142. ^ Paudel, Suresh; Min, Xiao; Acharya, Srijan; Khadka, Daulat Bikram; Yoon, Goo; Kim, Kyeong-Man; Cheon, Seung Hoon (2017). "Inhibidores de la triple recaptación: diseño, síntesis y relación estructura-actividad de bencilpiperidina-tetrazoles". Química bioorgánica y medicinal. 25 (20): 5278–5289. doi:10.1016/j.bmc.2017.07.046
  143. ^ Paudel S, Wang S, Kim E, Kundu D, Min X, Shin CY, Kim KM. Diseño, síntesis y evaluación funcional de tetrazoles 1,5-disustituidos como inhibidores de la recaptación de neurotransmisores monoamínicos. Biomol Ther (Seúl). 18 de noviembre de 2021. doi: 10.4062/biomolther.2021.119. Publicación electrónica antes de su impresión. PMID 34789584.
  144. ^ Han, Minsoo; Song, Chiman; Jeong, Nakcheol; Hahn, Hoh-Gyu (2014). "Exploración de 3-aminoazetidinas como inhibidores de la triple recaptación mediante modificación bioisostérica de 3-α-oxiazetidina". ACS Medicinal Chemistry Letters. 5 (9): 999–1004. doi:10.1021/ml500187a.
  145. ^ Yun, Jun; Han, Minsoo; Song, Chiman; Cheon, Seung Hoon; Choi, Kihang; Hahn, Hoh-Gyu (2014). "Síntesis y evaluación biológica de derivados de 3-fenetilazetidina como inhibidores de la triple recaptación". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (15): 3234–3237. doi:10.1016/j.bmcl.2014.06.026.
  146. ^ Mondeshka DM, Angelova IG, Tancheva CN, Ivanov CB, Daleva LD, Ivanova NS. Síntesis, actividad antiulcerosa y antidepresiva de las 4-(4-halofenil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas. Farmaco. 1994 Jul-Ago;49(7-8):475-80. PMID 7945712.
  147. ^ CA2015114 ídem Donka M. Mondeshka, 10 Más », EP0400319 (1990 para NIS Pri Vchti).
  148. ^ James P. Beck, Mark A. Smith, Matt A. Curry, MA Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y su uso para bloquear la recaptación de norepinefrina, dopamina y serotonina. WO2001032625 (2001 de Du Pont Pharmaceuticals Company).
  149. ^ Zheng YY, Guo L, Zhen XC, Li JQ. Síntesis y actividad antidepresiva de derivados de arilalcanol-piperidina como inhibidores de la triple recaptación. Eur J Med Chem. Agosto de 2012;54:123-36. doi: 10.1016/j.ejmech.2012.04.030. Publicación electrónica, 30 de abril de 2012. PMID 22608762.
  150. ^ Han Y, Han M, Shin D, Song C, Hahn HG. Exploración de nuevos derivados de azetidina 3-sustituidos como inhibidores de la triple recaptación. J Med Chem. 27 de septiembre de 2012;55(18):8188-92. doi: 10.1021/jm3008294. Publicación electrónica 11 de septiembre de 2012. PMID 22938049.
  151. ^ Roggen, Heidi; Kehler, Jan; Stensbøl, Tine Bryan; Hansen, Tore (2007). "Síntesis de análogos de milnacipran enantioméricamente puros e inhibición de los transportadores de dopamina, serotonina y noradrenalina". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 17 (10): 2834–2837. doi:10.1016/j.bmcl.2007.02.054.
  152. ^ Fehske, CJ; Leuner, K.; Müller, WE (2009). "El extracto de Ginkgo biloba (EGb761®) influye en la neurotransmisión monoaminérgica a través de la inhibición de la captación de NE, pero no de la actividad de MAO después del tratamiento crónico". Investigación farmacológica . 60 (1): 68–73. doi :10.1016/j.phrs.2009.02.012. PMID  19427589.
  153. ^ Stein, AC; Viana, AF; Müller, LG; Nunes, JM; Stolz, ED; Do Rego, JC; Costentin, J; von Poser, GL; Rates, SM (2012). "Uliginosina B, un derivado de floroglucinol de Hypericum polyanthemum: Un nuevo patrón molecular prometedor para el desarrollo de fármacos antidepresivos". Investigación del cerebro conductual . 228 (1): 66–73. doi :10.1016/j.bbr.2011.11.031. PMID  22155486. S2CID  1518033.
  154. ^ Estados Unidos 2011313034, Tarifas, Stela Maris Kuze; Von Poser, Gilsane Lino & Viana, Alice Fialho et al., "Extracto de planta neuroactiva de Hypericum polyanthemum ", publicado el 22 de diciembre de 2011, asignado a la Universidade Federal Do Rio Grande Do Sul y la Universite de Rouen 
  155. ^ Mechan, Annis O.; Fowler, Ann; Seifert, Nicole; Rieger, Henry; Wöhrle, Tina; Etheve, Stéphane; Wyss, Adrian; Schüler, Göde; Colletto, Biagio; Kilpert, Claus; Aston, James; Elliott, J. Martin; Goralczyk, Regina; Mohajeri, M. Hasan (2010). "Inhibición de la recaptación de monoamina y potencial de mejora del estado de ánimo de un extracto de orégano específico". British Journal of Nutrition . 105 (8): 1150–1163. doi : 10.1017/S0007114510004940 . ISSN  0007-1145. PMID  21205415.
  156. ^ Sasaki, Kazunori; El Omri, Abdelfatteh; Kondo, Shinji; Han, Junkyu; Isoda, Hiroko (2013). "Los polifenoles de Rosmarinus officinalis producen un efecto similar al de los antidepresivos a través de la modulación de las funciones monoaminérgicas y colinérgicas". Behavioural Brain Research . 238 : 86–94. doi :10.1016/j.bbr.2012.10.010. ISSN  0166-4328. PMID  23085339. S2CID  31553844.
  157. ^ Jin, Zeng-Liang; Gao, Nana; Zhou, Dan; Chi, Mu-Gen; Yang, Xue-Mei; Xu, Jiang-Ping (2012). "Los extractos de Fructus Akebiae, una preparación que contiene 90% del ingrediente activo hederagenina: inhibidor de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 100 (3): 431–439. doi :10.1016/j.pbb.2011.10.001. ISSN  0091-3057. PMID  22005599. S2CID  207331897.
  158. ^ Yardley, John P.; Husbands, G. E. Morris; Stack, Gary; Butch, Jacqueline; Bicksler, James; Moyer, John A.; Muth, Eric A.; Andree, Terrance; et al. (1990). "Derivados de 2-fenil-2-(1-hidroxicicloalquil)etilamina: síntesis y actividad antidepresiva". Journal of Medicinal Chemistry . 33 (10): 2899–905. doi :10.1021/jm00172a035. PMID  1976813.
  159. ^ Guha, M; Heier, A; Price, S; Bielenstein, M; Caccese, RG; Heathcote, DI; Simpson, TR; Stong, DB; Bodes, E (2011). "Evaluación de biomarcadores de lesión renal inducida por fármacos en monos cynomolgus tratados con un inhibidor triple de la recaptación". Ciencias toxicológicas . 120 (2): 269–83. doi : 10.1093/toxsci/kfr013 . PMID  21258088.
  160. ^ Kozikowski, AP; Araldi, GL; Boja, J; Meil, WM; Johnson, KM; Flippen-Anderson, JL; George, C; Saiah, E (1998). "Química y farmacología de los análogos de la cocaína basados ​​en piperidina. Identificación de potentes inhibidores de DAT que carecen del esqueleto de tropano". Journal of Medicinal Chemistry . 41 (11): 1962–9. doi :10.1021/jm980028+. PMID  9599245.
  161. ^ ab Wee, S; Carroll, FI; Woolverton, WL (2006). "Una tasa reducida de unión del transportador de dopamina in vivo se asocia con una menor eficacia de refuerzo relativa de los estimulantes". Neuropsicofarmacología . 31 (2): 351–62. doi : 10.1038/sj.npp.1300795 . PMID  15957006.
  162. ^ Patente estadounidense 6.395.748
  163. ^ Patente estadounidense 6.376.673
  164. ^ WO 2004039778, Wätjen, Frank, "Nuevos derivados de piperidina y su uso como inhibidores de la recaptación de neurotransmisores monoamínicos", publicado el 13 de mayo de 2004, asignado a NeuroSearch AS 
  165. ^ Patente estadounidense 7.560.562
  166. ^ Archivado en Ghostarchive y Wayback Machine: "Premio NC de Ciencia 2010: Dra. F. Ivy Carroll". YouTube . 8 de abril de 2011.
  167. ^ Carroll, FI; Runyon, SP; Abraham, P; Navarro, H; Kuhar, MJ; Pollard, GT; Howard, JL (2004). "Unión al transportador de monoamina, actividad locomotora y propiedades de discriminación de fármacos de los isómeros del éster metílico del ácido 3-(4-fenil-sustituido)tropano-2-carboxílico". Journal of Medicinal Chemistry . 47 (25): 6401–9. doi :10.1021/jm0401311. PMID  15566309.
  168. ^ Abuso, Instituto Nacional sobre Drogas. "Visitas a salas de emergencias de hospitales relacionadas con drogas". www.drugabuse.gov . Consultado el 4 de abril de 2016 .
  169. ^ abc Kimmel, HL; O'Connor, JA; Carroll, FI; Howell, LL (2007). "El inicio más rápido y la selectividad del transportador de dopamina predicen los efectos estimulantes y de refuerzo de los análogos de la cocaína en monos ardilla". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 86 (1): 45–54. doi :10.1016/j.pbb.2006.12.006. PMC 1850383 . PMID  17258302. 
  170. ^ ab Lindsey, KP; Wilcox, KM; Votaw, JR; Goodman, MM; Plisson, C; Carroll, FI; Rice, KC; Howell, LL (2004). "Efectos de los inhibidores del transportador de dopamina en la autoadministración de cocaína en monos rhesus: relación con la ocupación del transportador determinada por neuroimagen mediante tomografía por emisión de positrones". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 309 (3): 959–69. doi :10.1124/jpet.103.060293. PMID  14982963. S2CID  39794215.
  171. ^ ab Vetulani, J (2001). "Adicción a las drogas. Parte II. Neurobiología de la adicción". Revista polaca de farmacología . 53 (4): 303–17. PMID  11990077.
  172. ^ Howell, LL; Kimmel, HL (2008). "Transportadores de monoamina y adicción a psicoestimulantes". Farmacología bioquímica . 75 (1): 196–217. doi :10.1016/j.bcp.2007.08.003. PMID  17825265.
  173. ^ Koob, GF; Volkow, ND (2010). "Neurocircuitería de la adicción". Neuropsicofarmacología . 35 (1): 217–38. doi :10.1038/npp.2009.110. PMC 2805560 . PMID  19710631. 
  174. ^ Baumann, MH; Clark, RD; Woolverton, WL; Wee, S; Blough, BE; Rothman, RB (2011). "Los efectos in vivo de los análogos de la anfetamina revelan evidencia de inhibición serotoninérgica de la transmisión de dopamina mesolímbica en la rata". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 337 (1): 218–25. doi :10.1124/jpet.110.176271. PMC 3063744 . PMID  21228061. 
  175. ^ Rothman, RB; Blough, BE; Baumann, MH (2008). "Liberadores duales de dopamina/serotonina: potenciales agentes de tratamiento para la adicción a los estimulantes". Psicofarmacología experimental y clínica . 16 (6): 458–74. doi :10.1037/a0014103. PMC 2683464 . PMID  19086767. 
  176. ^ Kimmel, HL; Manvich, DF; Blough, BE; Negus, SS; Howell, LL (2009). "Efectos conductuales y neuroquímicos de los análogos de la anfetamina que liberan monoaminas en el mono ardilla". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 94 (2): 278–84. doi :10.1016/j.pbb.2009.09.007. PMC 2763934 . PMID  19766133. 
  177. ^ Howell, LL; Carroll, FI; Votaw, JR; Goodman, MM; Kimmel, HL (2007). "Efectos de los inhibidores combinados del transportador de dopamina y serotonina en la autoadministración de cocaína en monos rhesus". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 320 (2): 757–65. doi :10.1124/jpet.106.108324. PMID  17105829. S2CID  9205978.
  178. ^ Rothman, RB; Elmer, GI; Shippenberg, TS; Rea, W; Baumann, MH (1998). "Fentermina y fenfluramina. Estudios preclínicos en modelos animales de adicción a la cocaína". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 844 (1): 59–74. Bibcode :1998NYASA.844...59R. doi :10.1111/j.1749-6632.1998.tb08222.x. PMID  9668665. S2CID  205929292.
  179. ^ Wee, S; Wang, Z; He, R; Zhou, J; Kozikowski, AP; Woolverton, WL (2006). "El papel de la neurotransmisión noradrenérgica aumentada en la autoadministración de fármacos". Dependencia de drogas y alcohol . 82 (2): 151–7. doi :10.1016/j.drugalcdep.2005.09.002. PMID  16213110.
  180. ^ Wee, S; Woolverton, WL (2004). "Evaluación de los efectos de refuerzo de la atomoxetina en monos: Comparación con el metilfenidato y la desipramina". Dependencia de drogas y alcohol . 75 (3): 271–6. doi :10.1016/j.drugalcdep.2004.03.010. PMID  15283948.
  181. ^ Phillips, K; Luk, A; Soor, GS; Abraham, JR; Leong, S; Butany, J (2009). "Cardiotoxicidad de la cocaína: una revisión de la fisiopatología, patología y opciones de tratamiento". American Journal of Cardiovascular Drugs . 9 (3): 177–96. doi :10.1007/bf03256574. PMID  19463023. S2CID  70385136.
  182. ^ Howell, LL; Wilcox, KM (2001). "El transportador de dopamina y el desarrollo de la medicación a base de cocaína: autoadministración de fármacos en primates no humanos". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 298 (1): 1–6. PMID  11408518.
  183. ^ Schoedel, KA; Meier, D; Chakraborty, B; Manniche, PM; Sellers, EM (2010). "Efectos subjetivos y objetivos del nuevo inhibidor triple de la recaptación tesofensina en usuarios de estimulantes recreativos". Farmacología clínica y terapéutica . 88 (1): 69–78. doi :10.1038/clpt.2010.67. PMID  20520602. S2CID  39849071.
  184. ^ Baumann, MH; Ayestas Jr, MA; Partilla, JS; Sink, JR; Shulgin, AT; Daley, PF; Brandt, SD; Rothman, RB; et al. (2012). "Los análogos de la metcatinona de diseño, la mefedrona y la metilona, ​​son sustratos para los transportadores de monoamina en el tejido cerebral". Neuropsicofarmacología . 37 (5): 1192–203. doi :10.1038/npp.2011.304. PMC 3306880 . PMID  22169943. 
  185. ^ abcde López-Muñoz, F; Alamo, C (2009). "Neurotransmisión monoaminérgica: La historia del descubrimiento de los antidepresivos desde los años 1950 hasta hoy". Current Pharmaceutical Design . 15 (14): 1563–86. doi :10.2174/138161209788168001. PMID  19442174.
  186. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Capítulo 14: Neurofarmacología de los sistemas y trastornos neuronales". En Sydor A, Brown RY (eds.). Neurofarmacología molecular: una base para la neurociencia clínica (2.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. págs. 355–360. ISBN 9780071481274Observaciones farmacológicas como éstas llevaron a una hipótesis sencilla: la depresión es el resultado de una neurotransmisión monoamínica inadecuada, y los antidepresivos clínicamente eficaces actúan aumentando la disponibilidad de monoaminas. Sin embargo, esta hipótesis no ha logrado explicar la observación de que se requieren semanas de tratamiento con antidepresivos antes de que la eficacia clínica se haga evidente, a pesar del hecho de que las acciones inhibidoras de estos agentes (ya sea en relación con la recaptación o la monoaminooxidasa) son inmediatas. Este retraso en el efecto terapéutico finalmente llevó a los investigadores a teorizar que las adaptaciones a largo plazo en la función cerebral, en lugar de los aumentos de la noradrenalina sináptica y la serotonina per se, probablemente subyacen a los efectos terapéuticos de los fármacos antidepresivos. En consecuencia, el enfoque de la investigación sobre los antidepresivos ha pasado del estudio de sus efectos inmediatos a la investigación de los efectos que se desarrollan más lentamente. El enfoque anatómico de la investigación sobre los antidepresivos también ha cambiado. Aunque se cree que las sinapsis monoaminérgicas son los objetivos inmediatos de los fármacos antidepresivos, se presta más atención a las neuronas diana de las monoaminas, donde las alteraciones crónicas en las entradas monoaminérgicas causadas por los fármacos antidepresivos presumiblemente conducen a adaptaciones duraderas que sustentan el tratamiento eficaz de la depresión. La identificación de las adaptaciones moleculares y celulares que ocurren en respuesta a los antidepresivos, y la ubicación de las células y circuitos en los que ocurren, son los principales objetivos que guían la investigación actual. El trabajo descrito hacia el comienzo del capítulo sobre los circuitos reguladores del estado de ánimo que involucran el giro cingulado subgenual, por ejemplo, representa un avance significativo con respecto a un enfoque limitado sobre la función de las neuronas monoaminérgicas. ...
    La latencia de varias semanas en el inicio de las acciones terapéuticas de los antidepresivos contribuye al malestar y al riesgo clínico de las personas con depresión grave. En la búsqueda de tratamientos de inicio más rápido, se ha dedicado un gran esfuerzo a tratar de comprender el retraso en la eficacia de los antidepresivos actuales. Todas las ideas actuales postulan que los aumentos de las concentraciones de monoaminas sinápticas inducidos por los antidepresivos causan cambios adaptativos que se acumulan lentamente en las neuronas diana. Han surgido dos grandes clases de teorías: (1) Los cambios en la fosforilación de proteínas, la expresión génica y la traducción de proteínas ocurren en las neuronas diana que finalmente alteran la estructura o función sináptica de una manera que alivia los síntomas; y (2) La neurogénesis inducida por los antidepresivos en el hipocampo y la incorporación de esas nuevas neuronas a los circuitos funcionales es un paso necesario en la respuesta terapéutica. Sin embargo, antes de considerar hipótesis específicas, es importante discutir los obstáculos para relacionar la investigación en modelos animales con la depresión humana.
  187. ^ Baumeister, AA; Hawkins, MF; Uzelac, SM (2003). "El mito de la depresión inducida por reserpina: papel en el desarrollo histórico de la hipótesis de la monoamina". Revista de la historia de las neurociencias . 12 (2): 207–20. doi :10.1076/jhin.12.2.207.15535. PMID  12953623. S2CID  42407412.
  188. ^ Lingjaerde, O (1963). "Tetrabenazina (Nitoman) en el tratamiento de las psicosis. Con un análisis del modo de acción central de la tetrabenazina y la reserpina". Acta Psychiatrica Scandinavica . 39 : SUPPL170:1–109. doi :10.1111/j.1600-0447.1963.tb07906.x. PMID  14081399. S2CID  221395033.
  189. ^ abcde Slattery, DA; Hudson, AL; Nutt, DJ (2004). "Revisión por invitación: La evolución de los mecanismos antidepresivos". Farmacología fundamental y clínica . 18 (1): 1–21. doi :10.1111/j.1472-8206.2004.00195.x. PMID  14748749. S2CID  29459098.
  190. ^ Schildkraut, JJ (1965). "La hipótesis de las catecolaminas en los trastornos afectivos: una revisión de la evidencia que la respalda". The American Journal of Psychiatry . 122 (5): 509–22. doi :10.1176/ajp.122.5.509. PMID  5319766.
  191. ^ "Joseph J. Schildkraut | Oficina de Asuntos Docentes de la Facultad de Medicina de Harvard". Archivado desde el original el 19 de julio de 2011. Consultado el 9 de marzo de 2011 .
  192. ^ Wong, DT; Perry, KW; Bymaster, FP (2005). "Historia clínica: el descubrimiento del clorhidrato de fluoxetina (Prozac)". Nature Reviews Drug Discovery . 4 (9): 764–74. doi : 10.1038/nrd1821 . PMID  16121130.
  193. ^ "'Que coman Prozac' - Introducción: Los problemas de los ISRS" (PDF) .Sitio web 'Que coman Prozac' . Consultado el 12 de julio de 2024 .
  194. ^ ab Moltzen, EK; Bang-Andersen, B (2006). "Inhibidores de la recaptación de serotonina: la piedra angular en el tratamiento de la depresión durante medio siglo: un estudio de química medicinal". Temas actuales en química medicinal . 6 (17): 1801–23. doi :10.2174/156802606778249810. PMID  17017959.
  195. ^ Miller, HL; Delgado, PL; Salomon, RM; Berman, R; Krystal, JH; Heninger, GR; Charney, DS (1996). "Efectos clínicos y bioquímicos de la depleción de catecolaminas en la remisión de la depresión inducida por antidepresivos". Archivos de psiquiatría general . 53 (2): 117–28. doi :10.1001/archpsyc.1996.01830020031005. PMID  8629887.
  196. ^ Roiser, JP; McLean, A; Ogilvie, AD; Blackwell, AD; Bamber, DJ; Goodyer, I; Jones, PB; Sahakian, BJ (2005). "Los efectos subjetivos y cognitivos de la depleción aguda de fenilalanina y tirosina en pacientes recuperados de la depresión". Neuropsicofarmacología . 30 (4): 775–85. doi :10.1038/sj.npp.1300659. PMC 2631648 . PMID  15688090. 
  197. ^ Shopsin, B; Gershon, S; Goldstein, M; Friedman, E; Wilk, S (1975). "Uso de inhibidores de síntesis para definir el papel de las aminas biógenas durante el tratamiento con imipramina en pacientes deprimidos". Psychopharmacology Communications . 1 (2): 239–49. PMID  131359.
  198. ^ Castrén, E (2005). "¿Es química el estado de ánimo?". Nature Reviews Neuroscience . 6 (3): 241–6. doi :10.1038/nrn1629. PMID  15738959. S2CID  34523310.
  199. ^ Nutt, D; Demyttenaere, K; Janka, Z; Aarre, T; Bourin, M; Canonico, PL; Carrasco, JL; Stahl, S (2007). "La otra cara de la depresión, la reducción del afecto positivo: el papel de las catecolaminas en la causalidad y la cura". Revista de psicofarmacología . 21 (5): 461–71. doi :10.1177/0269881106069938. PMID  17050654. S2CID  2139339.
  200. ^ Nestler, EJ; Carlezon Jr, WA (2006). "El circuito de recompensa de dopamina mesolímbico en la depresión". Psiquiatría biológica . 59 (12): 1151–9. doi :10.1016/j.biopsych.2005.09.018. PMID  16566899. S2CID  18005398.
  201. ^ Papakostas, GI; Nutt, DJ; Hallett, LA; Tucker, VL; Krishen, A; Fava, M (2006). "Resolución de la somnolencia y la fatiga en el trastorno depresivo mayor: una comparación de bupropión y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina". Psiquiatría biológica . 60 (12): 1350–5. doi :10.1016/j.biopsych.2006.06.015. PMID  16934768. S2CID  6886384.
  202. ^ McDonald, WM; Richard, IH; Delong, MR (2003). "Prevalencia, etiología y tratamiento de la depresión en la enfermedad de Parkinson". Psiquiatría biológica . 54 (3): 363–75. doi :10.1016/S0006-3223(03)00530-4. PMID  12893111. S2CID  45520438.
  203. ^ Cohen, BM; Carlezon Jr, WA (2007). "No puedo tener suficiente de esa dopamina". The American Journal of Psychiatry . 164 (4): 543–6. doi :10.1176/appi.ajp.164.4.543. PMID  17403963.
  204. ^ Orr, K; Taylor, D (2007). "Psicoestimulantes en el tratamiento de la depresión: una revisión de la evidencia". CNS Drugs . 21 (3): 239–57. doi :10.2165/00023210-200721030-00004. PMID  17338594. S2CID  35761979.
  205. ^ Candy, M; Jones, L; Williams, R; Tookman, A; King, M (2008). Candy, Bridget (ed.). "Psicoestimulantes para la depresión". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (2): CD006722. doi :10.1002/14651858.CD006722.pub2. PMID  18425966.
  206. ^ Nieoullon, A (2002). "Dopamina y regulación de la cognición y la atención". Progreso en neurobiología . 67 (1): 53–83. doi :10.1016/S0301-0082(02)00011-4. PMID  12126656. S2CID  206054231.
  207. ^ Dell'Osso, B; Palazzo, MC; Oldani, L; Altamura, AC (2011). "La acción noradrenérgica en tratamientos antidepresivos: aspectos farmacológicos y clínicos". Neurociencia y terapéutica del sistema nervioso central . 17 (6): 723–32. doi :10.1111/j.1755-5949.2010.00217.x. PMC 6493872. PMID  21155988 . 
  208. ^ Nichols, DE; Nichols, CD (2008). "Receptores de serotonina". Chemical Reviews . 108 (5): 1614–41. doi :10.1021/cr078224o. PMID  18476671.
  209. ^ Berton, O; Nestler, EJ (2006). "Nuevos enfoques para el descubrimiento de fármacos antidepresivos: más allá de las monoaminas". Nature Reviews Neuroscience . 7 (2): 137–51. doi :10.1038/nrn1846. PMID  16429123. S2CID  10488057.
  210. ^ Blier, P (2003). "La farmacología de las supuestas estrategias antidepresivas de inicio temprano". Neuropsicofarmacología europea . 13 (2): 57–66. doi :10.1016/S0924-977X(02)00173-6. PMID  12650947. S2CID  38643068.
  211. ^ Papakostas, GI; Thase, ME; Fava, M; Nelson, JC; Shelton, RC (2007). "¿Son los fármacos antidepresivos que combinan mecanismos de acción serotoninérgicos y noradrenérgicos más eficaces que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en el tratamiento del trastorno depresivo mayor? Un metaanálisis de estudios de agentes más nuevos". Biological Psychiatry . 62 (11): 1217–27. doi :10.1016/j.biopsych.2007.03.027. PMID  17588546. S2CID  45621773.
  212. ^ Ban, TA (2001). "Farmacoterapia de la depresión: un análisis histórico". Journal of Neural Transmission . 108 (6): 707–16. doi :10.1007/s007020170047. PMID  11478422. S2CID  19966517.
  213. ^ Preskorn, SH (2010). "Desarrollo de fármacos para el sistema nervioso central: Parte II: Avances desde los años 1960 hasta los años 1990". Revista de práctica psiquiátrica . 16 (6): 413–5. doi :10.1097/01.pra.0000390760.12204.99. PMID  21107146.
  214. ^ abcd Dale, Elena; Bang-Andersen, Benny; Sánchez, Connie (2015). "Mecanismos emergentes y tratamientos para la depresión más allá de los ISRS y los IRSN". Farmacología bioquímica . 95 (2): 81–97. doi : 10.1016/j.bcp.2015.03.011 . ISSN  0006-2952. PMID  25813654.
  215. ^ Davis, R.; Whittington, R.; Bryson, HM (abril de 1997). "Nefazodona. Una revisión de su farmacología y eficacia clínica en el tratamiento de la depresión mayor". Drugs . 53 (4): 608–636. doi :10.2165/00003495-199753040-00006. ISSN  0012-6667. PMID  9098663. S2CID  239077479.

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