stringtranslate.com

Quinasa dependiente de ciclina 5

La quinasa dependiente de ciclina 5 es una proteína, y más específicamente una enzima, codificada por el gen Cdk5. Fue descubierta hace 15 años y se expresa principalmente en las neuronas del sistema nervioso central (SNC) postmitóticas.

La molécula pertenece a la familia de las quinasas dependientes de ciclina . Las quinasas son enzimas que catalizan reacciones de fosforilación. Este proceso permite que el sustrato obtenga un grupo fosfato donado por un compuesto orgánico conocido como ATP. Las fosforilaciones son de vital importancia durante la glucólisis , por lo que las quinasas son una parte esencial de la célula debido a su papel en el metabolismo, la señalización celular y muchos otros procesos.

Estructura

Cdk5 es una serina/treonina quinasa dirigida por prolina, que se identificó por primera vez como miembro de la familia CDK debido a su estructura similar a CDC2/CDK1 en humanos, una proteína que juega un papel crucial en la regulación del ciclo celular.

El gen Cdk5 contiene 12 exones en una región que contiene alrededor de 5000 nucleótidos (5kb), según lo determinó Ohshima después de clonar el gen Cdk5 que pertenecía a un ratón.

Cdk5 tiene 292 aminoácidos y presenta estructuras de hélice α y de cadena β. [5]

Aunque Cdk5 tiene una estructura similar a otras quinasas dependientes de ciclina, sus activadores son altamente específicos ( CDK5R1 y CDK5R2 ).

Algunas investigaciones [6] han demostrado que los estados activos de las proteínas quinasas difieren estructuralmente entre sí para preservar la geometría de su maquinaria y que la salida catalítica funcione correctamente. La quinasa Cdk5 también tiene un diseño original.

La Cdk5 pertenece a las proteínas quinasas eucariotas (ePK). La estructura cristalina del dominio catalítico de la proteína quinasa dependiente de AMPc mostró que posee 2 lóbulos; por un lado, tiene un lóbulo pequeño, un N-terminal dispuesto como una estructura de lámina β antiparalela. Además, contiene motivos nucleotídicos como una forma de orientar el nucleótido para la transferencia de fosfo. Por otro lado, el lóbulo grande, un C-terminal, tiene forma helicoidal, lo que ayuda a identificar el sustrato e incluye residuos cruciales para la transferencia de fosfo.

Funciones de CDK5

Papel fisiológico

Dolor

Recientemente, la CDK5 ha emergido como una quinasa esencial en las vías sensoriales. Informes recientes de Pareek et al. sugieren su necesidad en la señalización del dolor. La CDK5 es necesaria para el desarrollo adecuado del cerebro y, para activarse, debe asociarse con CDK5R1 o CDK5R2 . [7] [8] A diferencia de otras quinasas dependientes de ciclina, la CDK5 no requiere también la fosforilación en el bucle T. Por lo tanto, la unión con el activador es suficiente para activar la quinasa. [9]

Neuronas

La Cdk5 es abundante y se expresa principalmente en las neuronas, donde fosforila polímeros proteicos de alto peso molecular llamados neurofilamentos y la proteína tau asociada a microtúbulos, que son abundantes en el SNC (sistema nervioso central). [10] La enzima está involucrada en muchos aspectos del desarrollo y las funciones neuronales.

El papel principal de Cdk5 en las neuronas es asegurar una migración neuronal adecuada. Las neuronas envían dendritas y axones para formar conexiones con otras neuronas con el fin de transmitir información, y Cdk5 regula este proceso. Para que funcione, Cdk5 necesita ser activada por p35 (estos 3 aminoácidos, Asp-259, Asn-266 y Ser-270, están involucrados en la formación de enlaces de hidrógeno con Cdk5 [11] ) o p39 (la isoforma de p35), que son dos de sus subunidades reguladoras específicas de neuronas. Esto significa que el nivel de expresión de p35 y p39 va a estar relacionado con la actividad de la enzima. Si hay una alta actividad de Cdk5 durante el desarrollo cerebral, sus activadores tendrán una alta expresión. De hecho, cuando se realizaron estudios en ratones sin p35 y p39, los resultados fueron los mismos que los observados en ratones sin Cdk5: se observaron claras alteraciones de las estructuras laminares de la corteza cerebral, el bulbo olfatorio, el hipocampo y el cerebelo. El correcto desarrollo y funcionamiento de estas áreas depende de Cdk5, que depende de la correcta expresión de p35 y p39. Además, Cdk5 colabora con la señalización de Reelin para asegurar la correcta migración neuronal en el cerebro en desarrollo.

La Cdk5 no sólo está implicada en la migración neuronal. La enzima también ayuda a gestionar la extensión de las neuritas, la formación de sinapsis y la transmisión sináptica. Cabe destacar que la Cdk5 también regula el proceso de apoptosis, necesario para asegurar que las conexiones neuronales que se forman sean correctas. Además, debido a que la Cdk5 también interviene en la regulación de la plasticidad sináptica, está implicada en los procesos de aprendizaje y formación de la memoria, así como en la creación de adicción a las drogas.

Además, Cdk5 modula la dinámica del citoesqueleto de actina fosforilando Pak1 y filamina 1 y regula los microtúbulos fosforilando también tau, MAP1B, doblecortina, Nudel y CRMP, que son proteínas asociadas a los microtúbulos. Una expresión no adecuada de Cdk5 generará defectos en estos sustratos que pueden conducir a múltiples enfermedades. Por ejemplo, un defecto en la filamina 1 en humanos provoca heterotopia periventricular; y un defecto en Lis1 y doblecortina causará lisencefalia tipo 1. De hecho, cuatro miembros de una familia musulmana israelí consanguínea que sufría de lisencefalia-7 con hipoplasia cerebelosa tenían una mutación en el sitio de empalme del gen Cdk5. [12] [13]

Abuso de drogas

Se ha demostrado que la Cdk5 está directamente relacionada con el abuso de drogas. Se ha comprobado que las drogas actúan sobre el sistema de recompensa alterando las vías de transducción de señales intracelulares, en las que participa la Cdk5. [14] Tras la administración repetida, se modifican varios componentes de la señalización de la dopamina, incluidos cambios en la expresión genética y en el circuito de las neuronas dopaminoceptivas.

En el ejemplo de la cocaína, CREB (cAMP Response Element Binding) provoca un aumento transitorio de la expresión génica inmediata-temprana en el cuerpo estriado, así como la expresión de isoformas ΔFosB , que se acumulan y persisten en las neuronas del cuerpo estriado con una vida media extremadamente larga. Muchos estudios han revelado que la sobreexpresión de ΔFosB debido al abuso de drogas es la causa de una regulación positiva de Cdk5, que se produce aguas abajo de la expresión de ΔFosB en el cuerpo estriado, incluido el núcleo accumbens.

Se ha establecido que con la exposición repetida a drogas como la cocaína y la sobreexpresión de las isoformas ΔFosB, Cdk5 se regula positivamente, mediada por la regulación positiva de p35.

También se ha demostrado que esta enzima tiene un papel importante en la regulación de la neurotransmisión dopaminérgica. De hecho, Cdk5 puede actuar sobre el sistema dopaminérgico fosforilando DARPP-32. Como consecuencia de la sobreexpresión de Cdk5, también se produce un aumento del número de puntos de ramificación dendríticos y espinas, tanto en las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens como en las neuronas piramidales de la corteza prefrontal medial . De ahí su implicación en el sistema de recompensa y, por extensión, en la adicción.

La CDK5 es un estado de transición a la sobreexposición a drogas como la cocaína. Esto se puede explicar por el aumento de la expresión de CDK5 en NA, PFC y VTA solo cuando se trata de dosis frecuentes de cocaína significativamente cercanas en el tiempo.

Un análisis más profundo de la relación entre la proporción de Cdk5 y los efectos de las drogas ha demostrado que existe una fuerte dependencia de la dosis y la frecuencia de administración. [15] Por ejemplo, si la frecuencia de la dosis de cocaína es baja, o la dosis se administra de forma continua durante un período, los efectos de la cocaína estarán presentes aunque la producción de Cdk5 en el núcleo accumbens, en el área tegmental ventral y la actividad de la corteza prefrontal no aumente. Sin embargo, cuando se trata de dosis significativamente frecuentes, los efectos de la cocaína no se muestran a pesar de la mayor proporción de Cdk5. Esas diferencias se pueden explicar por el hecho de que Cdk5 es un estado de transición a la sobreexposición a drogas como la cocaína.

Se ha sugerido que la Cdk5 puede ser un objetivo terapéutico en el tratamiento de las adicciones. Por ejemplo, se ha demostrado que la administración sostenida de antagonistas de la Cdk5 inhibe el crecimiento de las dendritas espinosas en el núcleo accumbens, lo que podría ser una vía para el tratamiento de las adicciones. Además, la Cdk5 podría utilizarse como marcador diagnóstico de la adicción.

Páncreas

Aunque el papel principal de la Cdk5 está relacionado con la migración neuronal, su impacto en el cuerpo humano no se limita al sistema nervioso. De hecho, la Cdk5 desempeña un papel importante en el control de la secreción de insulina en el páncreas.

De hecho, esta enzima se ha encontrado en las células β pancreáticas y se ha demostrado que reduce la exocitosis de insulina al fosforilar L-VDCC (canal de Ca 2+ dependiente de voltaje de tipo L ). [16]

Sistema inmunitario

Durante la activación de las células T , la Cdk5 fosforila la coronina 1a, una proteína que contribuye al proceso de fagocitosis y regula la polarización de la actina . Por lo tanto, esta quinasa promueve la supervivencia y la motilidad de las células T. [17]

La Cdk5 también participa en la producción de interleucina 2 (IL-2), una citocina implicada en la señalización celular , por parte de las células T. Para ello, interrumpe la represión de la transcripción de la interleucina 2 por parte de la histona desacetilasa 1 (HDAC1) a través de la fosforilación de la proteína mSin3a. Esto reduce la capacidad del complejo HDAC1/mSin3a de unirse al promotor de IL-2, lo que conduce a un aumento de la producción de interleucina 2. [18]

Regulación de la exocitosis

La exocitosis de vesículas sinápticas también está regulada por CdK5, con la fosforilación de la proteína munc-18-a, indispensable para la secreción, ya que tiene una gran afinidad con un derivado del receptor SNAP (proteína SNARE). Esta fosforilación se demostró con la simulación de la secreción de células neuroendocrinas, ya que la actividad de Cdk5 aumentó. Al eliminar Cdk5, la secreción de noradrenalina disminuyó. [19]

Memoria

Gracias a un experimento con ratones se demostró que existe una relación entre la memoria y la Cdk5. Por un lado, los ratones no mostraban miedo integrado por una actividad previa cuando la Cdk5 estaba inactivada. Por otro lado, cuando se aumentaba la actividad de la enzima en el hipocampo -donde se almacenan los recuerdos- el miedo reaparecía.

Remodelación del citoesqueleto de actina en el cerebro

Durante la embriogénesis , Cdk5 es esencial para el desarrollo cerebral, ya que es crucial para la regulación del citoesqueleto que a su vez es importante para la remodelación en el cerebro. [20] Varios procesos neuronales: señalización del dolor, adicción a las drogas, cambios de comportamiento, formación de recuerdos y aprendizaje, relacionados con el desarrollo del cerebro, derivan de modificaciones rápidas en el citoesqueleto. Una remodelación negativa del citoesqueleto neuronal se asociará con una pérdida de sinapsis y neurodegeneración en enfermedades cerebrales, donde la actividad de Cdk5 está desregulada. Por lo tanto, la mayor parte de los sustratos de Cdk5 están relacionados con el esqueleto de actina; tanto los fisiológicos como los patológicos. Algunos de ellos han sido identificados en las últimas décadas: ephexin1, p27, Mst3, CaMKv, kalirin-7, RasGRF2, Pak1, WAVE1, neurabin-1, TrkB, 5-HT6R, talin, drebrina, sinapsina I, sinapsina III, CRMP1, GKAP, SPAR, PSD-95 y LRRK2. [20]

Regulación del reloj circadiano

El reloj circadiano de los mamíferos está controlado por Cdk5 con la fosforilación de PER2. [21] [22] En el laboratorio, Cdk5 se bloqueó en el SCN (núcleo supraquiasmático, un oscilador maestro del sistema circadiano), en consecuencia, el período de funcionamiento libre en ratones se redujo. Durante el período diurno, el PER2 [23] (en el residuo de serina 394) fue fosforilado por Cdk5, por lo que el criptocromo 1 (CRY1 [24] ) pudo interactuar fácilmente con él y el complejo PER2-CRY1 entró en el núcleo. El ciclo y el período circadianos moleculares se establecen correctamente gracias a la tarea de Cdk5 como conductor nuclear de estas proteínas.

Regulador de la apoptosis celular y supervivencia celular.

Además de todas las funciones mencionadas anteriormente, la Cdk5 está involucrada en numerosas funciones celulares como la movilidad celular, la supervivencia , la apoptosis y la regulación genética. [16] [25]

La membrana plasmática, el citosol y la región perinuclear son los lugares donde se encuentran los activadores de Cdk5/p35. Sin embargo, Cdk5 también puede ser activado por la ciclina I, este regulador provoca un aumento en la expresión de proteínas de la familia BCl-2, las cuales están asociadas con funciones antiapoptóticas.

Papel en la enfermedad

La explicación química de una amplia variedad de trastornos neurológicos lleva a la Cdk5; la fosforilación anormal de tau es una acción patológica llevada a cabo por esta quinasa y los ovillos neurofibrilares son las consecuencias.

Enfermedades neurodegenerativas

La Cdk5 desempeña un papel esencial en el sistema nervioso central. Durante el proceso de embriogénesis, esta quinasa es necesaria para el desarrollo del cerebro; y en el cerebro adulto, la Cdk5 es necesaria para muchos procesos neuronales; por ejemplo, el aprendizaje y la formación de recuerdos. Sin embargo, si la actividad de la Cdk5 se desregula, puede conducir a enfermedades neurológicas muy graves, como el Alzheimer, el Parkinson, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Huntington. [26]

Cdk5 forma un complejo con p25, lo que provoca apoptosis de las células nerviosas y neuroinflamación.

Cáncer

La CDK5 está implicada en cánceres invasivos, aparentemente al reducir la actividad de la proteína reguladora de actina caldesmon . [32]

Aunque la Cdk5 no está mutada en los tejidos cancerosos, su actividad y expresión están desreguladas. La quinasa fosforila supresores tumorales y factores de transcripción , que están involucrados en la progresión del ciclo celular. La Cdk5 está involucrada en la proliferación tumoral, la migración, la angiogénesis y también en la resistencia a la quimioterapia y la inmunidad antitumoral. También participa en las vías de señalización que conducen a la metástasis , y regula el citoesqueleto y las adherencias focales . [33]

Un posible tratamiento contra el cáncer podría consistir en atacar a Cdk5 y evitar su unión a sus activadores y sustratos.

En estudios recientes [37] sobre radioterapia en pacientes con cáncer de pulmón de células grandes, se ha encontrado que la depleción de CDK5 disminuye el desarrollo de cáncer de pulmón y la resistencia a la radiación in vitro e in vivo. Se demostró que una disminución de Cdk5 redujo la expresión de TAZ, [38] un componente de la vía del hipotálamo . Como resultado, esta pérdida mitiga la activación de la señal del hipotálamo. En consecuencia, Cdk5 puede ser tratada como un objetivo para combatir el cáncer de pulmón.

Historia

La CDK5 se denominó originalmente NCLK (Neuronal CDC2-Like Kinase) debido a su motivo de fosforilación similar. La CDK5 en combinación con un activador también se denominó proteína quinasa Tau II. [39] Además, se ha informado que la CDK5 está involucrada en la activación de células T y desempeña un papel importante en el desarrollo de trastornos autoinmunes, como la esclerosis múltiple . [40]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "NicotineDopaminergic_WP1602".

Interacciones

Se ha demostrado que la quinasa dependiente de ciclina 5 interactúa con diferentes moléculas y sustratos:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000164885 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000028969 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "1D PFV: 1UNH". Banco de datos de proteínas del RCSB . Consultado el 6 de noviembre de 2020 .
  6. ^ Cinasa dependiente de ciclina 5 . Springer . 19 de agosto de 2008. ISBN 978-0-387-78886-9.
  7. ^ Patrick GN, Zukerberg L, Nikolic M, de la Monte S, Dikkes P, Tsai LH (diciembre de 1999). "La conversión de p35 a p25 desregula la actividad de Cdk5 y promueve la neurodegeneración". Nature . 402 (6762): 615–22. Bibcode :1999Natur.402..615P. doi :10.1038/45159. PMID  10604467. S2CID  4414281.
  8. ^ Paglini G, Cáceres A (marzo de 2001). "El papel de la quinasa Cdk5-p35 en el desarrollo neuronal". Revista Europea de Bioquímica . 268 (6): 1528–33. doi :10.1046/j.1432-1327.2001.02023.x. PMID  11248669.
  9. ^ ab Tarricone C, Dhavan R, Peng J, Areces LB, Tsai LH, Musacchio A (septiembre de 2001). "Estructura y regulación del complejo CDK5-p25 (nck5a)". Célula molecular . 8 (3): 657–69. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00343-4 . PMID  11583627.
  10. ^ Cortés N, Guzmán-Martínez L, Andrade V, González A, Maccioni RB (2019). "CDK5: una CDK única y sus múltiples funciones en el sistema nervioso". Revista de la enfermedad de Alzheimer . 68 (3): 843–855. doi :10.3233/JAD-180792. PMID  30856110. S2CID  75139185.
  11. ^ Saito T, Yano M, Kawai Y, Asada A, Wada M, Doi H, Hisanaga S (noviembre de 2013). "Base estructural para la diferente estabilidad y actividad entre los complejos Cdk5 con activadores p35 y p39". The Journal of Biological Chemistry . 288 (45): 32433–9. doi : 10.1074/jbc.M113.512293 . PMC 3820878 . PMID  24085300. 
  12. ^ "Entrada OMIM - * 123831 - QUINASA DEPENDIENTE DE CICLINA 5; CDK5". omim.org . Consultado el 2 de noviembre de 2020 .
  13. ^ ab Tsai, Li-Huei. Quinasa 5 dependiente de ciclina (Cdk5) .
  14. ^ Bibb JA (2003). "El papel de Cdk5 en la señalización neuronal, la plasticidad y el abuso de drogas". Neuro-Signals . 12 (4–5): 191–9. doi : 10.1159/000074620 . PMID  14673205. S2CID  10403277.
  15. ^ Seiwell AP, Reveron ME, Duvauchelle CL (abril de 2007). "Aumento de la expresión de Cdk5 de accumbens en ratas después de un acceso breve a la cocaína autoadministrada, pero no después de sesiones de acceso prolongado". Neuroscience Letters . 417 (1): 100–5. doi :10.1016/j.neulet.2007.02.043. PMC 1876973 . PMID  17339080. 
  16. ^ ab Shupp A, Casimiro MC, Pestell RG (marzo de 2017). "Funciones biológicas de CDK5 y posibles tratamientos clínicos dirigidos a CDK5". Oncotarget . 8 (10): 17373–17382. doi :10.18632/oncotarget.14538. PMC 5370047 . PMID  28077789. 
  17. ^ Pareek TK, Lam E, Zheng X, Askew D, Kulkarni AB, Chance MR, et al. (octubre de 2010). "La actividad de la quinasa 5 dependiente de ciclina es necesaria para la activación de las células T y la inducción de la encefalomielitis autoinmune experimental". The Journal of Experimental Medicine . 207 (11): 2507–19. doi :10.1084/jem.20100876. PMC 2964575 . PMID  20937706. 
  18. ^ Lam E, Pareek TK, Letterio JJ (2015). "Cdk5 controla la expresión del gen IL-2 a través de la represión del complejo mSin3a-HDAC". Ciclo celular . 14 (8): 1327–36. doi :10.4161/15384101.2014.987621. PMC 4614394 . PMID  25785643. 
  19. ^ Fletcher AI, Shuang R, Giovannucci DR, Zhang L, Bittner MA, Stuenkel EL (febrero de 1999). "Regulación de la exocitosis por la quinasa dependiente de ciclina 5 a través de la fosforilación de Munc18". The Journal of Biological Chemistry . 274 (7): 4027–35. doi : 10.1074/jbc.274.7.4027 . PMID  9933594. S2CID  32098805.
  20. ^ ab Shah K, Rossie S (abril de 2018). "Historia de la buena y la mala CDK5: remodelación del citoesqueleto de actina en el cerebro". Neurobiología molecular . 55 (4): 3426–3438. doi :10.1007/s12035-017-0525-3. PMC 6370010 . PMID  28502042. 
  21. ^ Aryal RP, Kwak PB, Tamayo AG, Gebert M, Chiu PL, Walz T, Weitz CJ (septiembre de 2017). "Conjuntos macromoleculares del reloj circadiano de los mamíferos". Molecular Cell . 67 (5): 770–782.e6. doi :10.1016/j.molcel.2017.07.017. PMC 5679067 . PMID  28886335. 
  22. ^ Brenna A, Olejniczak I, Chavan R, Ripperger JA, Langmesser S, Cameroni E, et al. (noviembre de 2019). "La quinasa dependiente de ciclina 5 (CDK5) regula el reloj circadiano". eLife . 8 . doi : 10.7554/eLife.50925 . PMC 6890458 . PMID  31687929. 
  23. ^ "Per2 - Homólogo 2 de la proteína del periodo circadiano - Mus musculus (ratón) - Gen y proteína Per2" www.uniprot.org . Consultado el 31 de octubre de 2020 .
  24. ^ "Gen CRY1 - GeneCards | Proteína CRY1 | Anticuerpo CRY1" www.genecards.org . Consultado el 31 de octubre de 2020 .
  25. ^ Roufayel R, Murshid N (noviembre de 2019). "CDK5: regulador clave de la apoptosis y la supervivencia celular". Biomedicines . 7 (4): 88. doi : 10.3390/biomedicines7040088 . PMC 6966452 . PMID  31698798. 
  26. ^ Shah K, Lahiri DK (junio de 2014). "Actividad de CDK5 en el cerebro: múltiples vías de regulación". Journal of Cell Science . 127 (Pt 11): 2391–400. doi :10.1242/jcs.147553. PMC 4038939 . PMID  24879856. 
  27. ^ Liu SL, Wang C, Jiang T, Tan L, Xing A, Yu JT (septiembre de 2016). "El papel de Cdk5 en la enfermedad de Alzheimer". Neurobiología molecular . 53 (7): 4328–42. doi :10.1007/s12035-015-9369-x. PMID  26227906. S2CID  17269616.
  28. ^ Cherubini M, Puigdellívol M, Alberch J, Ginés S (octubre de 2015). "Fisión mitocondrial mediada por Cdk5: un actor clave en la toxicidad dopaminérgica en la enfermedad de Huntington". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1852 (10 partes A): 2145–60. doi : 10.1016/j.bbadis.2015.06.025 . PMID  26143143.
  29. ^ He R, Huang W, Huang Y, Xu M, Song P, Huang Y, et al. (2018). "El péptido inhibidor de CDK5 previene la pérdida de neuronas dopaminérgicas y alivia los cambios de comportamiento en un modelo de ratón con enfermedad de Parkinson inducida por MPTP". Frontiers in Aging Neuroscience . 10 : 162. doi : 10.3389/fnagi.2018.00162 . PMC 5992349 . PMID  29910724. 
  30. ^ Luo F, Burke K, Kantor C, Miller RH, Yang Y (julio de 2014). "La quinasa dependiente de ciclina 5 media la maduración de las células OPC adultas y la reparación de la mielina a través de la modulación de la señalización de Akt y GsK-3β". The Journal of Neuroscience . 34 (31): 10415–29. doi :10.1523/JNEUROSCI.0710-14.2014. PMC 4115145 . PMID  25080600. 
  31. ^ Franklin RJ, Ffrench-Constant C (noviembre de 2008). "Remielinización en el SNC: de la biología a la terapia". Nature Reviews. Neuroscience . 9 (11): 839–55. doi :10.1038/nrn2480. PMID  18931697. S2CID  1270678.
  32. ^ Quintavalle M, Elia L, Price JH, Heynen-Genel S, Courtneidge SA (julio de 2011). "Un ensayo de detección de alto contenido basado en células revela activadores e inhibidores de la invasión de células cancerosas". Science Signaling . 4 (183): ra49. doi :10.1126/scisignal.2002032. PMC 3291516 . PMID  21791703. 
  33. ^ Pozo K, Bibb JA (octubre de 2016). "El papel emergente de Cdk5 en el cáncer". Tendencias en el cáncer . 2 (10): 606–618. doi :10.1016/j.trecan.2016.09.001. PMC 5132345 . PMID  27917404. 
  34. ^ Xie W, Wang H, He Y, Li D, Gong L, Zhang Y (25 de enero de 2014). "CDK5 y su activador P35 en la hipófisis normal y en adenomas hipofisarios: relación con la expresión de VEGF". Revista Internacional de Ciencias Biológicas . 10 (2): 192–9. doi :10.7150/ijbs.7770. PMC 3927131 . PMID  24550687. 
  35. ^ Liebl J, Weitensteiner SB, Vereb G, Takács L, Fürst R, Vollmar AM, Zahler S (noviembre de 2010). "La quinasa 5 dependiente de ciclina regula la angiogénesis y la migración de células endoteliales". La Revista de Química Biológica . 285 (46): 35932–43. doi : 10.1074/jbc.M110.126177 . PMC 2975216 . PMID  20826806. 
  36. ^ Merk H, Zhang S, Lehr T, Müller C, Ulrich M, Bibb JA, et al. (febrero de 2016). "La inhibición de la Cdk5 endotelial reduce el crecimiento tumoral al promover la angiogénesis no productiva". Oncotarget . 7 (5): 6088–104. doi :10.18632/oncotarget.6842. PMC 4868742 . PMID  26755662. 
  37. ^ "CDK5 activa la señalización de Hippo para conferir resistencia a la radioterapia mediante la regulación positiva de TAZ en el cáncer de pulmón". Revista internacional de oncología radioterápica, biología y física .
  38. ^ Piccolo S, Dupont S, Cordenonsi M (octubre de 2014). "La biología de YAP/TAZ: señalización de hipopótamos y más allá". Physiological Reviews . 94 (4): 1287–312. doi :10.1152/physrev.00005.2014. PMID  25287865.
  39. ^ Kobayashi S, Ishiguro K, Omori A, Takamatsu M, Arioka M, Imahori K, Uchida T (diciembre de 1993). "Una quinasa relacionada con cdc2, PSSALRE/cdk5, es homóloga con la subunidad de 30 kDa de la proteína quinasa tau II, una proteína quinasa dirigida por prolina asociada con los microtúbulos". FEBS Letters . 335 (2): 171–5. doi : 10.1016/0014-5793(93)80723-8 . PMID  8253190. S2CID  26474408.
  40. ^ Pareek TK, Lam E, Zheng X, Askew D, Kulkarni AB, Chance MR, Huang AY, Cooke KR, Letterio JJ (octubre de 2010). "La actividad de la quinasa 5 dependiente de ciclina es necesaria para la activación de las células T y la inducción de encefalomielitis autoinmune experimental". La Revista de Medicina Experimental . 207 (11): 2507–19. doi :10.1084/jem.20100876. PMC 2964575 . PMID  20937706. 
  41. ^ Kesavapany S, Lau KF, Ackerley S, Banner SJ, Shemilt SJ, Cooper JD, Leigh PN, Shaw CE, McLoughlin DM, Miller CC (junio de 2003). "Identificación de una nueva quinasa neuronal asociada a la membrana, la quinasa dependiente de ciclina 5/quinasa regulada por p35". The Journal of Neuroscience . 23 (12): 4975–83. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-12-04975.2003. PMC 6741199 . PMID  12832520. 
  42. ^ Niethammer M, Smith DS, Ayala R, Peng J, Ko J, Lee MS, Morabito M, Tsai LH (diciembre de 2000). "NUDEL es un nuevo sustrato de Cdk5 que se asocia con LIS1 y dineína citoplasmática". Neuron . 28 (3): 697–711. doi : 10.1016/S0896-6273(00)00147-1 . PMID  11163260. S2CID  11154069.
  43. ^ Chen F, Studzinski GP (junio de 2001). "La expresión del activador de la quinasa neuronal dependiente de ciclina 5 p35Nck5a en células monocíticas humanas está asociada con la diferenciación". Blood . 97 (12): 3763–7. doi : 10.1182/blood.V97.12.3763 ​​. PMID  11389014.
  44. ^ Sahlgren CM, Mikhailov A, Vaittinen S, Pallari HM, Kalimo H, Pant HC, Eriksson JE (julio de 2003). "Cdk5 regula la organización de Nestin y su asociación con p35". Biología molecular y celular . 23 (14): 5090–106. doi :10.1128/MCB.23.14.5090-5106.2003. PMC 162223 . PMID  12832492. 
  45. ^ Rashid T, Banerjee M, Nikolic M (diciembre de 2001). "La fosforilación de Pak1 por la quinasa p35/Cdk5 afecta la morfología neuronal". The Journal of Biological Chemistry . 276 (52): 49043–52. doi : 10.1074/jbc.M105599200 . PMID  11604394.
  46. ^ Zukerberg LR, Patrick GN, Nikolic M, Humbert S, Wu CL, Lanier LM, et al. (junio de 2000). "Los cables unen a Cdk5 y c-Abl y facilitan la fosforilación de tirosina de Cdk5, la regulación positiva de la quinasa y el crecimiento de neuritas". Neuron . 26 (3): 633–46. doi :10.1016/S0896-6273(00)81200-3. hdl : 1721.1/83489 . PMID  10896159. S2CID  15142577.
  47. ^ "Resumen de la expresión de la proteína CABLES2 - Atlas de proteínas humanas" www.proteinatlas.org . Consultado el 1 de noviembre de 2020 .
  48. ^ "Gen AATK - GeneCards | Proteína LMTK1 | Anticuerpo LMTK1" www.genecards.org . Consultado el 1 de noviembre de 2020 .
  49. ^ "Gen GSTP1 - GeneCards | Proteína GSTP1 | Anticuerpo GSTP1" www.genecards.org . Consultado el 1 de noviembre de 2020 .
  50. ^ Kim D, Frank CL, Dobbin MM, Tsunemoto RK, Tu W, Peng PL, et al. (diciembre de 2008). "Desregulación de HDAC1 por p25/Cdk5 en neurotoxicidad". Neuron . 60 (5): 803–17. doi :10.1016/j.neuron.2008.10.015. PMC 2912147 . PMID  19081376. 
  51. ^ Asada A, Yamamoto N, Gohda M, Saito T, Hayashi N, Hisanaga S (agosto de 2008). "La miristoilación de p39 y p35 es un determinante de la localización citoplasmática o nuclear de los complejos de quinasa 5 dependientes de ciclina activos". Journal of Neurochemistry . 106 (3): 1325–36. doi : 10.1111/j.1471-4159.2008.05500.x . PMID  18507738. S2CID  205619401.
  52. ^ "APEX1 - ADN-(sitio apurínico o apirimidínico) endonucleasa - Homo sapiens (humano) - gen y proteína APEX1". www.uniprot.org . Consultado el 1 de noviembre de 2020 .
  53. ^ Zhang J, Krishnamurthy PK, Johnson GV (abril de 2002). "Cdk5 fosforila p53 y regula su actividad". Journal of Neurochemistry . 81 (2): 307–13. doi : 10.1046/j.1471-4159.2002.00824.x . PMID  12064478. S2CID  42188500.
  54. ^ "Gen EPHA4 - GeneCards | Proteína EPHA4 | Anticuerpo EPHA4" www.genecards.org . Consultado el 1 de noviembre de 2020 .
  55. ^ Xie Z, Tsai LH (febrero de 2004). "La fosforilación de FAK por Cdk5 regula los miocrotúbulos asociados al centrosoma y la migración neuronal". Ciclo celular . 3 (2): 108–10. doi : 10.4161/cc.3.2.646 . PMID  14712065. S2CID  29625072.
  56. ^ "Gen HTR6 - GeneCards | Proteína 5HT6R | Anticuerpo 5HT6R" www.genecards.org . Consultado el 1 de noviembre de 2020 .
  57. ^ "CDK5 - Cyclin-dependent-like kinase 5 - Homo sapiens (human) - CDK5 gene & protein" (Gene y proteína CDK5) en www.uniprot.org . Consultado el 1 de noviembre de 2020 .

Lectura adicional

Enlaces externos