El síndrome neuroléptico maligno ( SNM ) es una reacción rara [5] [6] pero potencialmente mortal que puede ocurrir en respuesta a medicamentos antipsicóticos (neurolépticos). [1] Los síntomas incluyen fiebre alta , confusión, músculos rígidos, presión arterial variable, sudoración y frecuencia cardíaca rápida. [1] Las complicaciones pueden incluir rabdomiólisis , niveles altos de potasio en sangre , insuficiencia renal o convulsiones . [1] [2]
Cualquier medicamento dentro de la familia de los antipsicóticos puede causar la afección, aunque los antipsicóticos típicos parecen tener un riesgo mayor que los atípicos , [1] específicamente los antipsicóticos de primera generación como el haloperidol . [5] El inicio suele ocurrir a las pocas semanas de comenzar a tomar el medicamento, pero puede ocurrir en cualquier momento. [1] [3] Los factores de riesgo incluyen deshidratación, agitación y catatonia . [4]
La disminución rápida del uso de levodopa u otros agonistas de la dopamina , como pramipexol , también puede desencadenar la afección. [1] [7] El mecanismo subyacente implica el bloqueo de los receptores de dopamina . [1] El diagnóstico se basa en los síntomas. [2]
El tratamiento incluye suspender el medicamento desencadenante, enfriar rápidamente y comenzar con otros medicamentos. [2] Los medicamentos utilizados incluyen dantroleno , bromocriptina y diazepam . [2] El riesgo de muerte entre los afectados es de alrededor del 10%. [4] Se requiere un diagnóstico y tratamiento rápidos para mejorar los resultados. [1] Muchas personas eventualmente pueden reiniciar el tratamiento con una dosis más baja de antipsicótico. [2] [3]
En 2011, entre las personas en hospitales psiquiátricos que toman antipsicóticos, alrededor de 15 de cada 100.000 se ven afectados por año (0,015%). [1] En la segunda mitad del siglo XX, las tasas eran más de 100 veces más altas, alrededor del 2% (2.000 por 100.000). [1] Los hombres parecen verse afectados con más frecuencia que las mujeres. [1] La condición se describió por primera vez en 1956. [1]
Los síntomas del SNM incluyen: [8]
Los primeros síntomas del síndrome neuroléptico maligno suelen ser calambres y temblores musculares , fiebre , síntomas de inestabilidad del sistema nervioso autónomo como presión arterial inestable y cambios repentinos en el estado mental (agitación, delirio o coma ). Una vez que aparecen los síntomas, pueden progresar rápidamente y alcanzar su máxima intensidad en tan solo tres días. [8] Estos síntomas pueden durar desde ocho horas hasta cuarenta días. [4]
A veces los médicos malinterpretan los síntomas como síntomas de una enfermedad mental, lo que puede provocar un retraso en el tratamiento. [10] El SNM es menos probable si una persona ha estado previamente estable durante un período de tiempo con antipsicóticos, especialmente en situaciones en las que no se ha cambiado la dosis y no hay problemas de incumplimiento o consumo de sustancias psicoactivas que se sabe que empeoran la psicosis . [ cita necesaria ]
El SNM suele ser causado por el uso de fármacos antipsicóticos y una amplia gama de fármacos puede provocar SNM. [11] Se informa que las personas que usan butirofenonas (como haloperidol y droperidol ) o fenotiazinas (como prometazina y clorpromazina ) corren mayor riesgo. Sin embargo, también se han implicado en estos casos varios antipsicóticos atípicos como clozapina , olanzapina , risperidona , quetiapina y ziprasidona . [12]
El SNM también puede ocurrir en personas que toman medicamentos dopaminérgicos (como levodopa ) para la enfermedad de Parkinson, con mayor frecuencia cuando la dosis del medicamento se reduce abruptamente. [13] Además, otros fármacos con actividad antidopaminérgica, como el antiemético metoclopramida , pueden inducir SNM. [14] Los tetracíclicos con actividad antidopaminérgica se han relacionado con el SNM en informes de casos, como las amoxapinas . Además, se sabe que la desipramina , la dotiepina , la fenelzina , la tetrabenazina y la reserpina desencadenan el SNM. [15] No está claro si el litio puede causar SNM. [16] Sin embargo, el uso concomitante de litio se asocia con un mayor riesgo de SNM cuando el paciente comienza a tomar un fármaco antipsicótico. [17]
A nivel molecular, el SNM es causado por una reducción repentina y marcada de la actividad de la dopamina, ya sea por la retirada de agentes dopaminérgicos o por el bloqueo de los receptores de dopamina. [18]
Uno de los factores de riesgo más claros en el desarrollo del SNM es el tratamiento farmacológico elegido para tratar una afección. Se sabe que el uso de antipsicóticos de alta potencia, un aumento rápido de la dosis de antipsicóticos y el uso de formas de antipsicóticos de acción prolongada (como el haloperidol) [19] aumentan el riesgo de desarrollar SNM. [20] No parece haber relación entre la duración de la terapia y el desarrollo del SNM. [6]
El uso de los siguientes agentes se asocia más comúnmente con el desarrollo de SNM: [8]
Se ha afirmado que existe un factor de riesgo genético para el SNM. [23] En un estudio, gemelos idénticos presentaron SNM, y una madre y dos de sus hijas presentaron SNM en otro caso. [24]
Desde el punto de vista demográfico, parece que los hombres, especialmente los menores de cuarenta años, tienen mayor riesgo de desarrollar SNM, aunque no está claro si el aumento de la incidencia es resultado de un mayor uso de antipsicóticos en hombres menores de cuarenta años. [11] También se ha sugerido que las mujeres en el posparto pueden tener un mayor riesgo de padecer SNM. [25]
Un factor de riesgo importante para esta afección es la demencia con cuerpos de Lewy . Estos pacientes son extremadamente sensibles a los antipsicóticos. Como resultado, los antipsicóticos deben usarse con precaución en todos los casos de demencia. [26]
Comúnmente se piensa que el mecanismo depende de niveles reducidos de actividad de la dopamina debido a:
Se ha propuesto que el bloqueo de los receptores tipo D 2 (D 2 , D 3 y D 4 ) induce la liberación masiva de glutamato, generando catatonia, neurotoxicidad y miotoxicidad. [28] [29] Además, el bloqueo de diversos receptores de serotonina por los antipsicóticos atípicos y la activación de los receptores 5-HT 1 por parte de algunos de ellos reduce la liberación de GABA e indirectamente induce la liberación de glutamato, empeorando este síndrome. [30]
Lo más probable es que los síntomas musculares sean causados por el bloqueo del receptor de dopamina D 2 , lo que lleva a una función anormal de los ganglios basales similar a la observada en la enfermedad de Parkinson . [31]
En el pasado, las investigaciones y los estudios clínicos parecían corroborar la teoría del bloqueo del receptor D 2 según la cual se pensaba que los fármacos antipsicóticos reducían significativamente la actividad de la dopamina al bloquear los receptores D 2 asociados con este neurotransmisor. Se pensaba que la introducción de fármacos antipsicóticos atípicos, con menor afinidad por los receptores de dopamina D 2 , había reducido la incidencia del SNM. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la disminución de la mortalidad puede ser el resultado de una mayor concienciación de los médicos y un inicio más temprano del tratamiento, más que de la acción de los medicamentos en sí. [32] El SNM inducido por fármacos atípicos también se parece al SNM "clásico" (inducido por fármacos antipsicóticos "típicos"), lo que arroja aún más dudas sobre la superioridad general de estos fármacos. [33]
Sin embargo, la falla del antagonismo del receptor de dopamina D 2 , o la disfunción del receptor de dopamina, no explican completamente los síntomas y signos de presentación del SNM, así como la aparición de SNM con fármacos antipsicóticos atípicos con menor actividad de la dopamina D 2 . [32] Esto ha llevado a la hipótesis de la hiperactividad simpatoadrenal (resultado de la eliminación de la inhibición tónica del sistema nervioso simpático ) como mecanismo del SNM. [34] La liberación de calcio aumenta desde el retículo sarcoplásmico con el uso de antipsicóticos. Esto puede provocar un aumento de la contractilidad muscular, que puede desempeñar un papel en la degradación de los músculos, la rigidez muscular y la hipertermia. Se sabe que algunos fármacos antipsicóticos, como los antipsicóticos típicos , bloquean los receptores de dopamina; Otros estudios han demostrado que cuando se retiran los medicamentos que suministran dopamina, se presentan síntomas similares a los del SNM. [4]
En apoyo del modelo de hiperactividad simpatoadrenal, se ha planteado la hipótesis de que un defecto en las proteínas reguladoras del calcio dentro de las neuronas simpáticas puede provocar la aparición del SNM. [35] Este modelo de SNM refuerza su sospecha de asociación con la hipertermia maligna en la que el SNM puede considerarse como una forma neurogénica de esta afección que a su vez está relacionada con proteínas defectuosas relacionadas con el calcio. [ cita necesaria ]
También se cree que existe una superposición considerable entre la catatonia maligna y el SNM en su fisiopatología, siendo la primera idiopática y el segundo la forma del mismo síndrome inducida por fármacos. [36]
El aumento del recuento de glóbulos blancos y de la concentración plasmática de creatina fosfoquinasa (CPK) que se observa en personas con SNM se debe al aumento de la actividad muscular y a la rabdomiólisis (destrucción del tejido muscular). [37] El paciente puede experimentar crisis hipertensiva y acidosis metabólica . En aproximadamente el 50% de los casos se observa una desaceleración no generalizada en el EEG . [ cita necesaria ]
Se cree que la fiebre que se observa con el SNM es causada por el bloqueo del receptor de dopamina hipotalámico. Los problemas periféricos (el recuento elevado de glóbulos blancos y CPK) son causados por los fármacos antipsicóticos. Provocan una mayor liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico de las células musculares, lo que puede provocar rigidez y, finalmente, degradación celular. Ningún estudio importante ha informado una explicación para el EEG anormal , pero es probable que también sea atribuible al bloqueo de la dopamina que conduce a cambios en las vías neuronales. [11]
Debido a la relativa rareza de los NMS, a menudo se pasa por alto. El tratamiento inmediato del síndrome no debe retrasarse ya que tiene una alta mortalidad de entre el 10 y el 20%. [38] Diferenciar el SNM de otros trastornos neurológicos puede resultar muy difícil. Se requiere criterio experto para separar los síntomas del SNM de otras enfermedades.
El diagnóstico se sugiere en pacientes con antecedentes precisos de exposición a los agentes inductores más comunes, como los medicamentos antidopaminérgicos potentes. [6] [39] El diagnóstico diferencial incluye síndrome serotoninérgico , [40] encefalitis , encefalopatía tóxica , estado epiléptico , insolación , catatonia e hipertermia maligna . Drogas como la cocaína y las anfetaminas también pueden producir síntomas similares. [4] [41] [6] Las características que distinguen el SNM del síndrome serotoninérgico incluyen bradicinesia , rigidez muscular y un recuento alto de glóbulos blancos. [42]
El NMS es una emergencia médica y puede provocar la muerte si no se trata. El primer paso es suspender la medicación antipsicótica y tratar la hipertermia de forma agresiva, como con mantas refrescantes o bolsas de hielo en las axilas y la ingle. Los cuidados de apoyo en una unidad de cuidados intensivos con capacidad de soporte circulatorio y ventilatorio son cruciales. Aún no está claro cuál es el mejor tratamiento farmacológico. El dantroleno se ha utilizado cuando es necesario para reducir la rigidez muscular y, más recientemente, los medicamentos de la vía de la dopamina, como la bromocriptina, han demostrado ser beneficiosos. [43] La amantadina es otra opción de tratamiento debido a sus efectos dopaminérgicos y anticolinérgicos. Se puede utilizar apomorfina , aunque su uso está respaldado por poca evidencia. [31] Se pueden utilizar benzodiazepinas para controlar la agitación. Los niveles muy elevados de mioglobina en sangre pueden provocar daño renal , por lo que puede ser necesaria una hidratación intravenosa intensa con diuresis. Cuando se reconocen los primeros NMS, se pueden gestionar con éxito; sin embargo, hasta el 10% de los casos puede ser mortal. [4]
Si posteriormente la persona afectada necesitara un antipsicótico, se recomienda probar con una dosis baja de un antipsicótico atípico de baja potencia. [4]
El pronóstico es mejor cuando se identifica tempranamente y se trata de manera agresiva. En estos casos, el SNM no suele ser mortal. En estudios anteriores, las tasas de mortalidad por SNM oscilaban entre el 20% y el 38%, pero en 2009 se informó que las tasas de mortalidad habían caído por debajo del 10% en las dos décadas anteriores debido al reconocimiento temprano y al mejor manejo. [44] La reintroducción del fármaco que originalmente causó el desarrollo del SNM también puede desencadenar una recurrencia, aunque en la mayoría de los casos no es así. [ cita necesaria ]
El deterioro de la memoria es una característica constante de la recuperación del SNM y suele ser temporal, aunque en algunos casos puede volverse persistente. [45]
Los datos combinados sugieren que la incidencia del SNM está entre 0,2% y 3,23%. [46] Sin embargo, una mayor concienciación de los médicos junto con un mayor uso de antipsicóticos atípicos probablemente hayan reducido la prevalencia del SNM. [11] Además, los machos jóvenes son particularmente susceptibles y se ha informado que la proporción macho:hembra llega a 2:1. [11] [46] [47]
El NMS se conoció ya en 1956, poco después de la introducción de las primeras fenotiazinas . [48] [ fuente autoeditada? ] El SNM fue descrito por primera vez en 1960 por médicos franceses que habían estado trabajando en un estudio con haloperidol. Caracterizaron la afección asociada con los efectos secundarios del haloperidol como " síndrome malino de neurolépticos ", que se tradujo en síndrome neuroléptico maligno. [15]