La hiperforina es un fitoquímico producido por algunos de los miembros del género de plantas Hypericum , en particular Hypericum perforatum (hierba de San Juan). [2] La hiperforina puede estar implicada en los efectos farmacológicos de la hierba de San Juan, [2] específicamente en sus efectos antidepresivos. [3] [4] [5]
La hiperforina solo se ha encontrado en cantidades significativas en Hypericum perforatum y otras especies relacionadas, como Hypericum calycinum, que contienen niveles más bajos del fitoquímico. [2] Se acumula en las glándulas sebáceas, pistilos y frutos, probablemente como un compuesto defensivo de las plantas . [6] Las primeras extracciones naturales se realizaron con etanol y produjeron un rendimiento de 7:1 de extracto crudo a fitoquímico; sin embargo, esta técnica produjo una mezcla de hiperforina y adhiperforina . [3] [7] [8] Desde entonces, la técnica de extracción se ha modernizado utilizando extracción con CO2 líquido lipófilo para obtener una extracción de crudo a fitoquímico 3:1 que luego se purifica aún más para eliminar la adhiperforina. [3] [7] [8] Esta extracción con CO 2 sigue siendo bastante complicada porque las condiciones 'supercríticas' típicas extraen menos material, mientras que cualquier temperatura por encima de 40 °C (100 °F) degradará la hiperforina. [3] [7] [8] Otras especies de Hypericum contienen bajas cantidades de hiperforina. [9]
La hiperforina es un derivado de floroglucinol prenilado y es un miembro de la familia de acilfloroglucinol poliprenilado policíclico, también conocida como familia PPAP. La hiperforina es un PPAP único porque consta de un estereocentro cuaternario C8 que fue un desafío sintético a diferencia de otros objetivos sintéticos de PPAP. [3] [4] [10] La estructura de la hiperforina fue aclarada por un grupo de investigación del Instituto Shemyakin de Química Bioorgánica ( Academia de Ciencias de la URSS en Moscú) y publicada en 1975. [11] [12] Una síntesis total En 2010 se informó del enantiómero de hiperforina no natural que requirió aproximadamente 50 transformaciones sintéticas. [13] En 2010, se reveló una síntesis total enantioselectiva del enantiómero correcto. El análisis retrosintético se inspiró en la simetría estructural y la vía biosintética de la hiperforina. La ruta sintética emprendida generó un intermedio prostereogénico que luego estableció el estereocentro C8 sintéticamente desafiante y facilitó los resultados estereoquímicos para el resto de la síntesis. [10]
La hiperforina es inestable en presencia de luz y oxígeno . [14] Las formas oxidadas frecuentes contienen un puente hemicetal/heterocíclico C3 a C9 o formarán derivados de furano/pirano. [7] [8]
Se dispone de algunos datos farmacocinéticos sobre la hiperforina para un extracto que contiene un 5% de hiperforina. Los niveles plasmáticos máximos ( Cmax ) en voluntarios humanos se alcanzaron 3 a 4 horas después de la administración de un extracto que contenía 14,8 mg de hiperforina . La vida media biológica (t 1/2 ) y el tiempo de residencia medio fueron de 9 horas y 12 horas, respectivamente, con una concentración plasmática en estado estacionario estimada de 100 ng/ml (aprox. 180 nM) para 3 dosis por día. Se observaron concentraciones plasmáticas lineales dentro de un rango de dosificación normal y no se produjo acumulación. [15]
En voluntarios varones sanos, 612 mg de extracto seco de hierba de San Juan produjeron una farmacocinética de hiperforina caracterizada por una vida media de 19,64 horas. [dieciséis]
La hiperforina puede ser un componente responsable de las propiedades antidepresivas y ansiolíticas de los extractos de hierba de San Juan . [2] [17] In vitro , actuó como inhibidor de la recaptación de monoaminas (MRI), incluidas la serotonina , la norepinefrina , la dopamina y el GABA y el glutamato , con valores de IC50 de 0,05 a 0,10 μg/ml para todos los compuestos, con a excepción del glutamato, que está en el rango de 0,5 μg/ml. [18] En otros estudios de laboratorio, la hiperforina indujo las enzimas del citocromo P450 CYP3A4 y CYP2C9 uniéndose al receptor X de pregnano y activándolo . [19]
La hiperforina es un derivado de acilfloroglucinol poliprenilado (PPAP) con un núcleo bicíclico de foloroisobutirofenona. Se ha determinado que la isobutril-CoA (17) es una de las moléculas iniciales del metabolito primario en la biosíntesis de la estructura central de la hiperforina. El isobutril-CoA se deriva de un intermedio a-cetoisovalerato (15). La estructura bicíclica sugiere que tiene elementos de origen meroterpenoide. El núcleo de la hiperforina se forma en una secuencia de condensación de una molécula de isobutiril-CoA y tres moléculas de malonil-CoA, ambas catalizadas por la isobutirofenona sintasa. Las enzimas PKS de tipo III catalizarán la condensación descarboxilativa de los sitios activos de la enzima para generar andamios.
Estas enzimas prefirieron un sustrato diferente y no produjeron productos idénticos. Los extractos libres de células de los cultivos celulares se incubaron con isobutiril-CoA y malonil-CoA, y se formó florisobutirofenona (18). La reacción enzimática se identificó como BUS. PIVP es una función similar de la enzima en los pelos glandulares de los conos de lúpulo. Dos núcleos de acilfloroglucinoal, PICP y PIBP, se forman mediante condensación de Claisen, pero diferirán en las especificidades de sustrato y enzima. PIVP utilizará isovaleril-CoA en presencia de una enzima VSP, y PIBP utilizará isobutiril-CoA en presencia de bus, lo que dará como resultado la producción de adhiperforina e hiperforina.
Sin embargo, la hiperforina es un compuesto fácilmente degradable y altamente sensible al calor y la luz en su forma de polvo o dentro de una solución, lo que dificulta determinar una verdadera ruta de síntesis para la hiperforina, lo que hace que esta ruta de síntesis sea una ruta posible. [21]
Dos metanálisis de ensayos clínicos preliminares que evaluaron la eficacia de la hierba de San Juan para el tratamiento de la depresión leve a moderada indicaron una respuesta similar a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y con mejor tolerancia, aunque la generalización a largo plazo de los resultados del estudio estuvo limitada por la corta duración (4 a 12 semanas) de los estudios revisados. [22] [23]
Se revisaron 27 ensayos clínicos con un total de 3808 pacientes [...] Para pacientes con depresión leve a moderada, la hierba de San Juan tiene una eficacia y seguridad comparables en comparación con los ISRS. Deben planificarse estudios de seguimiento realizados durante un período más prolongado para determinar sus beneficios.
Se incluyeron un total de 3126 pacientes con depresión. El extracto de hierba de San Juan no difirió de los ISRS en la respuesta clínica, la remisión y la reducción media en la puntuación de la escala de calificación de Hamilton para la depresión. [...] Tanto el extracto de hierba de San Juan como los ISRS son eficaces en el tratamiento de la depresión leve a moderada. El extracto de hierba de San Juan es más seguro que los ISRS.
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