La encefalitis anti-complejo VGKC es causada por anticuerpos contra el complejo de canales de potasio dependientes de voltaje (complejo VGKC) y está implicada en varias afecciones autoinmunes, incluidas la encefalitis límbica , la epilepsia y la neuromiotonía (es decir, el síndrome de Isaacs). [1]
La investigación sobre las encefalitis autoinmunes ha avanzado significativamente últimamente. Se reconocen tanto las afecciones asociadas a tumores (paraneoplásicas) como las no paraneoplásicas. Los diferentes anticuerpos son más o menos selectivos para diferentes partes del cerebro. Los anticuerpos se dirigen a antígenos intracelulares en los síndromes paraneoplásicos clásicos, pero a proteínas sinápticas en afecciones no paraneoplásicas. La encefalitis autoinmune del complejo VGKC es un ejemplo de esta última forma.
Los anticuerpos dirigidos contra VGKC se informaron por primera vez en la neuromiotonía . [2] Otros estudios llevaron a que los anticuerpos VGKC fueran reconocidos también en el síndrome de Morvan y en la encefalitis límbica . [3] Durante muchos años se supuso erróneamente que los anticuerpos detectados en un ensayo VGKC estaban dirigidos contra el canal mismo. Pero la presentación heterogénea de los pacientes era difícil de explicar. Los ensayos originales para la detección de anticuerpos VGKC utilizaron dendrotoxina marcada con yodo-125 y el detergente relativamente suave digitonina al 2% en un homogeneizado de cerebro de mamífero, y se extrajo VGKC con proteínas complejadas. [2] Por tanto, en este ensayo también se detectarían proteínas coprecipitadas. Ahora se reconoce que la mayoría de los anticuerpos VGKC se dirigen, en cambio, hacia proteínas asociadas/complejadas. En un estudio particular de 96 pacientes con anticuerpos VGKC detectados con el ensayo de radioinmunoprecipitación, sólo 3 (3%) tenían anticuerpos contra la subunidad Kv1 del canal VGKC, 55 (57%) tenían anticuerpos contra el glioma inactivado 1 rico en leucina (LGI1). ), 19 tenían anticuerpos que reaccionaban con la proteína 2 asociada a la contactina (CASPR 2), 5 tenían anticuerpos contra la contactina-2 y 18 (19%) tenían anticuerpos con especificidad desconocida. [4] De los pacientes con anticuerpos contra Contactina-2, 4/5 tenían anticuerpos también contra otros antígenos.
Los signos y síntomas dependen del antígeno objetivo, pero las características en pacientes con diferentes anticuerpos a menudo se superponen. El rasgo más característico encontrado en una serie de casos fue el deterioro cognitivo y las convulsiones en pacientes anti-LGI-1 positivos, y la hiperexcitabilidad motora periférica en pacientes anti-CASPR2 positivos. [5]
Encefalitis anti-LGI-1 : los pacientes con encefalitis anti-LGI1 tienen encefalitis límbica con amnesia y/o confusión (100%) y convulsiones (84-92%) [4] [6] Otras características reportadas incluyen hiponatremia (en 60%) , trastornos del movimiento (mioclono/discinesia), trastornos del sueño (hipersomnio, insomnio, trastorno de conducta del sueño REM , inversión del sueño) y ataxia. Las convulsiones tónicas, con movimientos de la pierna, el brazo o la cara, refractarias al tratamiento con fármacos antiepilépticos, pueden preceder a los trastornos y deben conducir a la realización de pruebas de anticuerpos anti-LGI1. [7]
Manifestaciones del sistema nervioso anti-CASPR2 : los pacientes con anticuerpos anti-CASPIR2 desarrollan síntomas en el SNC y/o el sistema nervioso periférico. [8] La presentación clásica es el síndrome de Morvan, una enfermedad con características de neuromiotonía (es decir, hiperexcitabilidad periférica) y encefalitis límbica. Otros pacientes presentan neuromiotonía aislada o encefalitis límbica. [ cita necesaria ] Los pacientes con encefalitis anti-DPPX presentan síntomas de hiperexcitabilidad como agitación, temblor, rigidez muscular y síntomas gastrointestinales. [8]
Las causas son en general desconocidas. Sin embargo, se ha implicado a un intestino permeable causado por la disbiosis del microbioma. La exposición a las proteínas del gluten actuales también provoca la liberación de zonulina. Zonulin regula las uniones estrechas del revestimiento intestinal. Los portadores de los genes HLA-DQ2 y HLA-DQ8 también son más propensos. Un artículo publicado por Finn E. Somnier el 15 de abril de 2015 muestra la coexistencia de autoanticuerpos. Algunos de los pacientes tienen tumores. Se ha informado que el número de pacientes con anticuerpos anti-LGI1 y tumores oscila entre el 0 y el 11 % en pacientes con anticuerpos anti-LGI-1 positivos, y entre el 0 y el 30 % en pacientes con anticuerpos anti-CASPR2 positivos. [4] [6] No se han notificado tumores en pacientes con anticuerpos anti-DPPX. [8] El tumor asociado suele ser un timoma. [8]
Los pacientes con encefalitis autoinmune tienen anticuerpos contra proteínas sinápticas con funciones neuronales. Se presume que los anticuerpos causan enfermedades, al igual que los anticuerpos del receptor de acetilcolina en la miastenia gravis . [ cita necesaria ]
El canal de potasio dependiente de voltaje (VGKC), al igual que otros canales iónicos, pertenece a un complejo multiproteico. Algunas de las proteínas que se asocian directa/indirectamente al canal incluyen, entre otras, LGI1, CASPR2, Contactin2, DPPX, ADAM22 y ADAM23. LGI1 es una proteína neuronal secretada que se une a ADAM22 y ADAM23 y, por lo tanto, entrecruza el VGKC presináptico con el receptor AMPA postsináptico. Se ha descubierto que una forma hereditaria de epilepsia humana conocida como epilepsia parcial autosómica dominante con características auditivas (ADPEAF) es causada por mutaciones en el gen LGI1. Los ratones knockout para LGI1 causan epilepsia letal y los ratones heterocigotos tienen un umbral convulsivo reducido. [9] Se ha informado que las mutaciones de CNTNAP2 (el gen que codifica CASPR2) están asociadas con discapacidad intelectual, deterioro motor y epilepsia. [10]
El diagnóstico de encefalitis autoinmune se basa en la exclusión del diagnóstico diferencial. El primer paso es una evaluación clínica. Las pruebas bioquímicas pueden revelar hiponatremia y otras características del SIADH . [11] Las pruebas complementarias relevantes se enumeran en la tabla 1. [12] El diagnóstico de encefalitis límbica asociada al complejo VGKC debe sospecharse tanto en hombres como en mujeres que presentan un inicio subagudo de desorientación, confusión y amnesia, especialmente cuando se asocia con convulsiones y cambios de señal. del lóbulo temporal medial en la resonancia magnética. [ cita necesaria ]
El tratamiento se basa en gran medida en el tratamiento de la encefalitis anti-NMDAR, que es la encefalitis autoinmune más común. El tratamiento de un tumor asociado está implicado en todos los síndromes neurológicos paraneoplásicos. Se han publicado series de casos en los que el tratamiento ha consistido en combinaciones de IVIG, plasmaféresis, glucocorticoides/otros fármacos inmunosupresores y rituximab. [ cita necesaria ]
El pronóstico con tratamiento es generalmente bueno y mucho mejor que en los síndromes paraneoplásicos clásicos. En una de las dos series de casos más grandes, los pacientes con anticuerpos anti-CASPR2 sin tumores mejoraron en promedio de una puntuación de Rankin Modificada (MRS) de 4 (discapacidad severa moderada) a una MRS de 1 (sin discapacidad significativa a pesar de los síntomas). [4] Sin embargo, los pacientes con anticuerpos anti-CASPR2 y tumores a menudo empeoraron a pesar del tratamiento. Las mejoras observadas en pacientes con anticuerpos anti-LGI1 fueron ligeramente mejores. [ cita necesaria ]
La incidencia media de anti-LGI1 en Dinamarca es de 1,1 por millón, frente a 3,3 por millón de anticuerpos anti-NMDAR (NR1). [13] Los trastornos pueden estar subdiagnosticados debido a la falta de conocimiento sobre las afecciones y la disponibilidad limitada de pruebas de diagnóstico. El grupo de pacientes con encefalitis límbica asociada a anticuerpos anti-LGI1 tiene predominio masculino y una edad media de aproximadamente 60 años (variación de 30 a 80 años). [6] Los otros trastornos con anticuerpos asociados también parecen afectar principalmente a hombres mayores. [ cita necesaria ]