Un agonista de la dopamina (DA) es un compuesto que activa los receptores de dopamina . Hay dos familias de receptores de dopamina , los similares a D 1 y los similares a D 2 . Todos ellos son receptores acoplados a proteína G. Los receptores D1 y D5 pertenecen a la familia tipo D1 y la familia tipo D2 incluye los receptores D2 , D3 y D4 . [1] Los agonistas de la dopamina se utilizan principalmente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y, en menor medida, en la hiperprolactinemia y el síndrome de piernas inquietas . [2] También se utilizan de forma no autorizada en el tratamiento de la depresión clínica . El uso de agonistas de la dopamina se asocia con trastornos del control de los impulsos y el síndrome de abstinencia de agonistas de la dopamina (DAWS). [3]
Los agonistas de la dopamina se utilizan principalmente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [2] La causa del Parkinson no se conoce completamente, pero se han relacionado factores genéticos, por ejemplo mutaciones genéticas específicas, y desencadenantes ambientales con la enfermedad. [4] En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas que producen el neurotransmisor dopamina en el cerebro se descomponen lentamente y eventualmente pueden morir. Al disminuir los niveles de dopamina, el cerebro no puede funcionar correctamente y provoca una actividad cerebral anormal, lo que en última instancia conduce a los síntomas de la enfermedad de Parkinson. [5]
Hay dos formas fundamentales de tratar la enfermedad de Parkinson, ya sea reemplazando la dopamina o imitando su efecto. [1]
Los agonistas de la dopamina actúan directamente sobre los receptores de dopamina e imitan el efecto de la dopamina. [1] Los agonistas de la dopamina tienen dos subclases: agonistas ergolina y no ergolina. Ambas subclases se dirigen a los receptores de tipo D 2 de dopamina . Los tipos de agonistas de la ergolina son cabergolina y bromocriptina y ejemplos de agonistas no ergolinas son pramipexol , ropinirol y rotigotina . Los agonistas de la ergolina se utilizan mucho menos hoy en día debido al riesgo de formación de cartílago en las válvulas cardíacas. [6] [7]
Los síntomas y trastornos depresivos son comunes en pacientes con enfermedad de Parkinson y pueden afectar su calidad de vida. [8] El aumento de la ansiedad puede acentuar los síntomas del Parkinson y, por lo tanto, es esencial tratarlo. En lugar de los medicamentos antidepresivos convencionales para tratar la depresión, se ha sugerido el tratamiento con agonistas de la dopamina. [9] Se cree principalmente que los agonistas de la dopamina ayudan en el tratamiento de los síntomas y trastornos depresivos al aliviar las complicaciones motoras, que es uno de los principales síntomas de la enfermedad de Parkinson. Aunque la evidencia preliminar de los ensayos clínicos ha mostrado resultados interesantes, es probable que sea crucial realizar más investigaciones para establecer los efectos antidepresivos de los agonistas de la dopamina en el tratamiento de los síntomas y trastornos depresivos en personas con Parkinson. [8]
La dopamina es un factor inhibidor de la prolactina (PIF), ya que reduce la síntesis y secreción de los factores liberadores de prolactina (PRF) a través de receptores tipo D 2 . [10] Es por eso que los agonistas de la dopamina son el tratamiento de primera línea en la hiperprolactinemia . [11] Los agentes derivados de la ergolina, la bromocriptina y la cabergolina se utilizan principalmente en el tratamiento. Las investigaciones muestran que estos agentes reducen el tamaño de los prolactinomas al suprimir la hipersecreción de prolactina , lo que da como resultado una función gonadal normal . [12]
Se han realizado numerosos ensayos clínicos para evaluar el uso de agonistas de la dopamina para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas (SPI). El SPI se identifica por la fuerte necesidad de moverse y es un trastorno dependiente de la dopamina. Los síntomas del SPI disminuyen con el uso de medicamentos que estimulan los receptores de dopamina y aumentan los niveles de dopamina, como los agonistas de dopamina. [13]
Los agonistas de la dopamina se utilizan principalmente para tratar la enfermedad de Parkinson , pero también se utilizan para tratar la hiperprolactinemia y el síndrome de piernas inquietas . [14] Los efectos secundarios se registran principalmente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, donde se utilizan comúnmente agonistas de la dopamina, especialmente como tratamiento de primera línea con levodopa . [15]
Los agonistas de la dopamina se dividen en dos subgrupos o clases de fármacos, agentes de primera generación y más nuevos. Los agonistas derivados de la ergolina son la primera generación y no se utilizan tanto como la generación más nueva de agonistas no derivados de la ergolina. Se dice que los agonistas derivados de la ergolina son medicamentos "más sucios" debido a su interacción con otros receptores además de los receptores de dopamina, por lo que causan más efectos secundarios. Los agonistas derivados de la ergolina son, por ejemplo, bromocriptina , cabergolina , pergolida y lisurida . Los agonistas no ergolina son pramipexol , ropinirol , rotigotina , piribedil y apomorfina . [1]
Los efectos adversos más comunes son estreñimiento , náuseas y dolores de cabeza . Otros efectos secundarios graves son alucinaciones , edema periférico , úlceras gastrointestinales, fibrosis pulmonar y psicosis . [1] [15]
Los agonistas de la dopamina se han relacionado con problemas cardíacos. Efectos secundarios como hipotensión , infarto de miocardio , insuficiencia cardíaca congestiva, fibrosis cardíaca, derrame pericárdico y taquicardia . [1] Se ha establecido un alto riesgo de enfermedad cardíaca valvular en asociación con agonistas derivados del cornezuelo de centeno, especialmente en pacientes ancianos con hipertensión. [dieciséis]
Se ha informado que la somnolencia y los ataques de sueño son un efecto adverso que les ocurre a casi el 30% de los pacientes que usan agonistas de la dopamina. También se han informado somnolencia diurna, insomnio y otras alteraciones del sueño. [1] [17] [18]
El trastorno del control de los impulsos que se describe como juego, hipersexualidad, compras compulsivas y atracones es un efecto adverso grave de los agonistas de la dopamina. [14]
Después del uso prolongado de un agonista de la dopamina, puede producirse un síndrome de abstinencia al suspenderlo o durante la reducción de la dosis. Son posibles los siguientes efectos secundarios: ansiedad, ataques de pánico, disforia , depresión, agitación, irritabilidad, ideación suicida, fatiga, hipotensión ortostática , náuseas, vómitos, diaforesis , dolor generalizado y antojos de drogas. Para algunas personas, estos síntomas de abstinencia son de corta duración y se recuperan por completo; para otros, puede ocurrir un síndrome de abstinencia prolongado con síntomas de abstinencia que persisten durante meses o años. [19]
Los agonistas de la dopamina interactúan con varios fármacos, pero hay poca evidencia de que interactúen con otros fármacos para el Parkinson . En la mayoría de los casos no hay razón para no coadministrar medicamentos para el Parkinson, pero ha habido indicios de que el uso concomitante de agonistas de la dopamina con L-DOPA puede causar psicosis y, por lo tanto, en estos casos se recomienda que cualquiera de los agonistas de la dopamina ) suspenderse o reducirse la dosis de L-DOPA . Dado que los agonistas de la dopamina del ergot tienen cualidades antihipertensivas, es aconsejable controlar la presión arterial cuando se usan agonistas de la dopamina con medicamentos antihipertensivos para garantizar que el paciente no sufra hipotensión . Eso incluye el medicamento sildenafil , que se usa comúnmente para tratar la disfunción eréctil pero también para la hipertensión pulmonar . [20]
Existe evidencia que sugiere que dado que los agonistas de la dopamina del cornezuelo de centeno son metabolizados por la enzima CYP3A4, la concentración aumenta con el uso de inhibidores de CYP3A4. Por ejemplo, en un estudio se administró bromocriptina con un inhibidor de CYP3A4 y el AUC (área bajo la curva) aumentó un 268 %. El ropinirol es un agonista de la dopamina no derivado del ergot y el uso concomitante con un inhibidor del CYP1A2 puede provocar una mayor concentración de ropinirol. Al suspender el inhibidor de CYP1A2 , si se usan ambos medicamentos, hay un cambio que indica que es necesario ajustar la dosis de ropinirol. También hay evidencia de que los agonistas de la dopamina inhiben varias enzimas CYP y, por lo tanto, pueden inhibir el metabolismo de ciertos fármacos. [15]
La absorción de la dosis oral de bromocriptina es aproximadamente del 28%; sin embargo, sólo el 6% llega sin cambios a la circulación sistémica, debido a un importante efecto de primer paso . La bromocriptina alcanza niveles plasmáticos máximos medios aproximadamente entre 1 y 1,5 horas después de una dosis oral única. El fármaco tiene una alta unión a proteínas , oscilando entre un 90% y un 96% de unión a la albúmina sérica . La bromocriptina es metabolizada por CYP3A4 y excretada principalmente en las heces a través de la secreción biliar. Los metabolitos y los fármacos originales se excretan principalmente a través del hígado , pero también un 6% a través del riñón . Tiene una vida media de 2 a 8 horas. [1]
La pergolida tiene una vida media larga de aproximadamente 27 horas y alcanza un nivel plasmático máximo promedio en aproximadamente 2 a 3 horas después de una dosis oral única. La unión a proteínas es del 90% y el fármaco se metaboliza principalmente en el hígado por CYP3A4 y CYP2D6 . La principal vía de excreción es a través de los riñones. [1] [21]
El pramipexol alcanza la concentración plasmática máxima entre 1 y 3 horas después de la dosis. Aproximadamente un 15% se une a las proteínas plasmáticas y el metabolismo es mínimo. El pramipexol tiene una vida media larga, de unas 27 horas. El fármaco se excreta principalmente por la orina, alrededor del 90%, pero también por las heces. [1]
El ropinirol se absorbe rápidamente después de una dosis oral única y alcanza la concentración plasmática en aproximadamente 1 a 2 horas. La vida media es de alrededor de 5 a 6 horas. El ropinirol se metaboliza intensamente en el hígado y los estudios in vitro muestran que la enzima implicada en el metabolismo del ropinirol es CYP1A2 . [22]
Dado que la rotigotina es un parche transdérmico, proporciona una administración continua del fármaco durante 24 horas. [23] Tiene una vida media de 3 horas y la unión a proteínas es de alrededor del 92% in vitro y del 89,5% in vivo . La rotigotina se metaboliza extensa y rápidamente en el hígado y por las enzimas CYP. El fármaco se excreta principalmente por la orina (71%), pero también por las heces (23%). [1]
Los receptores de dopamina son dominios 7 transmembrana y son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) . Los receptores de dopamina tienen cinco subtipos, D 1 a D 5 , los subtipos se pueden dividir en dos subclases debido a su mecanismo de acción sobre la enzima adenilato ciclasa , receptores similares a D 1 (D 1 y D 5 ) y receptores similares a D 2 ( D2 , D3 y D4 ) . Los receptores tipo D 1 están acoplados principalmente a proteínas Gα s/olf y activan la adenilato ciclasa que aumenta los niveles intracelulares de AMPc ; también activan el complejo G βγ y el canal de Ca 2+ tipo N. Los receptores tipo D 2 disminuyen los niveles intracelulares del segundo mensajero AMPc al inhibir la adenilato ciclasa. [24] [25]
La bromocriptina es un derivado del cornezuelo de centeno, semisintético. La bromocriptina es un agonista del receptor D 2 y un antagonista del receptor D 1 con afinidad de unión a los receptores D 2 de las células de la hipófisis anterior, exclusivamente en los lactotrofos. La bromocriptina estimula la actividad Na + , K + -ATPasa y/o la elevación de Ca 2+ citosólico y, por tanto, la reducción de la prolactina, lo que conduce a la ausencia de producción de AMPc.
El pramipexol es un agonista muy activo de los receptores no tipo D 2 del cornezuelo de centeno y con una mayor afinidad de unión a los receptores D 3 que a los receptores D 2 o D 4 . El mecanismo de acción del pramipexol es mayormente desconocido; se cree que participa en la activación de los receptores de dopamina en el área del cerebro donde se encuentran el cuerpo estriado y la sustancia negra. Esta estimulación de los receptores de dopamina en el cuerpo estriado puede conducir a un mejor rendimiento del movimiento. [26]
Cuando se trata de agonistas puede resultar extremadamente complejo confirmar las relaciones entre estructura y actividad biológica. Los agonistas generan respuestas a partir de tejidos vivos . Por tanto, su actividad depende tanto de su eficacia para activar receptores como de su afinidad para unirse a los receptores. [27]
Muchas moléculas no pueden cruzar la barrera hematoencefálica (BHE). Las moléculas deben ser pequeñas, apolares y lipófilas para poder cruzarse. Si los compuestos no poseen estas cualidades deben tener un transportador específico que pueda transportarlos a través de la BHE. [28] La dopamina no puede difundirse a través de la BHE debido al grupo catecol , es demasiado polar y, por lo tanto, no puede ingresar al cerebro. El grupo catecol es un anillo de dihidroxibenceno .
La síntesis de dopamina consta de tres etapas. El proceso de síntesis comienza con un aminoácido, llamado L-Tirosina . En la segunda etapa, la levodopa (L-dopa) se forma añadiendo un grupo fenol al anillo de benceno de la L-tirosina. La formación de L-dopa a partir de L-tirosina está catalizada por la enzima tirosina hidroxilasa. La tercera etapa es la formación de dopamina mediante la eliminación del grupo ácido carboxílico de la L-dopa, catalizada por la enzima dopa descarboxilasa. [29]
La levodopa también es demasiado polar para cruzar la barrera hematoencefálica, pero resulta ser un aminoácido, por lo que tiene un transportador especializado llamado transportador de aminoácidos tipo L o LAT-1 que le ayuda a difundirse a través de la barrera. [30]
Cuando la dopamina interactúa con el ATP, que es un componente de algunos receptores de dopamina, tiene una preferencia significativa por una transconformación de la molécula de dopamina. El complejo dopamina-ATP se estabiliza mediante enlaces de hidrógeno entre hidroxilos de catecol y nitrógenos de purina y mediante interacciones electrostáticas entre el grupo amonio protonado de la dopamina y un grupo fosfato negativo . Se han identificado dos confórmeros de la dopamina como alfa y beta en los que el anillo catecol es coplanar con el plano de la cadena lateral de etilamina . Son importantes en las interacciones agonista-receptor. [31]
Se han establecido propiedades agonistas dopaminérgicas centrales de los derivados semisintéticos de la ergolina, lergotrilo, pergolida , bromocriptina y lisurida . Algunos estudios sugieren que los alcaloides del cornezuelo de centeno tienen propiedades de agonista-antagonista mixto con respecto a ciertos receptores presinápticos y postsinápticos. Los grupos Nn- propilo (fórmula química: –CH 2 CH 2 CH 3 ) frecuentemente potencian los efectos agonistas de la dopamina en los derivados de ergolina.
El enantiómero (+) muestra una actividad notablemente disminuida, mientras que el enantiómero (-) posee potentes propiedades agonistas de la dopamina. [31]
La bromocriptina tiene una estructura alcaloide del cornezuelo de centeno. Los alcaloides del cornezuelo de centeno se dividen en 2 grupos; aminoácidos alcaloides del cornezuelo de centeno y alcaloides de amina del cornezuelo de centeno, la bromocriptina forma parte del primer grupo. [32] Contiene un halógeno de bromo en la estructura del cornezuelo de centeno que aumenta la afinidad por el receptor D 2 pero a menudo reduce la eficacia. La similitud entre la estructura de la dopamina y el anillo de ergolina en la bromocriptina es probablemente la causa de su acción sobre los receptores de dopamina. [33] Se ha demostrado que tiene igual afinidad por los receptores D 2 y D 3 y una afinidad mucho menor por el receptor D 1 . [34]
Los agonistas de los receptores de dopamina distintos de la ergolina tienen una mayor afinidad de unión a los receptores de dopamina D 3 que a los receptores de dopamina D 2 . Esta afinidad de unión está relacionada con la homología de los receptores D 2 y D 3 , la homología entre ellos tiene un alto grado de secuencia y es más cercana en sus dominios transmembrana, donde comparten alrededor del 75% del aminoácido. [35]
La apomorfina tiene un elemento catecol y pertenece a una clase llamada β-feniletilaminas y sus componentes principales son similares a la estructura de la dopamina. El efecto que tiene la apomorfina sobre los receptores de dopamina también puede estar relacionado con las similitudes entre su estructura y la dopamina. [36] Es una molécula quiral y, por lo tanto, se puede adquirir tanto en la forma R como en la forma S; la forma R es la que se usa en terapia. Cuando la apomorfina interactúa con el receptor de dopamina o el ATP en el receptor, el catecol y el nitrógeno son importantes para estabilizar la estructura con enlaces de hidrógeno. La posición de los grupos hidroxilo también es importante y se ha descubierto que los derivados monohidroxi son menos potentes que los grupos dihidroxi. Existen varios problemas de estabilidad con la apomorfina, como la oxidación y la racemización. [37]
La rotigotina es una amina fenólica y, por lo tanto, tiene una biodisponibilidad oral deficiente y una eliminación rápida del cuerpo. Por ello, ha sido formulado como parche transdérmico , ante todo para prevenir el metabolismo de primer paso en el hígado. [38]
Ejemplos de agonistas de la dopamina incluyen:
Algunos, como el fenoldopam , son selectivos para el receptor de dopamina D1 . [43]
Hay dos clases de fármacos que actúan como agonistas indirectos de los receptores de dopamina: inhibidores de la recaptación de dopamina y agentes liberadores de dopamina . Estos no se consideran agonistas de la dopamina, ya que no tienen actividad agonista específica en los receptores de dopamina , pero, no obstante, están relacionados. Los agonistas indirectos se recetan para una gama más amplia de afecciones que los agonistas de dopamina estándar.
Los agonistas indirectos de los receptores de dopamina más comúnmente recetados incluyen:
Otros ejemplos incluyen:
Desde finales de 1960, la levodopa (L-DOPA) se ha utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson , pero siempre ha habido un debate sobre si el tratamiento vale la pena por los efectos secundarios . [45] Alrededor de 1970, los médicos comenzaron a utilizar el agonista de la dopamina apomorfina junto con la L-DOPA para minimizar los efectos secundarios causados por la L-DOPA; los agonistas de la dopamina se unen al receptor de dopamina en ausencia de dopamina. La apomorfina tuvo un uso limitado ya que tenía considerables efectos secundarios y dificultades de administración. En 1974, la bromocriptina se utilizó ampliamente después de que los médicos descubrieran sus beneficios en el tratamiento del Parkinson . [46] Cuando se usan las dos clases de medicamentos juntos, existe la posibilidad de reducir la cantidad de L-DOPA en un 20-30% y así mantener las respuestas motoras fluctuantes al mínimo. [7] Los agonistas de la dopamina se utilizan a menudo en personas más jóvenes como monoterapia y como terapia inicial en lugar de L-DOPA. [7] Aunque es importante saber que existe una correlación entre los dos medicamentos, si la l-DOPA no funciona, los agonistas de la dopamina tampoco son efectivos. [1]
Los primeros agonistas de la dopamina, como la bromocriptina, se derivaban del cornezuelo y activaban el receptor D2 . [7] Indujeron efectos secundarios importantes, como fibrosis de las válvulas cardíacas. Se considera que la razón por la que inducen tales efectos secundarios es que activan muchos tipos de receptores. [1]
Debido a los importantes efectos adversos de los agonistas de la dopamina derivados del cornezuelo de centeno, generalmente no se utilizan en la medicina moderna y en su mayoría se han abandonado en favor de agonistas no derivados del cornezuelo de centeno, como pramipexol , ropinirol y rotigotina . No provocan efectos secundarios tan graves, aunque los efectos secundarios más comunes son náuseas , edema e hipotensión . Los pacientes también han mostrado un control deficiente de los impulsos, como gastos excesivos , hipersexualidad y juego . [47]