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ketamina

La ketamina es un anestésico disociativo utilizado médicamente para la inducción y el mantenimiento de la anestesia . También se utiliza como tratamiento para la depresión y el manejo del dolor . [18] Es un compuesto novedoso que se derivó de la fenciclidina en 1962 en busca de un anestésico más seguro con menos efectos alucinógenos . [19] [20]

En dosis anestésicas, la ketamina induce un estado de anestesia disociativa, un estado similar al trance que proporciona alivio del dolor, sedación y amnesia . [21] Sus características distintivas como anestesia son la respiración preservada y los reflejos de las vías respiratorias, la función cardíaca estimulada con aumento de la presión arterial y la broncodilatación moderada . [21] En dosis más bajas, subanestésicas, es un agente prometedor para el dolor y la depresión resistente al tratamiento . [22] Como ocurre con muchos antidepresivos, los resultados de una sola administración disminuyen con el tiempo. [23] Los efectos a largo plazo del uso repetido son en gran medida desconocidos y son un área de investigación activa. [24] [25] [26]

Se ha informado de toxicidad hepática y urinaria entre consumidores habituales de altas dosis de ketamina con fines recreativos. [27] La ​​ketamina es un antagonista del receptor NMDA y representa la mayoría de sus efectos psicoactivos. [28]

La ketamina se sintetizó por primera vez en 1962 y se aprobó su uso en los Estados Unidos en 1970. [18] Se ha utilizado regularmente en medicina veterinaria y se utilizó ampliamente para anestesia quirúrgica en la Guerra de Vietnam . [29] Junto con otras drogas psicotrópicas, está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [30] Está disponible como medicamento genérico . [31] Cuando se usa como droga recreativa, se encuentra tanto en polvo cristalino como en forma líquida, y los usuarios recreativos a menudo se refieren a ella como "Special K" o simplemente "K". Se utiliza como droga recreativa por sus efectos alucinógenos y disociativos. [32]

Usos médicos

Anestesia

El uso de ketamina en anestesia refleja sus características. Es el fármaco de elección para procedimientos de corta duración cuando no se requiere relajación muscular. [33] El efecto de la ketamina en los sistemas respiratorio y circulatorio es diferente al de otros anestésicos. Suprime la respiración mucho menos que la mayoría de los otros anestésicos disponibles. [34] Cuando se usa en dosis anestésicas, la ketamina generalmente estimula en lugar de deprimir el sistema circulatorio. [35] Los reflejos protectores de las vías respiratorias se conservan [36] y, a veces, es posible administrar anestesia con ketamina sin medidas protectoras de las vías respiratorias. [33] Los efectos psicotomiméticos limitan la aceptación de la ketamina; sin embargo, la lamotrigina [37] y la nimodipina [38] disminuyen los efectos psicotomiméticos y también pueden contrarrestarse mediante la administración de benzodiazepinas o propofol . [39] El ketofol es una combinación de ketamina y propofol .

La ketamina se utiliza con frecuencia en personas gravemente lesionadas y parece ser segura en este grupo. [40] Ha sido ampliamente utilizado para cirugía de emergencia en condiciones de campo en zonas de guerra, [41] por ejemplo, durante la Guerra de Vietnam . [42] Una guía de práctica clínica de 2011 respalda el uso de ketamina como sedante en la medicina de emergencia , incluso durante procedimientos físicamente dolorosos. [21] Es el fármaco de elección para las personas en shock traumático que tienen riesgo de hipotensión . [43] Es poco probable que la ketamina reduzca la presión arterial, lo cual es peligroso para las personas con lesiones graves en la cabeza; [44] de hecho, puede elevar la presión arterial, lo que a menudo lo hace útil para tratar este tipo de lesiones. [45] [46]

La ketamina es una opción en niños como único anestésico para procedimientos menores o como agente de inducción seguido de bloqueador neuromuscular e intubación traqueal [41] En particular, los niños con cardiopatía cianótica y trastornos neuromusculares son buenos candidatos para la anestesia con ketamina. [39]

Debido a las propiedades broncodilatadoras de la ketamina, se puede utilizar como anestesia en personas con asma , enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias y con enfermedad reactiva grave de las vías respiratorias, incluido broncoespasmo activo . [41] [39] [47]

Dolor

Las infusiones de ketamina se utilizan para el tratamiento del dolor agudo en los departamentos de urgencias y en el período perioperatorio de personas con dolor refractario. Las dosis son inferiores a las utilizadas para anestesia; Por lo general, se las denomina dosis subanestésicas. Como complemento de la morfina o sola, la ketamina reduce el uso de morfina, el nivel de dolor, las náuseas y los vómitos después de la cirugía. Es probable que la ketamina sea más beneficiosa para los pacientes quirúrgicos cuando se espera dolor posoperatorio intenso y para los pacientes tolerantes a los opioides. [48] ​​[49]

La ketamina es especialmente útil en el ámbito prehospitalario, debido a su eficacia y bajo riesgo de depresión respiratoria. [50] La ketamina tiene una eficacia similar a la de los opioides en el departamento de urgencias de un hospital para el tratamiento del dolor agudo y el control del dolor procesal. [51] También puede prevenir la hiperalgesia inducida por opioides [52] [53] y los escalofríos postanestésicos . [54]

Para el dolor crónico, la ketamina se utiliza como analgésico intravenoso, especialmente si el dolor es neuropático. [20] Tiene el beneficio adicional de contrarrestar la sensibilización espinal o los fenómenos de cuerda experimentados con dolor crónico . [55] En múltiples ensayos clínicos, las infusiones de ketamina proporcionaron alivio del dolor a corto plazo en diagnósticos de dolor neuropático, dolor después de una lesión traumática de la columna, fibromialgia y síndrome de dolor regional complejo (SDRC). [20] Sin embargo, las pautas de consenso de 2018 sobre el dolor crónico concluyeron que, en general, solo hay evidencia débil a favor del uso de ketamina en el dolor de lesiones espinales, evidencia moderada a favor de la ketamina para el SDRC y evidencia débil o nula para la ketamina en tratamientos mixtos. dolor neuropático, fibromialgia y dolor por cáncer. En particular, sólo para el SDRC hay evidencia de alivio del dolor a mediano y largo plazo. [20]

Depresión

La ketamina es un antidepresivo de acción rápida , [18] aunque su efecto es transitorio. [56] La infusión intravenosa de ketamina en la depresión resistente al tratamiento puede mejorar el estado de ánimo en 4 horas y alcanzar el máximo a las 24 horas. [22] [24] Se ha demostrado que una dosis única de ketamina intravenosa produce una tasa de respuesta superior al 60 % tan pronto como 4,5 horas después de la dosis (con un efecto sostenido después de 24 horas) y superior al 40 % después de 7 días. . [57] Aunque sólo hay unos pocos estudios piloto que estudian la dosis óptima, cada vez hay más pruebas que sugieren que una dosis de 0,5 mg/kg inyectada durante 40 minutos proporciona un resultado óptimo. [58] El efecto antidepresivo de la ketamina disminuye a los 7 días y la mayoría de las personas recaen dentro de los 10 días, aunque para una minoría significativa la mejora puede durar 30 días o más. [24] [25] [57] [59] Uno de los principales desafíos con el tratamiento con ketamina puede ser el tiempo que duran los efectos antidepresivos después de finalizar un ciclo de tratamiento. Una posible opción puede ser la terapia de mantenimiento con ketamina, que normalmente se realiza dos veces por semana o una vez cada dos semanas. [24] [25] [26] La ketamina puede disminuir los pensamientos suicidas hasta tres días después de la inyección. [60]

La Agencia Europea de Medicamentos aprobó un enantiómero de la ketamina, la esketamina vendida comercialmente como Spravato , como antidepresivo en 2019. [61] La esketamina fue aprobada como aerosol nasal para la depresión resistente al tratamiento en los Estados Unidos [62] y otros lugares en 2019 (ver Esketamina y Depresión ). La Red Canadiense de Tratamientos del Estado de Ánimo y la Ansiedad (CANMAT) recomienda la esketamina como tratamiento de tercera línea para la depresión. [25]

Una revisión Cochrane de ensayos controlados aleatorios en adultos con trastorno depresivo mayor unipolar , [18] encontró que, en comparación con placebo, las personas tratadas con ketamina o esketamina experimentaron una reducción o remisión de los síntomas que duraron de 1 a 7 días. [63] Hubo un 18,7% (4,1 a 40,4%) más personas que informaron algún beneficio y un 9,6% (0,2 a 39,4%) más que lograron la remisión dentro de las 24 horas posteriores al tratamiento con ketamina. Entre las personas que recibieron esketamina, un 2,1% (2,5 a 24,4%) más encontró algún alivio a las 24 horas y un 10,3% (4,5 a 18,2%) más tuvo pocos o ningún síntoma. Estos efectos no persistieron más allá de una semana, aunque una tasa de abandono más alta en algunos estudios significa que la duración del beneficio aún no está clara. [63]

La ketamina puede mejorar parcialmente los síntomas depresivos [18] entre personas con depresión bipolar , 24 horas después del tratamiento, pero no 3 días o más. [64] Potencialmente, 10 personas más con depresión bipolar por cada 1000 pueden experimentar una breve mejoría, pero no el cese de los síntomas, un día después del tratamiento. Estas estimaciones se basan en investigaciones disponibles limitadas. [64]

En febrero de 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . emitió una alerta a los profesionales de la salud sobre los productos en aerosol nasal compuestos que contienen ketamina destinados a tratar la depresión: "No existe ningún producto en aerosol nasal con ketamina aprobado por la FDA. Los medicamentos compuestos no están aprobados por la FDA, lo que significa que la FDA no ha evaluado su seguridad, eficacia o calidad antes de su comercialización". [sesenta y cinco]

Experiencia cercana a la muerte

La mayoría de las personas que pudieron recordar sus sueños durante la anestesia con ketamina informan experiencias cercanas a la muerte (ECM) cuando se utiliza la definición más amplia posible de ECM. [66] La ketamina puede reproducir características que comúnmente se han asociado con las ECM. [67] Un estudio a gran escala de 2019 encontró que los informes escritos de experiencias con ketamina tenían un alto grado de similitud con los informes escritos de ECM en comparación con otros informes escritos de experiencias con drogas. [68]

Convulsiones

La ketamina se utiliza para tratar el estado epiléptico [69] que no ha respondido a los tratamientos estándar, pero sólo estudios de casos y ningún ensayo controlado aleatorio respaldan su uso. [70] [71]

Asma

Se ha sugerido la ketamina como posible terapia para niños con asma aguda grave que no responden al tratamiento estándar. [72] Esto se debe a sus efectos broncodilatadores . [72] Una revisión Cochrane de 2012 encontró que se informaron efectos adversos mínimos, pero los estudios limitados no mostraron ningún beneficio significativo. [72]

Contraindicaciones

Algunas contraindicaciones importantes de la ketamina son: [20] [48]

Efectos adversos

A dosis anestésicas, entre el 10% y el 20% de los adultos y entre el 1% y el 2% de los niños [9] experimentan reacciones psiquiátricas adversas que ocurren durante la salida de la anestesia, que van desde sueños y disforia hasta alucinaciones y delirio de emergencia . [73] Los efectos psicotomiméticos disminuyen al agregar lamotrigina [37] y nimodipina [38] y pueden contrarrestarse mediante un tratamiento previo con una benzodiazepina o propofol . [73] [39] La anestesia con ketamina comúnmente causa movimientos tónico - clónicos (más del 10% de las personas) y rara vez hipertonía . [13] [73] Se pueden esperar vómitos en 5 a 15% de los pacientes; El tratamiento previo con propofol también lo mitiga. [9] [73] El laringoespasmo ocurre raramente con ketamina. La ketamina, generalmente, estimula la respiración; sin embargo, en los primeros 2 a 3 minutos de una inyección intravenosa rápida en dosis altas puede causar una depresión respiratoria transitoria. [73]

A dosis subanestésicas más bajas, los efectos secundarios psiquiátricos son prominentes. La mayoría de las personas se sienten extrañas, distraídas, mareadas o con una sensación de flotar, o tienen distorsiones visuales o entumecimiento. También son muy frecuentes (20-50%) dificultad para hablar, confusión, euforia, somnolencia y dificultad para concentrarse. Los síntomas de la psicosis, como meterse en un agujero, desaparecer, sentir que se derrite, experimentar colores y alucinaciones, los describen entre el 6 y el 10% de las personas. Los efectos secundarios no psiquiátricos comunes (>10%) son mareos, visión borrosa, sequedad de boca, hipertensión, náuseas, aumento o disminución de la temperatura corporal o sensación de enrojecimiento. Todos estos efectos adversos son más pronunciados al final de la inyección, se reducen drásticamente 40 minutos después y desaparecen por completo dentro de las 4 horas posteriores a la inyección. [74]

Toxicidad urinaria y hepática.

La toxicidad urinaria ocurre principalmente en personas que consumen grandes cantidades de ketamina de forma rutinaria, y entre el 20 y el 30% de los usuarios frecuentes tienen problemas de vejiga. [20] [75] Incluye una variedad de trastornos, desde cistitis hasta hidronefrosis e insuficiencia renal . [76] Los síntomas típicos de la cistitis inducida por ketamina son micción frecuente , disuria y urgencia urinaria , a veces acompañadas de dolor al orinar y sangre en la orina . [77] El daño a la pared de la vejiga tiene similitudes con la cistitis intersticial y eosinofílica . La pared está engrosada y la capacidad funcional de la vejiga es tan baja como 10 a 150 ml. [76] Los estudios indican que la cistitis inducida por ketamina es causada por la ketamina y sus metabolitos que interactúan directamente con el urotelio , lo que resulta en daño de las células epiteliales del revestimiento de la vejiga y aumento de la permeabilidad de la barrera urotelial, lo que resulta en síntomas clínicos. [78]

El tratamiento de la cistitis inducida por ketamina implica suspender la ketamina como primer paso. Le siguen los AINE y los anticolinérgicos y, si la respuesta es insuficiente, el tramadol . Los tratamientos de segunda línea son agentes protectores del epitelio como el polisulfato de pentosano oral o la instilación intravesical (intravejiga) de ácido hialurónico . También es útil la toxina botulínica intravesical . [76]

La toxicidad hepática de la ketamina implica dosis más altas y administración repetida. En un grupo de consumidores crónicos de ketamina en dosis altas, se informó que la frecuencia de lesión hepática era aproximadamente del 10%. Hay informes de casos de aumento de las enzimas hepáticas relacionados con el tratamiento del dolor crónico con ketamina. [76] El abuso crónico de ketamina también se ha asociado con cólicos biliares , [79] caquexia , enfermedades gastrointestinales , trastornos hepatobiliares y lesión renal aguda . [80]

Dependencia y tolerancia

Aunque se desconoce la incidencia de la dependencia de la ketamina, algunas personas que consumen ketamina con regularidad desarrollan dependencia de la ketamina. Los experimentos con animales también confirman el riesgo de mal uso. [32] Además, la rápida aparición de efectos después de la insuflación puede aumentar el uso potencial como droga recreativa. La corta duración de los efectos favorece los atracones . La tolerancia a la ketamina se desarrolla rápidamente, incluso con el uso médico repetido, lo que lleva al uso de dosis más altas. Algunos consumidores diarios informaron síntomas de abstinencia , principalmente ansiedad, temblores, sudoración y palpitaciones, después de intentar dejar de fumar. [32] Se observaron déficits cognitivos, así como un aumento de los síntomas de disociación y delirio en usuarios recreativos frecuentes de ketamina. [81]

Interacciones

La ketamina potencia los efectos sedantes del propofol [82] y midazolam . [83] La naltrexona potencia los efectos psicotomiméticos de una dosis baja de ketamina, [84] mientras que la lamotrigina [37] y la nimodipina [38] los disminuyen. La clonidina reduce el aumento de la salivación, la frecuencia cardíaca y la presión arterial durante la anestesia con ketamina y disminuye la incidencia de pesadillas. [85]

Las observaciones clínicas sugieren que las benzodiazepinas pueden disminuir los efectos antidepresivos de la ketamina. [86] Parece que la mayoría de los antidepresivos convencionales se pueden combinar de forma segura con ketamina. [86]

Farmacología

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

El bloqueo de los poros del receptor NMDA es responsable de los efectos anestésicos, analgésicos y psicotomiméticos de la ketamina. [28] [87] El bloqueo del receptor NMDA produce analgesia al prevenir la sensibilización central en las neuronas del asta dorsal ; en otras palabras, las acciones de la ketamina interfieren con la transmisión del dolor en la médula espinal . [13]

El mecanismo de acción de la ketamina para aliviar la depresión no se comprende bien y es un área de investigación activa. Los posibles mecanismos incluyen la acción directa sobre el receptor NMDA , efectos posteriores sobre reguladores como BDNF y mTOR y efectos de los metabolitos de la ketamina como la hidroxinorketamina . [88] No está claro si el receptor NMDA es el único responsable de esta acción o si también son necesarias interacciones con otros receptores. Tampoco está claro si la ketamina por sí sola es suficiente para la acción antidepresiva o si sus metabolitos también son importantes. [28] [88] [89] En cualquier caso, se ha dilucidado que el bloqueo agudo de los receptores NMDA en el cerebro produce un aumento en la liberación de glutamato , lo que conduce a una activación de α-amino-3-hidroxi- Receptores del ácido 5-metil-4-isoxazolpropiónico (receptores AMPA), que a su vez modulan una variedad de vías de señalización posteriores para influir en la neurotransmisión en el sistema límbico y mediar los efectos antidepresivos de los antagonistas del receptor NMDA como la ketamina. [57] [88] [90] Tales acciones posteriores de esta activación de los receptores AMPA incluyen la regulación positiva del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la activación de su receptor de señalización , el receptor de tropomiosina quinasa B (TrkB), la activación del objetivo de la rapamicina en los mamíferos. (mTOR), desactivación de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) e inhibición de la fosforilación de la quinasa del factor de alargamiento eucariótico 2 (eEF2) . [57] [88] [91] [92] Además del bloqueo del receptor NMDA, el metabolito activo de la ketamina hidroxinorketamina , que no interactúa de manera importante con el receptor NMDA, pero que no obstante activa indirectamente los receptores AMPA de manera similar, también puede o alternativamente estar involucrado en los efectos antidepresivos de aparición rápida de la ketamina. [88] [89] Investigaciones recientes han dilucidado que una inhibición aguda de la habénula lateral , una parte del cerebro en el sistema límbico que se ha denominado el "centro anti-recompensa" (que proyecta e inhibe la vía de recompensa mesolímbica y modulando otras áreas límbicas), pueden estar involucrados en los efectos antidepresivos de la ketamina. [88] [93] [94]

La ketamina es una mezcla de cantidades iguales de dos enantiómeros : esketamina y arketamina . La esketamina es un bloqueador de poros del receptor NMDA y un alucinógeno disociativo más potente que la arketamina. [10] Debido a la hipótesis de que el antagonismo del receptor NMDA subyace a los efectos antidepresivos de la ketamina, se desarrolló la esketamina como antidepresivo. [10] Sin embargo, muchos otros antagonistas del receptor NMDA , incluidos memantina , lanicemina , rislenemdaz , rapastinel y 4-cloroquinurenina , hasta ahora no han logrado demostrar suficiente eficacia para la depresión. [10] [95] Además, la investigación en animales indica que la arketamina, el enantiómero con un antagonismo más débil del receptor NMDA, así como la (2 R ,6 R )-hidroxinorketamina , el metabolito con afinidad insignificante por el receptor NMDA, pero un potente alfa -7 antagonista de los receptores nicotínicos puede tener acción antidepresiva. [10] [96] Ahora se argumenta que el antagonismo del receptor NMDA puede no ser el principal responsable de los efectos antidepresivos de la ketamina. [10] [97] [95]

Objetivos moleculares

La ketamina actúa principalmente como bloqueador de poros del receptor NMDA , un receptor ionotrópico de glutamato . [114] Los estereoisómeros S -(+) y R -(–) de la ketamina se unen al sitio de dizocilpina del receptor NMDA con diferentes afinidades ; el primero muestra aproximadamente de 3 a 4 veces mayor afinidad por el receptor que el segundo. Como resultado, el isómero S es un anestésico y analgésico más potente que su homólogo R. [115]

La ketamina puede interactuar e inhibir el NMDAR a través de otro sitio alostérico en el receptor. [116]

Con un par de excepciones, las acciones de la ketamina en otros receptores son mucho más débiles que el antagonismo de la ketamina sobre el receptor NMDA (consulte la tabla de actividades a la derecha). [6] [117]

Aunque la ketamina es un ligando muy débil de los transportadores de monoaminas (K i  > 60 μM), se ha sugerido que puede interactuar con sitios alostéricos en los transportadores de monoaminas para producir inhibición de la recaptación de monoaminas . [99] Sin embargo, no se ha observado ninguna inhibición funcional ( IC 50 ) de los transportadores de monoaminas humanos con ketamina o sus metabolitos en concentraciones de hasta 10.000 nM. [105] [114] Además, estudios en animales y al menos tres informes de casos humanos no han encontrado interacción entre la ketamina y el inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) tranilcipromina , lo cual es importante ya que la combinación de un inhibidor de la recaptación de monoamina con un IMAO puede producir Toxicidad grave como el síndrome serotoninérgico o la crisis hipertensiva . [118] [119] En conjunto, estos hallazgos arrojan dudas sobre la participación de la inhibición de la recaptación de monoaminas en los efectos de la ketamina en humanos. [118] [114] [105] [119] Se ha descubierto que la ketamina aumenta la neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro, pero en lugar de deberse a la inhibición de la recaptación de dopamina, esto puede deberse a través de mecanismos indirectos/descendentes , es decir, a través del antagonismo del receptor NMDA. . [114] [105]

Es controvertido si la ketamina es un agonista de los receptores D2 . Las primeras investigaciones realizadas por el grupo de Philip Seeman encontraron que la ketamina es un agonista parcial D 2 con una potencia similar a la de su antagonismo del receptor NMDA. [104] [120] [121] Sin embargo, estudios posteriores realizados por diferentes investigadores encontraron una afinidad de la ketamina de >10 μM por los receptores D 2 normales de humanos y ratas, [99] [105] [106] Además, mientras que el receptor D 2 agonistas como la bromocriptina son capaces de suprimir rápida y poderosamente la secreción de prolactina , [122] no se ha encontrado que dosis subanestésicas de ketamina hagan esto en humanos y, de hecho, se ha descubierto que aumentan los niveles de prolactina de manera dependiente de la dosis. [123] [124] Los estudios de imágenes han mostrado resultados mixtos sobre la inhibición de la unión de racloprida [ 11 C ] del cuerpo estriado por la ketamina en humanos; algunos estudios encontraron una disminución significativa y otros no encontraron tal efecto. [125] Sin embargo, los cambios en la unión de [ 11 C] racloprida pueden deberse a cambios en las concentraciones de dopamina inducidas por la ketamina en lugar de la unión de la ketamina al receptor D 2 . [125]

Relaciones entre niveles y efectos.

Se informan efectos de disociación y psicotomiméticos en personas tratadas con ketamina en concentraciones plasmáticas de aproximadamente 100 a 250 ng/ml (0,42 a 1,1 μM). [28] La dosis antidepresiva intravenosa típica de ketamina utilizada para tratar la depresión es baja y produce concentraciones plasmáticas máximas de 70 a 200 ng/ml (0,29 a 0,84 μM). [56] En concentraciones plasmáticas similares (70 a 160 ng/ml; 0,29 a 0,67 μM) también muestra efectos analgésicos. [56] Entre 1 y 5 minutos después de inducir la anestesia mediante una inyección intravenosa rápida de ketamina, su concentración plasmática alcanza hasta 60 a 110 μM. [126] [127] Cuando la anestesia se mantuvo usando óxido nitroso junto con una inyección continua de ketamina, la concentración de ketamina se estabilizó en aproximadamente 9,3 μM. [126] En un experimento con anestesia pura con ketamina, las personas comenzaron a despertarse una vez que el nivel plasmático de ketamina disminuyó a aproximadamente 2600 ng/mL (11 μM) y se orientaron en el lugar y el tiempo cuando el nivel bajó a 1000 ng/mL ( 4 µM). [128] En un estudio de caso único, la concentración de ketamina en el líquido cefalorraquídeo , un indicador de la concentración cerebral, durante la anestesia varió entre 2,8 y 6,5 μM y fue aproximadamente un 40% menor que en el plasma. [129]

Farmacocinética

La ketamina puede absorberse por muchas vías diferentes debido a su solubilidad en agua y lípidos. La biodisponibilidad de la ketamina intravenosa es del 100% por definición, la biodisponibilidad de la inyección intramuscular es ligeramente inferior, del 93%, [6] y la biodisponibilidad epidural es del 77%. [8] La biodisponibilidad subcutánea nunca se ha medido, pero se presume que es alta. [130] Entre las vías menos invasivas, la vía intranasal tiene la mayor biodisponibilidad (45–50%) [6] [9] y la oral, la más baja (16–20%). [6] [9] La biodisponibilidad sublingual y rectal es intermedia, aproximadamente entre 25 y 50 %. [6] [10] [9]

Después de la absorción, la ketamina se distribuye rápidamente en el cerebro y otros tejidos. [87] La ​​unión de la ketamina a las proteínas plasmáticas es variable entre 23% y 47%. [11]

Principales rutas del metabolismo de la ketamina [28]

En el cuerpo, la ketamina sufre un metabolismo extenso . Es biotransformada por las isoenzimas CYP3A4 y CYP2B6 en norketamina , que, a su vez, es convertida por CYP2A6 y CYP2B6 en hidroxinorketamina y deshidronorketamina . [28] La baja biodisponibilidad oral de la ketamina se debe al efecto de primer paso y, posiblemente, al metabolismo intestinal de la ketamina por CYP3A4. [16] Como resultado, los niveles plasmáticos de norketamina son varias veces más altos que los de ketamina después de la administración oral, y la norketamina puede desempeñar un papel en la acción anestésica y analgésica de la ketamina oral. [6] [16] Esto también explica por qué los niveles de ketamina oral son independientes de la actividad de CYP2B6, a diferencia de los niveles de ketamina subcutánea. [16] [131]

Después de una inyección intravenosa de ketamina marcada con tritio , el 91% de la radiactividad se recupera de la orina y el 3% de las heces. [14] El medicamento se excreta principalmente en forma de metabolitos , y solo el 2% permanece sin cambios. Los derivados hidroxilados conjugados de la ketamina (80%) seguidos de la deshidronorketamina (16%) son los metabolitos más frecuentes detectados en la orina. [29]

Química

Síntesis

El 2-clorobenzonitrilo se hace reaccionar con el bromuro de ciclopentilmagnesio, reactivo de Grignard , para dar (2-clorofenil)(ciclopentil)metanona. Luego se broma usando bromo para formar la bromcetona correspondiente, que luego se hace reaccionar con metilamina en una solución acuosa para formar el derivado metilimino, 1-(2-cloro-N-metilbencimidoil)ciclopentanol , con hidrólisis del átomo de bromo terciario. Luego, este intermedio final se calienta en decalina u otro disolvente adecuado de alto punto de ebullición, tras lo cual se produce una transposición alfa-cetol que da como resultado una expansión del anillo y la formación de ketamina racémica.

Preparación de ketamina [132]

Estructura

En estructura química, la ketamina es un derivado de arilciclohexilamina . La ketamina es un compuesto quiral . El enantiómero más activo, la esketamina ( S -ketamina), también está disponible para uso médico bajo la marca Ketanest S, [133] mientras que el enantiómero menos activo, la arketamina ( R -ketamina), nunca se ha comercializado como fármaco enantiopuro para uso clínico. Mientras que la S-ketamina es más eficaz como analgésico y anestésico a través del antagonismo del receptor NMDA, la R-ketamina produce efectos más duraderos como antidepresivo. [18]

La rotación óptica de un enantiómero determinado de ketamina puede variar entre sus sales y su forma de base libre . La forma de base libre de ( S ) -ketamina presenta dextrorotación y, por lo tanto, se denomina ( S ) -(+) -ketamina. Sin embargo, su sal clorhidrato muestra levorotación y, por lo tanto, se denomina clorhidrato de ( S )-(-)-ketamina. [134]

Detección

La ketamina se puede cuantificar en sangre o plasma para confirmar un diagnóstico de intoxicación en personas hospitalizadas, proporcionar evidencia en un arresto por conducción bajo los efectos del alcohol o para ayudar en una investigación médico-legal de muerte. Las concentraciones de ketamina en sangre o plasma suelen oscilar entre 0,5 y 5,0 mg/l en personas que reciben el fármaco de forma terapéutica (durante anestesia general), entre 1 y 2 mg/l en personas arrestadas por conducir bajo los efectos del alcohol y entre 3 y 20 mg/l en víctimas. de sobredosis mortal aguda. La orina suele ser la muestra preferida para fines de seguimiento rutinario del consumo de drogas. La presencia de norketamina, un metabolito farmacológicamente activo, es útil para confirmar la ingestión de ketamina. [135] [136] [137]

Historia

La ketamina fue sintetizada por primera vez en 1962 por Calvin L. Stevens , [18] profesor de química en la Universidad Estatal de Wayne y consultor de Parke-Davis . Era conocido por el nombre clave de desarrollo CI-581 . [18] Después de una investigación preclínica prometedora en animales, la ketamina se probó en prisioneros humanos en 1964. [29] Estas investigaciones demostraron que la corta duración de la acción de la ketamina y la toxicidad conductual reducida la convertían en una opción favorable sobre la fenciclidina (PCP) como anestésico. [138] Los investigadores querían llamar al estado de anestesia con ketamina "soñar", pero Parke-Davis no aprobó el nombre. Al enterarse de este problema y del aspecto "desconectado" de las personas tratadas, la señora Edward F. Domino, [139] esposa de uno de los farmacólogos que trabajaban con ketamina, sugirió una "anestesia disociativa". [29] Tras la aprobación de la FDA en 1970, la anestesia con ketamina se administró por primera vez a los soldados estadounidenses durante la Guerra de Vietnam . [140]

El descubrimiento de la acción antidepresiva de la ketamina en 2000 [141] ha sido descrito como el avance más importante en el tratamiento de la depresión en más de 50 años. [59] [10] Ha despertado el interés en los antagonistas del receptor NMDA para la depresión, [142] y ha cambiado la dirección de la investigación y el desarrollo de antidepresivos. [143]

sociedad y Cultura

Estatus legal

Si bien la ketamina se comercializa legalmente en muchos países del mundo, [144] también es una sustancia controlada en muchos países. [6]

Uso recreacional

En dosis subanestésicas, la ketamina produce un estado disociativo , caracterizado por una sensación de desapego del cuerpo físico y del mundo externo que se conoce como despersonalización y desrealización . [152] En dosis suficientemente altas, los usuarios pueden experimentar lo que se llama el " agujero K ", un estado de disociación con alucinaciones visuales y auditivas. [153] John C. Lilly , Marcia Moore , DM Turner y David Woodard (entre otros) han escrito extensamente sobre sus propias experiencias enteogénicas y psiconáuticas con la ketamina. [154] Turner murió prematuramente debido a ahogamiento durante el presunto uso de ketamina sin supervisión. [155] En 2006, la edición rusa de Apocalypse Culture II de Adam Parfrey fue prohibida y destruida por las autoridades debido a la inclusión de un ensayo de Woodard sobre el uso enteogénico y las experiencias psiconáuticas con la ketamina. [156] : 288–295  El uso recreativo de ketamina ha estado implicado en muertes a nivel mundial, con más de 90 muertes en Inglaterra y Gales en los años 2005–2013. [157] Incluyen envenenamientos accidentales, ahogamientos, accidentes de tráfico y suicidios. [157] La ​​mayoría de las muertes se produjeron entre jóvenes. [158] Varios meses después de ser encontrado muerto en su jacuzzi, se reveló que la aparente muerte por ahogamiento del actor Matthew Perry en octubre de 2023 fue causada por una sobredosis de ketamina, y aunque otros factores estaban presentes, se dictaminó que los efectos agudos de la ketamina fueron ser la causa principal de muerte. [159] Debido a su capacidad para causar confusión y amnesia , la ketamina se ha utilizado para violaciones en citas . [160] [140]

Investigación

La ketamina está bajo investigación por su potencial en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento. [161] [162] [163] La ketamina es un psicoplastógeno conocido , que se refiere a un compuesto capaz de promover una neuroplasticidad rápida y sostenida . [164]

La ketamina ha mostrado actividad antihelmíntica en ratas, con un efecto comparable al de la ivermectina y el albendazol en concentraciones extremadamente altas. [165]

Medicina Veterinaria

En anestesia veterinaria , la ketamina se utiliza a menudo por sus efectos anestésicos y analgésicos en gatos, [166] perros, [167] conejos , ratas y otros animales pequeños. [168] [169] Se utiliza con frecuencia en la inducción y el mantenimiento anestésico en caballos. Es una parte importante del " cóctel de roedores ", una mezcla de fármacos utilizados para anestesiar a los roedores . [170] Los veterinarios suelen utilizar ketamina con fármacos sedantes para producir anestesia y analgesia equilibradas, y como infusión a velocidad constante para ayudar a prevenir la aparición del dolor . La ketamina también se utiliza para controlar el dolor en animales grandes. Es el principal agente anestésico intravenoso utilizado en cirugía equina, a menudo junto con detomidina y tiopental , o a veces guaifenesina . [171]

La ketamina parece no producir sedación ni anestesia en los caracoles. Más bien, parece tener un efecto excitador. [172]

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enlaces externos

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