La tesofensina ( NS2330 ) es un inhibidor de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina de la familia de fármacos feniltropanos , que se está desarrollando para el tratamiento de la obesidad . [1] La tesofensina fue desarrollada originalmente por una empresa de biotecnología danesa, NeuroSearch, que transfirió los derechos a Saniona en 2014. [2]
A partir de 2019, se ha interrumpido el uso de tesofensina para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y Parkinson, pero se encuentra en ensayos clínicos de fase III para la obesidad. [3]
La tesofensina se investigó originalmente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson , [4] y posteriormente se abandonó el desarrollo para estas aplicaciones después de que los primeros resultados de los ensayos mostraran una eficacia limitada para el tratamiento de estas enfermedades. [5] [6] Sin embargo, la pérdida de peso se informó constantemente como un evento adverso en los estudios originales, especialmente en pacientes con sobrepeso u obesidad . [7] Por lo tanto, se decidió continuar con el desarrollo de tesofensina para el tratamiento de la obesidad.
La tesofensina actúa principalmente como supresor del apetito , [8] pero posiblemente también actúa aumentando el gasto energético en reposo. [9] Un estudio reciente demostró que la tesofensina modula la actividad neuronal del hipotálamo lateral, silenciando las neuronas GABAérgicas, [8] una región del cerebro implicada en la alimentación. Se han completado con éxito los ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de la obesidad.
La tesofensina tiene una vida media larga de aproximadamente 9 días (220 h) [4] "y se metaboliza principalmente por el citocromo P4503A4 ( CYP3A4 ) a su metabolito desalquilo M1" NS2360. [10] [11] NS2360 es el único metabolito detectable en el plasma humano. Tiene una vida media más larga que la tesofensina, es decir, aproximadamente 16 días (374 h) en humanos, y tiene una exposición del 31-34% del compuesto original en estado estacionario. Los datos in vivo indican que NS2360 es responsable de aproximadamente el 6% de la actividad de la tesofensina. Al igual que en los animales, el riñón parece desempeñar solo un papel menor en la depuración de la tesofensina en humanos (alrededor del 15-20%).
Originalmente se había informado que la tesofensina tiene una CI 50 de 8,0, 3,2 y 11,0 nM en el DAT , NAT (NET) y 5HTT . [12] Sin embargo, más recientemente, se presentaron los siguientes datos: CI 50 (nM) NE 1,7, SER 11, DA 6,5. [ [13] citado en [14] ] Las CI 50 revisadas explicarían adecuadamente la falta de eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , es decir , la potencia insuficiente del DRI en relación con el SERT y el NAT. Esto también podría ayudar a explicar por qué los abusadores de estimulantes humanos no se autoadministran de manera confiable la tesofensina [15] ya que se ha creído que es el caso de que la inhibición de DAT es necesaria para esto y no la inhibición de NAT. [16] [17] En dosis terapéuticas, la tesofensina también induce menos estereotipia que otros supresores del apetito que actúan como DA. [8]
La tesofensina también potencia indirectamente la neurotransmisión colinérgica [18], lo que ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre la cognición , en particular en el aprendizaje y la memoria. Se ha demostrado que el tratamiento prolongado con tesofensina aumenta los niveles de BDNF en el cerebro y posiblemente tenga un efecto antidepresivo . [13]
Los resultados del ensayo de fase IIB (TIPO-1) publicados en The Lancet [19] mostraron niveles de pérdida de peso durante un período de 6 meses que fueron significativamente mayores que los alcanzados con cualquier fármaco disponible actualmente. Los pacientes perdieron un promedio de 12,8 kg con la dosis de 1 mg, 11,3 kg con la dosis de 0,5 mg y 6,7 kg con la dosis de 0,25 mg, en comparación con una pérdida de 2,2 kg en el grupo placebo .
A todos los participantes se les indicó que siguieran una dieta con un déficit de 300 kcal y que aumentaran su actividad física gradualmente hasta 30-60 minutos de ejercicio por día. Las pérdidas de peso medias, una vez restado el placebo, fueron del 4,5 %, 9,2 % y 10,6 % en los grupos de dosis de 0,25 mg, 0,5 mg y 1 mg, respectivamente. Esto es aproximadamente el doble de la pérdida de peso producida por los medicamentos actualmente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la obesidad.
NeuroSearch también ha publicado resultados provisionales [9] de un ensayo de extensión abierto de 48 semanas (TIPO-4) en el que 140 pacientes que completaron el ensayo de fase IIB de 24 semanas (TIPO-1) fueron reinscritos después de un promedio de 3 meses de lavado. Todos fueron tratados inicialmente con 0,5 mg de tesofensina una vez al día, pero se permitió un aumento de la dosis a 1,0 mg una vez al día en las primeras 24 semanas del estudio de extensión. En este momento, todos los sujetos continuaron con la dosis de 0,5 mg durante 24 semanas adicionales. Los resultados provisionales de 24 semanas para aquellos que fueron tratados previamente con tesofensina 0,5 mg en TIPO-1 mostraron una pérdida de peso media total de entre 13 kg y 14 kg durante 48 semanas de tratamiento. Además, TIPO-4 confirmó los resultados de TIPO-1 ya que los pacientes que fueron tratados previamente con placebo perdieron aproximadamente 9 kg en las primeras 24 semanas del estudio TIPO-4.
En general, el perfil de seguridad de la tesofensina es similar al de los medicamentos aprobados actualmente para el tratamiento de la obesidad. Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia en la población obesa fueron sequedad de boca, dolor de cabeza, náuseas, insomnio, diarrea y estreñimiento. Se observó un patrón dependiente de la dosis para la sequedad de boca y el insomnio. La tasa general de abandono debido a eventos adversos en los ensayos clínicos en la población obesa fue del 13 % con tesofensina y del 6 % con placebo. Los aumentos de la presión arterial y la frecuencia cardíaca con las dosis terapéuticamente relevantes de tesofensina (0,25 mg y 0,5 mg) fueron de 1 a 3 mmHg y hasta 8 lpm, respectivamente. [9] [19]
Al concluir los ensayos clínicos de fase II, Saniona anunció que la tesofensina era bien tolerada con una baja incidencia de eventos adversos, un bajo aumento de la frecuencia cardíaca y ningún efecto significativo sobre la presión arterial. [20]