La clozapina es el primer medicamento antipsicótico atípico descubierto. Suele utilizarse en forma de comprimidos o líquido para personas diagnosticadas con esquizofrenia que han tenido una respuesta inadecuada a otros antipsicóticos o que no han podido tolerar otros fármacos debido a efectos secundarios extrapiramidales . También se utiliza para el tratamiento de la psicosis en la enfermedad de Parkinson . En Estados Unidos también está autorizado su uso en pacientes con conducta suicida recurrente asociada con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. [6] Se considera el tratamiento de referencia cuando otros medicamentos no han sido suficientemente eficaces y su uso está recomendado por múltiples directrices de tratamiento internacionales. [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] En comparación con otros tratamientos con fármacos antipsicóticos, iniciar y mantener la clozapina es complejo, costoso y requiere mucho tiempo. [6] [14] [15] El papel de la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento fue establecido por el Estudio #30 del Grupo de Estudio Colaborativo Clozaril en el que la clozapina mostró beneficios marcados en comparación con la clorpromazina en un grupo de pacientes con psicosis prolongada y que ya habían mostrado una respuesta inadecuada a otros antipsicóticos. [16] Hay una variedad de efectos adversos diferentes y en la mayoría de los países desarrollados se requiere un control sanguíneo obligatorio. [17] [18] Si bien existen efectos secundarios importantes, la clozapina sigue siendo el tratamiento más eficaz cuando uno o más antipsicóticos han tenido una respuesta inadecuada, y el uso de clozapina se asocia con múltiples mejores resultados, incluida la mortalidad por todas las causas, el suicidio y la reducción de la hospitalización. [19] [20] [21] [22] En un metanálisis comparativo en red de 15 fármacos antipsicóticos, la clozapina fue significativamente más eficaz que todos los demás fármacos. [23] Las encuestas sobre satisfacción del paciente muestran preferencia sobre otros antipsicóticos. [24]
En comparación con otros antipsicóticos, existe un mayor riesgo de agranulocitosis en las primeras 18 semanas de tratamiento; después de un año, este riesgo se reduce al encontrado con la mayoría de los otros antipsicóticos, por lo que su uso se reserva para personas que no han respondido a otros dos antipsicóticos y luego solo con un control sanguíneo estricto, aunque la frecuencia exacta y los umbrales de recuento sanguíneo utilizados varían según el país. [25] [6] [17] Aunque se ha asumido que la clozapina también puede causar neutropenia, esto no está respaldado por la mejor evidencia disponible. [26] Los estrictos sistemas de control y gestión de riesgos que han estado en vigor durante varias décadas han dado lugar a que las muertes por estas complicaciones sean extremadamente raras, del orden de 1 en 7700. [27] Sigue siendo el único tratamiento que probablemente sea eficaz en esquizofrenia resistente al tratamiento. [28]
Los efectos adversos comunes incluyen: [29] agitación; amenorrea; arritmias; constipación; mareo; somnolencia; boca seca; disfunción eréctil; fatiga; galactorrea; ginecomastia; hiperglucemia; hiperprolactinemia; hipersalivación; hipotensión (relacionada con la dosis); insomnio; leucopenia; trastornos del movimiento; rigidez muscular; neutropenia; parkinsonismo; hipotensión postural (relacionada con la dosis); prolongación del intervalo QT; erupción; convulsión; temblor; retención urinaria; vómitos; y aumento de peso. [30] Los efectos secundarios poco comunes incluyen: agranulocitosis; confusión; embolia y trombosis; síndrome neuroléptico maligno. [30] La clozapina normalmente no se asocia con discinesia tardía (DT), aunque algunos informes de casos describen TD inducida por clozapina, y se recomienda como el fármaco de elección cuando está presente. Otros riesgos graves incluyen convulsiones , inflamación del corazón , niveles elevados de azúcar en sangre , estreñimiento resultante del síndrome de hipomotilidad gástrica inducido por clozapina, que puede ser grave y provocar obstrucción intestinal y la muerte, y en personas mayores con psicosis como resultado de la demencia , un mayor riesgo de muerte. El mecanismo de acción de la clozapina no está del todo claro.
La clozapina fue sintetizada en 1958 por Wander AG, una empresa farmacéutica suiza, basándose en la estructura química del antidepresivo tricíclico imipramina . [31] [32] La primera prueba en humanos en 1962 se consideró un fracaso. Los juicios en Alemania en 1965 y 1966, así como un juicio en Viena en 1966, tuvieron éxito. En 1967 Wander AG fue adquirida por Sandoz . [31] Se llevaron a cabo más ensayos en 1972 cuando la clozapina fue lanzada en Suiza y Austria como Leponex. [31] Dos años más tarde se lanzó en Alemania Occidental y en Finlandia en 1975. [31] Las primeras pruebas se realizaron en los Estados Unidos aproximadamente al mismo tiempo. [31] En 1975, generaron preocupación 16 casos de agranulocitosis que provocaron 8 muertes en pacientes tratados con clozapina, notificados en 6 hospitales, principalmente en el suroeste de Finlandia. [33] El análisis de los casos finlandeses reveló que todos los casos de agranulocitosis habían ocurrido dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento y los autores propusieron un control sanguíneo durante este período. [34] La tasa de agranulocitosis en Finlandia parecía ser 20 veces mayor que en el resto del mundo y se especuló que esto podría deberse a una variante genética única en la región. [35] [36] [37] Si bien Sandoz siguió fabricando el medicamento y permaneció disponible en Europa, el desarrollo en los EE. UU. se detuvo.
El interés por la clozapina continuó en calidad de investigación en los Estados Unidos porque, incluso en la década de 1980, la duración de la hospitalización, especialmente en los hospitales estatales para aquellos con esquizofrenia resistente al tratamiento, a menudo podía medirse en años en lugar de días. [31] El papel de la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento fue establecido por el histórico Estudio Colaborativo Clozaril Group Study #30 en el que la clozapina mostró marcados beneficios en comparación con la clorpromazina en un grupo de pacientes con psicosis prolongada y que ya habían mostrado una respuesta inadecuada a otros antipsicóticos. Esto implicó tanto un control sanguíneo estricto como un diseño doble ciego con el poder de demostrar superioridad sobre el tratamiento antipsicótico estándar. Los criterios de inclusión fueron pacientes que no habían respondido a al menos tres antipsicóticos previos y luego no habían respondido a un tratamiento simple ciego con haloperidol (dosis media 61 mg +/- 14 mg/d). Se asignaron al azar 268 a ensayos doble ciego de clozapina (hasta 900 mg/día) o clorpromazina (hasta 1800 mg/día). El 30% de los pacientes con clozapina respondieron en comparación con el 4% de los controles, con una mejora significativamente mayor en la Escala de calificación psiquiátrica breve, la Escala de impresión clínica global y la Escala de observación de enfermeras para la evaluación de pacientes hospitalizados; esta mejora incluyó áreas de síntomas tanto "negativos" como positivos. [16] Después de este estudio, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) aprobó su uso en 1990. Sin embargo, cautelosa ante este riesgo, la FDA exigió un recuadro de advertencia negro para efectos secundarios específicos, incluida la agranulocitosis, y tomó la singular medida de exigir los pacientes se registraran en un sistema formal de seguimiento para que los niveles de recuento sanguíneo pudieran evaluarse de forma sistemática. [37] [38]
En diciembre de 2002, la clozapina fue aprobada en Estados Unidos para reducir el riesgo de suicidio en personas con esquizofrenia o esquizoafectivos considerados en riesgo crónico de conducta suicida. [39] En 2005, la FDA aprobó criterios para permitir una frecuencia reducida de monitoreo de sangre. [40] En 2015, los Registros de Pacientes de los fabricantes individuales se consolidaron a solicitud de la FDA en un único Registro de Pacientes compartido llamado Registro REMS de Clozapina. [41] A pesar de la seguridad demostrada de los nuevos requisitos de monitoreo de la FDA, que tienen niveles más bajos de neutrófilos y no incluyen el recuento total de glóbulos blancos, el monitoreo internacional no se ha estandarizado. [42] [43] [44]
Química
La clozapina es una dibenzodiazepina estructuralmente muy similar a la loxapina (originalmente considerada un antipsicótico típico). Es ligeramente soluble en agua, soluble en acetona y muy soluble en cloroformo . Su solubilidad en agua es de 0,1889 mg/L (25 °C). [5] Su fabricante, Novartis, afirma una solubilidad de <0,01% en agua (<100 mg/L). [45]
Usos clínicos
Esquizofrenia
El papel de la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento fue establecido por un importante estudio multicéntrico doble ciego de 1988 [46] en el que la clozapina (hasta 900 mg/día) mostró marcados beneficios en comparación con la clorpromazina (hasta 1800 mg/día) en un grupo de pacientes con psicosis prolongada que ya habían mostrado una respuesta inadecuada a al menos tres antipsicóticos previos, incluido un ensayo simple ciego previo de haloperidol (media 61+/- 14 mg/d durante seis semanas). [16] Si bien existen efectos secundarios importantes, la clozapina sigue siendo el tratamiento más eficaz cuando uno o más antipsicóticos han tenido una respuesta inadecuada. El uso de clozapina se asocia con múltiples resultados mejorados, incluida una tasa reducida de mortalidad por todas las causas, suicidio y hospitalización. [47] [19] [20] En un metanálisis comparativo en red de 2013 de 15 fármacos antipsicóticos, se encontró que la clozapina era significativamente más eficaz que todos los demás fármacos. [48] En un estudio del Reino Unido de 2021, la mayoría de los pacientes (más del 85 % de los encuestados) que tomaron clozapina la prefirieron a sus terapias anteriores, se sintieron mejor con ella y quisieron seguir tomándola. [49] En una encuesta canadiense realizada en 2000 a 130 pacientes, la mayoría informó mejor satisfacción, calidad de vida, cumplimiento del tratamiento, pensamiento, estado de ánimo y estado de alerta. [50] [ ¿ fuente médica poco confiable? ]
La clozapina generalmente se usa en personas diagnosticadas con esquizofrenia que han tenido una respuesta inadecuada a otros antipsicóticos o que no han podido tolerar otros medicamentos debido a efectos secundarios extrapiramidales. También se utiliza para el tratamiento de la psicosis en la enfermedad de Parkinson . [51] [52] Se considera el tratamiento de referencia cuando otros medicamentos no han sido suficientemente eficaces y su uso se recomienda en múltiples directrices de tratamiento internacionales, respaldadas por revisiones sistemáticas y metanálisis . [7] [8] [9] [10] [11] [12] [53] [54] Si bien todas las directrices actuales reservan la clozapina para personas en las que ya se han probado otros dos antipsicóticos, la evidencia indica que en su lugar se podría utilizar clozapina. como fármaco de segunda línea. [55] Se ha demostrado que el tratamiento con clozapina produce mejores resultados en múltiples dominios, entre ellos; un riesgo reducido de hospitalización, un riesgo reducido de interrupción del medicamento, una reducción de los síntomas generales y una eficacia mejorada en el tratamiento de los síntomas psicóticos positivos de la esquizofrenia. [19] [20] [21] [22] A pesar de una variedad de efectos secundarios, los pacientes informan buenos niveles de satisfacción y la adherencia a largo plazo es favorable en comparación con otros antipsicóticos. [56] Los estudios de seguimiento a muy largo plazo revelan múltiples beneficios en términos de reducción de la mortalidad, [47] [57] con un efecto particularmente fuerte para reducir la muerte por suicidio, la clozapina es el único antipsicótico conocido que tiene un efecto que reduce el riesgo de suicidio. suicidio o intento de suicidio. [58] La clozapina tiene un importante efecto antiagresivo. [59] [60] [61] [62] [63] La clozapina se usa ampliamente en entornos seguros y forenses de salud mental donde se han encontrado mejoras en la agresión, acortamiento del ingreso y reducciones en las prácticas restrictivas como el aislamiento. [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] En hospitales seguros y otros entornos, la clozapina también se ha utilizado en el tratamiento del trastorno límite y antisocial de la personalidad cuando este ha han sido asociados con violencia o autolesiones. [73] [74] [59]Aunque el tratamiento oral es casi universal, en ocasiones se ha aplicado la clozapina mediante una inyección nasogástrica o de acción corta, aunque en casi el 50% de los aproximadamente 100 casos informados los pacientes aceptaron tomar medicación oral antes del uso de una intervención coercitiva. [65] [75] [67] [76] [77] [78] [69] [79] [68] [80] La clozapina también se ha utilizado de forma no autorizada para tratar la catatonia con éxito en más del 80% de los casos. [81]
Trastorno bipolar
Sobre la base de revisiones sistemáticas, algunas guías de tratamiento recomiendan la clozapina como tratamiento de tercera o cuarta línea para el trastorno bipolar . [82] [83] [84] [85] El trastorno bipolar es una indicación no autorizada para la clozapina. [ cita necesaria ]
Si bien la clozapina generalmente se inicia en el ámbito hospitalario, también está disponible el inicio comunitario. [93] [94] Antes de que se pueda iniciar la clozapina, se realizan múltiples evaluaciones e investigaciones iniciales. En el Reino Unido e Irlanda debe evaluarse que el paciente cumple los criterios de prescripción; esquizofrenia resistente al tratamiento, intolerancia debida a síntomas extrapiramidales de otros antipsicóticos o psicosis en la enfermedad de Parkinson. Establecer un historial de resistencia al tratamiento puede incluir una revisión cuidadosa del historial de medicación, incluida la duración, las dosis y el cumplimiento de la terapia antipsicótica previa y que estos no tuvieron un efecto clínico adecuado. También se puede realizar una revisión diagnóstica. Eso podría incluir la revisión de las concentraciones plasmáticas de antipsicóticos, si están disponibles. El prescriptor, el paciente, la farmacia y el laboratorio que realiza los recuentos sanguíneos están registrados con un proveedor de clozapina específico, a quien se le debe informar que no hay antecedentes de neutropenia por ninguna causa. Los proveedores de clozapina colaboran compartiendo información sobre pacientes que han tenido neutropenia o agranulocitosis relacionada con la clozapina, por lo que la clozapina no se puede volver a utilizar bajo licencia. La clozapina sólo se puede dispensar después de que la agencia de control de riesgos haya recibido un resultado sanguíneo satisfactorio, momento en el que se puede entregar una receta individual únicamente a un paciente individual. [95]
La dosis de clozapina es inicialmente baja y se aumenta gradualmente a lo largo de varias semanas. Las dosis iniciales pueden oscilar entre 6,5 y 12,5 mg/día, aumentando gradualmente hasta dosis en el rango de 250 a 350 mg por día, momento en el que se realizará una evaluación de la respuesta. [96] En el Reino Unido, la dosis promedio de clozapina es de 450 mg/d. [97] [98] Pero la respuesta es muy variable y algunos pacientes responden a dosis mucho más bajas y viceversa.
Supervisión
Durante la fase inicial de titulación de la dosis, normalmente se controla lo siguiente, generalmente diariamente al principio: pulso, presión arterial y temperatura. Dado que la hipotensión ortostática puede ser problemática, se debe controlar la presión arterial tanto sentado como de pie. Si hay una caída significativa, entonces la velocidad del aumento de la dosis puede disminuir. [94]
Los hemogramas completos obligatorios se realizan semanalmente durante las primeras 18 semanas. En algunos servicios también habrá seguimiento de marcadores que puedan indicar miocarditis, troponina, PCR y BNP, aunque las pruebas exactas y la frecuencia varían entre servicios. El peso suele medirse semanalmente.
Además, otras investigaciones y controles siempre incluirán recuentos sanguíneos completos (quincenalmente durante 1 año y luego mensualmente). También se pueden controlar el peso, la circunferencia de la cintura, los lípidos y la glucosa o la HbA1c.
Respuesta a clozapina y optimización del tratamiento.
Al igual que con otros antipsicóticos, y en contraste con la creencia popular, las respuestas a la clozapina generalmente se observan poco después del inicio y, a menudo, dentro de la primera semana. [99] [100] Que dichas respuestas, especialmente aquellas que sean parciales, pueden demorarse. [101] No se sabe con certeza qué prueba es adecuada con clozapina, pero se recomienda que se realice durante al menos 8 semanas con un nivel mínimo en plasma superior a 350-400 micro g/L. [102] [103] Existe una variación interindividual considerable. Un número significativo de pacientes responde a concentraciones plasmáticas más bajas y también mucho más altas y es posible que algunos pacientes, especialmente los fumadores varones jóvenes, nunca alcancen estos niveles plasmáticos, incluso con dosis de 900 mg/día. Luego, las opciones incluyen aumentar la dosis por encima del máximo autorizado o agregar un medicamento que inhiba el metabolismo de la clozapina. Evitar la polifarmacia innecesaria es un principio general en el tratamiento farmacológico.
Optimización del muestreo de sangre
El límite de neutrófilos para clozapina ha demostrado una capacidad excepcional para mitigar el riesgo de neutropenia y agranulocitosis. Hay un margen de seguridad importante. Algunos pacientes pueden tener recuentos marginales de neutrófilos antes y después del inicio y corren el riesgo de una interrupción prematura de la clozapina. El conocimiento de la biología de los neutrófilos permite optimizar el muestreo de sangre. Los neutrófilos muestran una variación diurna en respuesta al ciclo natural de producción de G-CSF, aumentan por las tardes y también se movilizan a la circulación después del ejercicio y de fumar. Se ha demostrado que simplemente cambiar el muestreo de sangre evita interrupciones innecesarias, especialmente en poblaciones negras. Sin embargo, esto supone una interrupción de la práctica hospitalaria habitual. Otras medidas prácticas son garantizar que los resultados de sangre estén disponibles en horas y cuando el personal superior esté disponible. [66]
Infrautilización de clozapina
Se reconoce ampliamente que la clozapina está infrautilizada, con una amplia variación en la prescripción, [104] [105] [106] [107] [108] [109] [ 110] [111] especialmente en pacientes con herencia africana. [112] [113] [114] [115] [116]
Se ha descubierto que las prácticas de prescripción de los psiquiatras son la variable más importante en cuanto a la variación en su uso. [ cita necesaria ] Las encuestas sobre las actitudes de los psiquiatras hacia la clozapina han encontrado que muchos tenían poca experiencia en su uso, sobrestimaron la incidencia de efectos secundarios y no apreciaron que muchos pacientes prefieren tomar clozapina sobre otros antipsicóticos. [117] [118] [119] En contraste con las expectativas de muchos psiquiatras, la mayoría de los pacientes creen que los análisis de sangre y otras dificultades valen los múltiples beneficios que perciben. [49] [50] Mientras que los psiquiatras temen los efectos adversos graves, como la agranulocitosis , los pacientes están más preocupados por la hipersalivación. [120] La clozapina ya no se comercializa activamente y esta también puede ser una de las explicaciones de su infrautilización. [121]
A pesar de la fuerte evidencia y el respaldo universal de las guías de tratamiento nacionales e internacionales y de las experiencias de los propios pacientes, la mayoría de las personas elegibles para recibir clozapina no reciben tratamiento con ella. [49] Un gran estudio realizado en Inglaterra encontró que aproximadamente el 30% de las personas elegibles para recibir clozapina estaban siendo tratadas con ella. [122] Aquellos pacientes que comienzan a tomar clozapina generalmente enfrentan retrasos prolongados, múltiples episodios de psicosis y tratamientos como antipsicóticos en dosis altas o polifarmacia. En lugar de dos antipsicóticos anteriores, muchos habrán estado expuestos a diez o más fármacos que no fueron eficaces. Un estudio de 120 pacientes realizado en cuatro hospitales del sureste de Londres encontró una media de 9,2 episodios de prescripción de antipsicóticos antes de iniciar la clozapina y el retraso medio en el uso de clozapina fue de 5 años. [123] En su lugar se utilizan tratamientos que no tienen base científica o que se consideran activamente dañinos. [124]
Disparidad racial en el uso de clozapina
Un hallazgo general en la prestación de atención sanitaria es que los grupos minoritarios reciben un trato inferior; Este es un hallazgo particular en los EE.UU. [125] [126] [127] [128] En los EE. UU., un hallazgo general es que, en comparación con sus pares blancos, los afroamericanos tienen menos probabilidades de que se les receten antipsicóticos de segunda generación, que son más caros que las alternativas y esto era incluso evidente. y especialmente para la clozapina cuando se hizo la comparación en el sistema médico de Asuntos de Veteranos y cuando se tuvieron en cuenta las diferencias con respecto a los factores socioeconómicos. [113] [114] [129] Además de ser menos propensos a comenzar con clozapina, los pacientes de raza negra tienen más probabilidades de suspender la clozapina, posiblemente debido a una neutropenia étnica benigna .
Neutropenia étnica benigna
Se observan reducciones benignas de neutrófilos en individuos de todos los orígenes étnicos. Neutropenia étnica (BEN), la neutropenia sin disfunción inmune o mayor riesgo de infección no se debe a una producción anormal de neutrófilos; aunque aún se desconoce la etiología exacta de la reducción de las células circulantes. BEN está asociado con varios grupos étnicos, pero en particular con aquellos con ascendencia africana negra y africana occidental. [130] Una dificultad con el uso de clozapina es que los recuentos de neutrófilos se han estandarizado en poblaciones blancas. [131] Para un número significativo de pacientes de raza negra, los umbrales estándar de recuento de neutrófilos no permitieron el uso de clozapina ya que los umbrales no tenían en cuenta el BEN. Desde 2002, los servicios de monitorización de clozapina en el Reino Unido han utilizado rangos de referencia 0,5 × 10 9 /l más bajos para pacientes con BEN confirmada hematológicamente y se encuentran disponibles ajustes similares en los criterios estadounidenses actuales, aunque con mínimos permitidos más bajos. [71] [43] [132] Pero incluso entonces un número significativo de pacientes negros no serán elegibles a pesar de que los bajos recuentos de neutrófilos no reflejan en su caso la enfermedad. El polimorfismo nulo de Duffy , que protege contra algunos tipos de malaria, es predictivo de BEN. [133]
Efectos adversos
La clozapina puede provocar efectos adversos graves y potencialmente mortales. La clozapina lleva cinco advertencias de recuadro negro , que incluyen (1) neutropenia grave (niveles bajos de neutrófilos), (2) hipotensión ortostática (presión arterial baja al cambiar de posición), que incluye frecuencia cardíaca lenta y desmayos , (3) convulsiones, (4) miocarditis. (inflamación del corazón) y (5) riesgo de muerte cuando se usa en personas mayores con psicosis relacionada con la demencia. [4] La reducción del umbral convulsivo puede estar relacionada con la dosis. Aumentar la dosis lentamente puede disminuir el riesgo de convulsiones e hipotensión ortostática. [134]
Los efectos comunes incluyen estreñimiento , enuresis, babeo nocturno , rigidez muscular , sedación , temblores , hipotensión ortostática, niveles altos de azúcar en sangre y aumento de peso . El riesgo de desarrollar síntomas extrapiramidales , como discinesia tardía , es inferior al de los antipsicóticos típicos; esto puede deberse a los efectos anticolinérgicos de la clozapina. Los síntomas extrapiramidales pueden disminuir un poco después de que una persona cambia de otro antipsicótico a clozapina. [134] Se han informado problemas sexuales, como eyaculación retrógrada , mientras tomaban clozapina. [4] Los efectos adversos raros incluyen edema periorbitario. [135] A pesar del riesgo de numerosos efectos secundarios, muchos de ellos se pueden controlar mientras se continúa tomando clozapina. [136]
Neutropenia y agranulocitosis
En comparación con otros antipsicóticos, la clozapina tiene un mayor riesgo de discrasias sanguíneas , en particular agranulocitosis , en las primeras 18 semanas de tratamiento. Después de un año, este riesgo se reduce al asociado con la mayoría de los antipsicóticos. Por lo tanto, el uso de clozapina suele reservarse para personas que no han respondido a al menos otros dos antipsicóticos y sólo se realiza con un estricto control sanguíneo. [51] En general, a pesar de las preocupaciones relacionadas con la sangre y otros efectos secundarios, el uso de clozapina se asocia con una mortalidad reducida, especialmente por suicidio, que es una de las principales causas de muerte prematura en personas con esquizofrenia. [137] El riesgo de agranulocitosis y neutropenia relacionadas con la clozapina justificó el uso obligatorio de estrictos sistemas de control y gestión de riesgos, que han reducido el riesgo de muerte por estos eventos adversos a alrededor de 1 en 7,700. [138] La asociación entre el uso de clozapina y discrasias sanguíneas específicas se observó por primera vez en la década de 1970, cuando se observaron ocho muertes por agranulocitosis en Finlandia. [35] En ese momento no estaba claro si esto excedía la tasa establecida de este efecto secundario que también se encuentra en otros antipsicóticos y aunque el medicamento no se retiró por completo, su uso se volvió limitado. [31]
La neutropenia inducida por clozapina (NIC) ocurre en aproximadamente el 3,8% de los casos y la agranulocitosis inducida por clozapina (CIA) en el 0,4%. [139] Estos son efectos secundarios potencialmente graves y la agranulocitosis puede provocar la muerte. Para mitigar este riesgo, la clozapina sólo se utiliza con la monitorización obligatoria del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) (los neutrófilos son los granulocitos más abundantes); por ejemplo, en Estados Unidos, la Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS). [140] Los cronogramas exactos y los umbrales de recuento sanguíneo varían internacionalmente [43] y los umbrales en los que se puede usar clozapina en los EE. UU. han sido más bajos que los que se usan actualmente en el Reino Unido y Australasia durante algún tiempo. [141] La eficacia de las estrategias de gestión de riesgos utilizadas es tal que las muertes por estos efectos secundarios son muy raras y ocurren en aproximadamente 1 de cada 7700 pacientes tratados. [138] Casi todas las reacciones sanguíneas adversas ocurren dentro del primer año de tratamiento y la mayoría dentro de las primeras 18 semanas. [139] Después de un año de tratamiento, estos riesgos se reducen notablemente a los observados con otros fármacos antipsicóticos: 0,01% o aproximadamente 1 en 10.000 y el riesgo de muerte es notablemente menor aún. [138] Cuando se observan reducciones en los niveles de neutrófilos en el control sanguíneo regular, entonces, dependiendo del valor, se puede aumentar el control o, si el recuento de neutrófilos es suficientemente bajo, entonces se suspende la clozapina inmediatamente y ya no se puede usar dentro del medicamento. licencia. La suspensión de la clozapina casi siempre resulta en la resolución de la reducción de neutrófilos. [139] [138] Aunque la agranulocitosis grave puede provocar una infección espontánea y la muerte, es una disminución grave en la cantidad de un tipo específico de glóbulos blancos llamados granulocitos . La clozapina lleva un recuadro negro de advertencia sobre agranulocitosis inducida por fármacos. Las pruebas rápidas en el lugar de atención pueden simplificar el seguimiento de la agranulocitosis. [142]
Reexposición a clozapina
Una "nueva exposición" a la clozapina es cuando alguien que experimentó agranulocitosis mientras tomaba clozapina comienza a tomar el medicamento nuevamente. En países en los que los umbrales de neutrófilos son más altos que los utilizados en los EE. UU., un enfoque simple es, si el RAN más bajo hubiera estado por encima del límite de los EE. UU., reintroducir la clozapina pero con el régimen de monitorización de los EE. UU. Esto se ha demostrado en una gran cohorte de pacientes en un hospital de Londres en la que se encontró que de 115 pacientes a los que se les había suspendido la clozapina según los criterios estadounidenses, sólo a 7 se les habría suspendido la clozapina si se hubieran utilizado los límites estadounidenses. De estos, 62 fueron reexpuestos, 59 continuaron usando clozapina sin dificultad y sólo 1 tuvo una caída de neutrófilos por debajo del límite estadounidense. [44] Otros enfoques han incluido el uso de otros medicamentos para respaldar el recuento de neutrófilos, incluido el litio o el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Sin embargo, si la agranulocitosis aún ocurre durante una nueva exposición, las opciones alternativas son limitadas. [143] [144]
Toxicidad cardiaca
En raras ocasiones, la clozapina puede causar miocarditis y miocardiopatía . Un gran metanálisis de la exposición a clozapina de más de 250.000 personas reveló que ocurrieron en aproximadamente 7 de cada 1.000 pacientes tratados y provocaron la muerte en 3 y 4 de cada 10.000 pacientes expuestos, respectivamente, y aunque la miocarditis ocurrió casi exclusivamente dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento, La miocardiopatía puede ocurrir mucho más tarde. [145] Las primeras manifestaciones de la enfermedad son fiebre, que puede ir acompañada de síntomas asociados con una infección del tracto respiratorio superior, gastrointestinal o urinario. Por lo general, la proteína C reactiva (PCR) aumenta con la aparición de la fiebre y los aumentos de la enzima cardíaca, la troponina , ocurren hasta 5 días después. Las pautas de seguimiento recomiendan controlar la PCR y la troponina al inicio y semanalmente durante las primeras 4 semanas después del inicio de la clozapina y observar al paciente para detectar signos y síntomas de enfermedad. [146] Los signos de insuficiencia cardíaca son menos comunes y pueden desarrollarse con el aumento de la troponina. Un estudio reciente de casos y controles encontró que el riesgo de miocarditis inducida por clozapina aumenta con el aumento de la tasa de titulación de la dosis de clozapina, la edad y el uso concomitante de valproato de sodio. [147] Un gran estudio de registro sanitario electrónico ha revelado que casi el 90% de los casos de miocarditis sospechada relacionada con la clozapina son falsos positivos. [148] Se realizó una nueva exposición después de miocarditis inducida por clozapina y se publicó un protocolo para este enfoque especializado. [149] Una revisión sistemática de la nueva exposición después de miocarditis ha demostrado éxito en más del 60% de los casos informados. [150]
Hipomotilidad gastrointestinal
Otro espectro de efectos poco reconocido y potencialmente mortal es la hipomotilidad gastrointestinal, que puede manifestarse como estreñimiento severo , impactación fecal , íleo paralítico , obstrucción intestinal , megacolon agudo, isquemia o necrosis . [151] Se ha demostrado que la hipomotilidad del colon ocurre en hasta el 80 % de las personas a las que se les prescribe clozapina cuando la función gastrointestinal se mide objetivamente utilizando marcadores radiopacos . [152] La hipomotilidad gastrointestinal inducida por clozapina actualmente tiene una tasa de mortalidad más alta que el efecto secundario más conocido de la agranulocitosis. [153] Una revisión Cochrane encontró poca evidencia que ayude a guiar las decisiones sobre el mejor tratamiento para la hipomotilidad gastrointestinal causada por la clozapina y otros medicamentos antipsicóticos . [154] Se ha demostrado que controlar la función intestinal y el uso preventivo de laxantes en todas las personas tratadas con clozapina mejora los tiempos de tránsito colónico y reduce las secuelas graves. [155]
hipersalivación
La hipersalivación, o producción excesiva de saliva, es uno de los efectos adversos más comunes de la clozapina (30 a 80%). [156] La producción de saliva es especialmente molesta por la noche y a primera hora de la mañana, ya que la inmovilidad del sueño impide la eliminación normal de la saliva al tragar que se produce a lo largo del día. [ 156] Mientras que la clozapina es un antagonista muscarínico en los receptores M1 , M2 , M3 y M5 , la clozapina es un agonista completo en el subconjunto M4 . Debido a que M 4 se expresa altamente en la glándula salival , se cree que su actividad agonista de M 4 es responsable de la hipersalivación. [157] La hipersalivación inducida por clozapina es probablemente un fenómeno relacionado con la dosis y tiende a empeorar cuando se comienza a tomar el medicamento por primera vez. [156] Además de disminuir la dosis o ralentizar la titulación de la dosis inicial, otras intervenciones que han mostrado algún beneficio incluyen medicamentos anticolinérgicos absorbidos sistémicamente como la hioscina , [158] difenhidramina [156] y medicamentos anticolinérgicos tópicos como el bromuro de ipratropio . [159] La hipersalivación leve se puede controlar durmiendo con una toalla sobre la almohada por la noche. [159]
La clozapina está relacionada con la incontinencia urinaria , [161] aunque es posible que su aparición no se reconozca lo suficiente. [162] Este efecto secundario puede corregirse con betanecol . [163]
Efectos de abstinencia
La abstinencia abrupta puede provocar efectos de rebote colinérgicos , como indigestión, diarrea, náuseas/vómitos, exceso de saliva, sudoración profusa, insomnio y agitación. [164] La abstinencia abrupta también puede causar trastornos graves del movimiento, catatonia y psicosis. [165] Los médicos han recomendado que los pacientes, las familias y los cuidadores sean conscientes de los síntomas y riesgos de la retirada abrupta de la clozapina. Al suspender la clozapina, se recomienda una reducción gradual de la dosis para reducir la intensidad de los efectos de abstinencia. [166] [167]
Aumento de peso y diabetes
Además de la hiperglucemia , los pacientes tratados con clozapina suelen experimentar un aumento de peso significativo . [168] Se ha demostrado que la alteración del metabolismo de la glucosa y la obesidad son componentes del síndrome metabólico y pueden aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular . Los datos sugieren que es más probable que la clozapina cause efectos metabólicos adversos que algunos de los otros antipsicóticos atípicos . [169] Para las personas que aumentan de peso debido a la clozapina, se informa que tomar metformina puede mejorar tres de los cinco componentes del síndrome metabólico: circunferencia de la cintura, glucosa en ayunas y triglicéridos en ayunas. [170]
Neumonía
Las bases de datos internacionales de efectos adversos de los medicamentos indican que el uso de clozapina se asocia con una incidencia significativamente mayor de muerte por neumonía y este puede ser uno de los eventos adversos más importantes. [171] Los mecanismos para esto se desconocen, aunque se ha especulado que puede estar relacionado con la hipersalivación o los efectos inmunológicos de los efectos de la clozapina sobre la resolución de la inflamación. [172] [173]
Sobredosis
Los síntomas de una sobredosis pueden ser variables, pero a menudo incluyen; sedación , confusión , taquicardia , convulsiones y ataxia . Se han notificado muertes debido a una sobredosis de clozapina, aunque se han sobrevivido a sobredosis de más de 5000 mg. [174] [175]
Interacciones con la drogas
La fluvoxamina inhibe el metabolismo de la clozapina, lo que provoca un aumento significativo de los niveles sanguíneos de clozapina. [176]
Cuando la carbamazepina se usa simultáneamente con clozapina, se ha demostrado que disminuye significativamente los niveles plasmáticos de clozapina, disminuyendo así los efectos beneficiosos de la clozapina. [177] [178] Se debe controlar a los pacientes para detectar "disminución de los efectos terapéuticos de la clozapina si se inicia o aumenta la carbamazepina". Si se suspende la carbamazepina o se reduce la dosis de carbamazepina , se deben controlar los efectos terapéuticos de la clozapina. El estudio recomienda no utilizar carbamazepina al mismo tiempo que clozapina debido al mayor riesgo de agranulocitosis . [179]
La ciprofloxacina es un inhibidor del CYP1A2 y la clozapina es un sustrato importante del CYP1A2. Un estudio aleatorizado informó una elevación de la concentración de clozapina en sujetos que tomaban simultáneamente ciprofloxacina . [180] Por lo tanto, la información de prescripción de clozapina recomienda "reducir la dosis de clozapina en un tercio de la dosis original" cuando se agrega ciprofloxacina y otros inhibidores de CYP1A2 al tratamiento, pero una vez que se retira la ciprofloxacina del tratamiento, se recomienda regresar con clozapina. a la dosis original. [181]
Farmacología
Farmacodinamia
La clozapina se clasifica como un fármaco antipsicótico atípico porque se une tanto a los receptores de serotonina como a los de dopamina . [184] Actúa como antagonista en ambos receptores.
La clozapina es un antagonista del subtipo 5-HT 2A del receptor de serotonina y supuestamente mejora la depresión, la ansiedad y los síntomas cognitivos negativos asociados con la esquizofrenia. [185] [186]
También se ha demostrado una interacción directa de clozapina con el receptor GABA B. [187] Los ratones con deficiencia del receptor GABA B exhiben niveles aumentados de dopamina extracelular y un comportamiento locomotor alterado equivalente al de los modelos animales con esquizofrenia. [188] Los agonistas del receptor GABA B y los moduladores alostéricos positivos reducen los cambios locomotores en estos modelos. [189]
N - desmetilclozapina (norclozapina), el principal metabolito activo de la clozapina.
La absorción de clozapina es casi completa después de la administración oral, pero la biodisponibilidad oral es sólo del 60 al 70% debido al metabolismo de primer paso . El tiempo para alcanzar la concentración máxima después de la dosis oral es de aproximadamente 2,5 horas y los alimentos no parecen afectar la biodisponibilidad de la clozapina. Sin embargo, se demostró que la administración conjunta de alimentos disminuye la tasa de absorción. [192] La vida media de eliminación de la clozapina es de aproximadamente 14 horas en condiciones de estado estacionario (que varían según la dosis diaria). [ cita médica necesaria ]
La clozapina se metaboliza ampliamente en el hígado, a través del sistema del citocromo P450 , a metabolitos polares adecuados para su eliminación en la orina y las heces. El metabolito principal, norclozapina ( desmetil -clozapina), es farmacológicamente activo. La isoenzima 1A2 del citocromo P450 es la principal responsable del metabolismo de la clozapina, pero 2C, 2D6 , 2E1 y 3A3/4 parecen desempeñar también funciones. Los agentes que inducen (p. ej., humo de cigarrillo) o inhiben (p. ej., teofilina , ciprofloxacina , fluvoxamina ) CYP1A2 pueden aumentar o disminuir, respectivamente, el metabolismo de la clozapina. Por ejemplo, la inducción del metabolismo causada por fumar significa que los fumadores necesitan hasta el doble de dosis de clozapina en comparación con los no fumadores para alcanzar una concentración plasmática equivalente. [193]
También se pueden controlar los niveles plasmáticos de clozapina y norclozapina (desmetil-clozapina), aunque muestran un grado significativo de variación y son más altos en las mujeres y aumentan con la edad. [194] Se ha demostrado que la monitorización de los niveles plasmáticos de clozapina y norclozapina es útil para evaluar el cumplimiento, el estado metabólico, la prevención de la toxicidad y la optimización de la dosis. [193]
Ciencias económicas
A pesar del costo de los sistemas de control y gestión de riesgos necesarios, el uso de clozapina es muy rentable; con una serie de estudios que sugieren ahorros de decenas de miles de dólares por paciente por año en comparación con otros antipsicóticos, así como ventajas en cuanto a mejoras en la calidad de vida. [195] [196] [197] La clozapina está disponible como medicamento genérico . [198]
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Otras lecturas
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Bandelow B, Bleich S, Kropp S. Handbuch Psychopharmaka (en alemán) (2ª ed.). Hogrefe.
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enlaces externos
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"Los requisitos de la estrategia de mitigación y evaluación de riesgos de clozapina (REMS) cambiarán el 15 de noviembre de 2021". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 29 de julio de 2021.
