Los receptores de dopamina son una clase de receptores acoplados a proteína G que son prominentes en el sistema nervioso central (SNC) de los vertebrados . Los receptores de dopamina activan diferentes efectores no solo a través del acoplamiento de la proteína G, sino también a través de la señalización a través de diferentes interacciones entre proteínas (proteínas que interactúan con el receptor de dopamina). [1] El neurotransmisor dopamina es el principal ligando endógeno de los receptores de dopamina.
Los receptores de dopamina están implicados en muchos procesos neurológicos, incluida la prominencia motivacional e incentivadora, la cognición, la memoria, el aprendizaje y el control motor fino, así como la modulación de la señalización neuroendocrina . La señalización anormal del receptor de dopamina y la función nerviosa dopaminérgica están implicadas en varios trastornos neuropsiquiátricos. [2] Por lo tanto, los receptores de dopamina son objetivos comunes de fármacos neurológicos; Los antipsicóticos suelen ser antagonistas de los receptores de dopamina , mientras que los psicoestimulantes suelen ser agonistas indirectos de los receptores de dopamina.
La existencia de múltiples tipos de receptores de dopamina se propuso por primera vez en 1976. [3] [4] Hay al menos cinco subtipos de receptores de dopamina, D 1 , D 2 , D 3 , D 4 y D 5 . Los receptores D1 y D5 son miembros de la familia de receptores de dopamina similares a D1 , mientras que los receptores D2 , D3 y D4 son miembros de la familia similar a D2 . También existe cierta evidencia que sugiere la existencia de posibles receptores de dopamina D 6 y D 7 , pero dichos receptores no se han identificado de manera concluyente. [5]
A nivel global, los receptores D 1 tienen una expresión generalizada en todo el cerebro. Además, los subtipos de receptores D 1-2 se encuentran en niveles de 10 a 100 veces superiores a los de los subtipos D 3-5 . [6]
Los receptores de la familia tipo D 1 están acoplados a la proteína G G sα . El D 1 también está acoplado al Golf.
Posteriormente, G sα activa la adenilil ciclasa , aumentando la concentración intracelular del segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico (AMPc). [7]
Los receptores de la familia tipo D 2 están acoplados a la proteína G G iα , que inhibe directamente la formación de AMPc mediante la inhibición de la enzima adenilil ciclasa. [8]
Se ha demostrado que los receptores de dopamina se heteromerizan con otros receptores acoplados a proteína G. [15] Especialmente el receptor D2 se considera un centro importante dentro de la red de heterómeros del GPCR . [16] Los protómeros consisten en
Isorreceptores [17]
No isorreceptores
El receptor de dopamina D 1 y el receptor de dopamina D 5 son receptores acoplados a G que estimulan la adenilil ciclasa para producir AMPc , que a su vez aumenta el calcio intracelular y media en otras funciones. La clase de receptores D2 produce el efecto contrario, ya que son receptores acoplados a G αi y/o Gαo, lo que bloquea la actividad de la adenilil ciclasa. La actividad de la proteína quinasa A mediada por AMPc también da como resultado la fosforilación de DARPP-32 , un inhibidor de la proteína fosfatasa 1 . La actividad sostenida del receptor D1 se mantiene bajo control mediante la quinasa 5 dependiente de ciclina . La activación del receptor de dopamina de la proteína quinasa II dependiente de Ca 2+ /calmodulina puede ser dependiente o independiente de AMPc. [18]
La vía mediada por AMPc da como resultado la amplificación de la actividad de fosforilación de PKA, que normalmente se mantiene en equilibrio mediante PP1. La inhibición de PP1 mediada por DARPP-32 amplifica la fosforilación de PKA de AMPA, NMDA y los canales rectificadores de potasio hacia adentro, aumentando las corrientes de AMPA y NMDA al tiempo que disminuye la conductancia del potasio. [7]
El agonismo del receptor D1 y el bloqueo del receptor D2 también aumentan la traducción del ARNm al fosforilar la proteína ribosomal s6 , lo que resulta en la activación de mTOR. Se desconocen las implicaciones conductuales. Los receptores de dopamina también pueden regular los canales iónicos y el BDNF independientemente del AMPc, posiblemente a través de interacciones directas. Existe evidencia de que el agonismo del receptor D1 regula la fosfolipasa C independientemente del AMPc; sin embargo, las implicaciones y los mecanismos siguen siendo poco conocidos. La señalización del receptor D2 puede mediar la actividad de la proteína quinasa B , la arrestina beta 2 y la GSK-3 , y la inhibición de estas proteínas produce un retraso en el crecimiento de la hiperlocomoción en ratas tratadas con anfetamina . Los receptores de dopamina también pueden transactivar los receptores tirosina quinasas . [18]
El reclutamiento de beta arrestina está mediado por proteínas quinasas G que fosforilan e inactivan los receptores de dopamina después de la estimulación. Si bien la beta arrestina desempeña un papel en la desensibilización de los receptores, también puede ser fundamental para mediar los efectos posteriores de los receptores de dopamina. Se ha demostrado que la beta arrestina forma complejos con la MAP quinasa, lo que lleva a la activación de quinasas reguladas por señales extracelulares . Además, se ha demostrado que esta vía está implicada en la respuesta locomotora mediada por el receptor de dopamina D1. La estimulación del receptor de dopamina D2 da como resultado la formación de un complejo proteico Akt/Beta-arrestina/ PP2A que inhibe Akt mediante la fosforilación de PP2A, desinhibiendo así GSK-3. [19]
Los receptores de dopamina controlan la señalización neuronal que modula muchos comportamientos importantes, como la memoria de trabajo espacial . [20] La dopamina también juega un papel importante en el sistema de recompensa , la prominencia de incentivos , la cognición , la liberación de prolactina , la emesis y la función motora. [21]
En los seres humanos, la arteria pulmonar expresa D1 , D2 , D4 y D5 y subtipos de receptores, lo que puede explicar los efectos vasodilatadores de la dopamina en la sangre. [22] Estos subtipos de receptores también se han descubierto en el epicardio , el miocardio y el endocardio del corazón. [23] En ratas , los receptores tipo D 1 están presentes en el músculo liso de los vasos sanguíneos de la mayoría de los órganos principales. [24]
Se han identificado receptores D 4 en las aurículas de corazones de ratas y humanos . [25] La dopamina aumenta la contractilidad del miocardio y el gasto cardíaco , sin cambiar la frecuencia cardíaca , mediante señales a través de receptores de dopamina. [5]
Los receptores de dopamina están presentes a lo largo de la nefrona en el riñón , y las células epiteliales del túbulo proximal muestran la mayor densidad. [24] En ratas , los receptores tipo D 1 están presentes en el aparato yuxtaglomerular y en los túbulos renales , mientras que los receptores tipo D 2 están presentes en los glomérulos , las células de la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal, los túbulos renales y las terminales nerviosas simpáticas posganglionares. . [24] La señalización de la dopamina afecta la diuresis y la natriuresis . [5]
La función del páncreas [26] es secretar enzimas digestivas a través de las glándulas exocrinas y hormonas a través de las glándulas endocrinas . Las glándulas endocrinas pancreáticas, compuestas por densos grupos de células llamados islotes de Langerhans , secretan insulina , glucagón y otras hormonas esenciales para el metabolismo y el control de la glucemia . Las células beta secretoras de insulina han sido intensamente investigadas debido a su papel en la diabetes . [27]
Estudios recientes han descubierto que las células beta , así como otras células pancreáticas endocrinas y exocrinas, expresan receptores D2 [28] y que las células beta cosecretan dopamina junto con insulina. [29] Se ha supuesto que la dopamina es un regulador negativo de la insulina, [30] [31] lo que significa que los receptores D2 unidos inhiben la secreción de insulina. La conexión entre la dopamina y las células beta se descubrió, en parte, debido a los efectos secundarios metabólicos de ciertos medicamentos antipsicóticos . [32] [33] Los medicamentos antipsicóticos tradicionales/típicos funcionan alterando la vía de la dopamina en el cerebro, como el bloqueo de los receptores D2. [34] Los efectos secundarios comunes de estos medicamentos incluyen un rápido aumento de peso y desregulación glucémica, entre otros. [35] Los efectos de estos medicamentos no se limitan al cerebro, por lo que se han propuesto como posible mecanismo efectos fuera del objetivo en otros órganos como el páncreas. [36]
La disfunción de la neurotransmisión dopaminérgica en el SNC se ha implicado en una variedad de trastornos neuropsiquiátricos, incluida la fobia social , [37] síndrome de Tourette , [38] enfermedad de Parkinson , [39] esquizofrenia , [38] síndrome neuroléptico maligno , [40] atención- trastorno por déficit de hiperactividad (TDAH), [41] y dependencia de drogas y alcohol . [38] [42]
Los receptores de dopamina han sido reconocidos durante muchos años como componentes importantes en el mecanismo del TDAH. Los medicamentos utilizados para tratar el TDAH, incluidos el metilfenidato y la anfetamina , tienen efectos significativos sobre la señalización neuronal de la dopamina. Los estudios de asociación genética han implicado a varios genes dentro de las vías de señalización de la dopamina; en particular, se ha demostrado consistentemente que la variante D 4.7 de D 4 es más frecuente en pacientes con TDAH. [43] Los pacientes con TDAH con el alelo 4.7 también tienden a tener un mejor rendimiento cognitivo y resultados a largo plazo en comparación con los pacientes con TDAH sin el alelo 4.7, lo que sugiere que el alelo está asociado con una forma más benigna de TDAH. [43]
El alelo D 4.7 ha suprimido la expresión genética en comparación con otras variantes. [44]
La dopamina es el principal neurotransmisor implicado en la vía de recompensa y refuerzo (mesolímbica) en el cerebro. Aunque durante mucho tiempo se creía que la dopamina era la causa de sensaciones placenteras como la euforia, muchos estudios y experimentos sobre el tema han demostrado que no es así; más bien, la dopamina en la vía mesolímbica es responsable del refuerzo de la conducta ("querer") sin producir ninguna sensación de "gusto" por sí sola. [45] [46] [47] [48] La dopamina mesolímbica y sus receptores relacionados son un mecanismo primario a través del cual se desarrolla el comportamiento de búsqueda de drogas ( Incentive Salience ), y muchas drogas recreativas , como la cocaína y las anfetaminas sustituidas , inhiben el transportador de dopamina. (DAT), la proteína responsable de eliminar la dopamina de la sinapsis neuronal . Cuando se bloquea la actividad DAT, la sinapsis se inunda de dopamina y aumenta la señalización dopaminérgica. Cuando esto ocurre, particularmente en el núcleo accumbens , [49] el aumento de la señalización del receptor D 1 [42] y la disminución del D 2 [49] median el factor de "prominencia del incentivo" y pueden aumentar significativamente las asociaciones positivas con el fármaco en el cerebro. [48]
El juego patológico se clasifica como un trastorno de salud mental que se ha relacionado con el trastorno del espectro obsesivo-compulsivo y la adicción conductual. La dopamina se ha asociado con la recompensa y el refuerzo en relación con las conductas y la adicción a las drogas. [50] El papel entre la dopamina y el juego patológico puede ser un vínculo entre las mediciones de dopamina en el líquido cefalorraquídeo y los metabolitos de la dopamina en el juego patológico. [51] El estudio genético molecular muestra que el juego patológico está asociado con el alelo TaqA1 del receptor de dopamina D2 (DRD2). Además, el alelo TaqA1 está asociado con otros trastornos de recompensa y refuerzo, como el abuso de sustancias y otros trastornos psiquiátricos. Las revisiones de estos estudios sugieren que el juego patológico y la dopamina están relacionados; sin embargo, los estudios que logran controlar por raza o etnia y obtener diagnósticos del DSM-IV no muestran una relación entre las frecuencias alélicas de TaqA1 y el diagnóstico de juego patológico. [50]
Si bien hay evidencia de que el sistema dopaminérgico está involucrado en la esquizofrenia , la teoría de que la transducción hiperactiva de señales dopaminérgicas induce la enfermedad es controvertida. Los psicoestimulantes, como la anfetamina y la cocaína, aumentan indirectamente la señalización de la dopamina; grandes dosis y uso prolongado pueden inducir síntomas que se asemejan a la esquizofrenia. Además, muchos fármacos antipsicóticos se dirigen a los receptores de dopamina, especialmente a los receptores D2 .
Las mutaciones del receptor de dopamina pueden causar hipertensión genética en humanos. [52] Esto puede ocurrir en modelos animales y humanos con actividad defectuosa del receptor de dopamina, particularmente D 1 . [24]
La enfermedad de Parkinson se asocia con la pérdida de células responsables de la síntesis de dopamina y otros eventos neurodegenerativos. [50] Los pacientes con enfermedad de Parkinson son tratados con medicamentos que ayudan a reponer la disponibilidad de dopamina, lo que permite una función cerebral y una neurotransmisión relativamente normales. [53] Las investigaciones muestran que la enfermedad de Parkinson está relacionada con la clase de agonistas de la dopamina en lugar de agentes específicos. Las revisiones abordan la necesidad de controlar y regular las dosis de dopamina para los pacientes de Parkinson con antecedentes de adicción y aquellos con tolerancia o sensibilidad variable a la dopamina. [54]
Los receptores de dopamina suelen ser estables; sin embargo, los aumentos o disminuciones bruscos (y a veces prolongados) de los niveles de dopamina pueden regular negativamente (reducir el número de) o aumentar (aumentar el número de) receptores de dopamina. [55]
Se ha demostrado que el haloperidol y algunos otros antipsicóticos aumentan la capacidad de unión del receptor D 2 cuando se usan durante períodos prolongados (es decir, aumentan el número de dichos receptores). [56] El haloperidol aumentó el número de sitios de unión en un 98% por encima del valor inicial en los peores casos y produjo importantes efectos secundarios de discinesia.
Los estímulos adictivos tienen efectos variables sobre los receptores de dopamina, según el estímulo particular. [57] Según un estudio, [58] la cocaína, los opioides como la heroína , las anfetaminas, el alcohol y la nicotina provocan disminuciones en la cantidad del receptor D 2 . Una asociación similar se ha relacionado con la adicción a la comida, con una baja disponibilidad de receptores de dopamina presentes en personas con una mayor ingesta de alimentos. [59] [60] Un artículo de noticias reciente [61] resumió un estudio del Laboratorio Nacional Brookhaven del DOE de EE. UU. que muestra que el aumento de los receptores de dopamina con terapia genética disminuyó temporalmente el consumo de cocaína hasta en un 75%. El tratamiento fue efectivo durante 6 días. La cocaína regula positivamente los receptores D 3 en el núcleo accumbens , reforzando aún más el comportamiento de búsqueda de drogas. [62] y la cafeína aumenta la disponibilidad del receptor estriatal de dopamina D 2 /D 3 en el cerebro humano, [63] La cafeína u otros antagonistas más selectivos del receptor de adenosina A2A causan una estimulación motora significativamente menor en el receptor de dopamina D 2 . [64]
Ciertos estimulantes mejorarán la cognición en la población general (p. ej., agonistas DRD1 mesocorticales directos o indirectos como clase), pero solo cuando se usan en concentraciones bajas (terapéuticas). [65] [66] [67] Las dosis relativamente altas de estimulantes dopaminérgicos provocarán déficits cognitivos. [66] [67]
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ignorado ( ayuda )La sensibilización cruzada también es bidireccional, ya que un historial de administración de anfetaminas facilita el comportamiento sexual y mejora el aumento asociado de NAc DA... Como se describe para la recompensa alimentaria, la experiencia sexual también puede conducir a la activación de cascadas de señalización relacionadas con la plasticidad. El factor de transcripción delta FosB aumenta en NAc, PFC, estriado dorsal y VTA después de un comportamiento sexual repetido (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Este aumento natural en delta FosB o sobreexpresión viral de delta FosB dentro de NAc modula el desempeño sexual, y el bloqueo de NAc de delta FosB atenúa este comportamiento (Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b). Además, la sobreexpresión viral de delta FosB mejora la preferencia de lugar condicionada por un entorno combinado con la experiencia sexual (Hedges et al., 2009). ... En algunas personas, hay una transición del compromiso "normal" al compromiso compulsivo con recompensas naturales (como la comida o el sexo), una condición que algunos han denominado adicciones conductuales o no adictivas (Holden, 2001; Grant et al. , 2006a). ... En los seres humanos, el papel de la señalización de la dopamina en los procesos de sensibilización a incentivos se ha puesto de relieve recientemente mediante la observación de un síndrome de desregulación de la dopamina en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos. Este síndrome se caracteriza por un aumento inducido por la medicación (o compulsivo) en la participación en recompensas no relacionadas con las drogas, como el juego, las compras o el sexo (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008)."
Mesa 1"
El presente metanálisis se realizó para estimar la magnitud de los efectos del metilfenidato y la anfetamina en las funciones cognitivas fundamentales para el funcionamiento académico y ocupacional, incluido el control inhibitorio, la memoria de trabajo, la memoria episódica a corto plazo y la memoria episódica retardada. memoria. Además, examinamos la evidencia del sesgo de publicación. En los análisis se incluyeron cuarenta y ocho estudios (un total de 1409 participantes). Encontramos evidencia de efectos de mejora pequeños pero significativos de los estimulantes sobre el control inhibitorio y la memoria episódica a corto plazo. Pequeños efectos sobre la memoria de trabajo alcanzaron significación, según uno de nuestros dos enfoques analíticos. Los efectos sobre la memoria episódica retardada fueron de tamaño medio. Sin embargo, debido a que los efectos sobre la memoria de trabajo y a largo plazo fueron calificados por evidencia de sesgo de publicación, llegamos a la conclusión de que el efecto de la anfetamina y el metilfenidato en las facetas examinadas de la cognición saludable es probablemente modesto en general. En algunas situaciones, una pequeña ventaja puede resultar valiosa, aunque también es posible que usuarios sanos recurran a estimulantes para potenciar su energía y motivación más que su cognición. ... Investigaciones anteriores no han logrado distinguir si los efectos de los estimulantes son pequeños o inexistentes (Ilieva et al., 2013; Smith & Farah, 2011). Los hallazgos actuales respaldaron los efectos generalmente pequeños de la anfetamina y el metilfenidato sobre la función ejecutiva y la memoria. Específicamente, en una serie de experimentos limitados a diseños de alta calidad, encontramos una mejora significativa de varias habilidades cognitivas. ...
Los resultados de este metanálisis no pueden abordar las importantes cuestiones de las diferencias individuales en los efectos estimulantes o el papel de la mejora motivacional para ayudar a realizar tareas académicas u ocupacionales. Sin embargo, confirman la realidad de los efectos de mejora cognitiva para los adultos sanos y normales en general, al tiempo que indican que estos efectos son de tamaño modesto.
La estimulación dopaminérgica leve de la corteza prefrontal mejora la memoria de trabajo. ...
Las dosis terapéuticas (relativamente bajas) de psicoestimulantes, como el metilfenidato y la anfetamina, mejoran el rendimiento en tareas de memoria de trabajo tanto en sujetos normales como en aquellos con TDAH. La tomografía por emisión de positrones (PET) demuestra que el metilfenidato disminuye el flujo sanguíneo cerebral regional en la corteza prefrontal doroslateral y la corteza parietal posterior al tiempo que mejora el rendimiento de una tarea de memoria de trabajo espacial. Esto sugiere que las redes corticales que normalmente procesan la memoria de trabajo espacial se vuelven más eficientes en respuesta a la droga. ... [Ahora] se cree que la dopamina y la norepinefrina, pero no la serotonina, producen los efectos beneficiosos de los estimulantes sobre la memoria de trabajo. En dosis abusadas (relativamente altas), los estimulantes pueden interferir con la memoria de trabajo y el control cognitivo... los estimulantes actúan no sólo sobre la función de la memoria de trabajo, sino también sobre los niveles generales de excitación y, dentro del núcleo accumbens, mejoran la prominencia de las tareas. Por lo tanto, los estimulantes mejoran el rendimiento en tareas que requieren esfuerzo pero tediosas... mediante la estimulación indirecta de los receptores de dopamina y norepinefrina.