La región codificante de un gen , también conocida como secuencia codificante ( CDS ), es la porción del ADN o ARN de un gen que codifica una proteína . [1] Estudiar la longitud, composición, regulación, empalme, estructuras y funciones de las regiones codificantes en comparación con las regiones no codificantes en diferentes especies y períodos de tiempo puede proporcionar una cantidad significativa de información importante sobre la organización genética y la evolución de procariotas y eucariotas . [2] Esto puede ayudar aún más a mapear el genoma humano y desarrollar terapia genética. [3]
Aunque este término también se usa a veces indistintamente con exón , no es exactamente lo mismo: el exón está compuesto por la región codificante así como por las regiones no traducidas 3' y 5' del ARN, por lo que, por lo tanto, un exón sería compuesto parcialmente por regiones codificantes. Las regiones 3' y 5' no traducidas del ARN, que no codifican proteínas, se denominan regiones no codificantes y no se analizan en esta página. [4]
A menudo existe confusión entre regiones codificantes y exomas y existe una clara distinción entre estos términos. Mientras que el exoma se refiere a todos los exones dentro de un genoma, la región codificante se refiere a una sección singular del ADN o ARN que codifica específicamente un determinado tipo de proteína.
En 1978, Walter Gilbert publicó "Why Genes in Pieces", que comenzó a explorar la idea de que el gen es un mosaico: que cada cadena completa de ácido nucleico no está codificada continuamente sino que está interrumpida por regiones "silenciosas" no codificantes. Este fue el primer indicio de que era necesario hacer una distinción entre las partes del genoma que codifican proteínas, ahora llamadas regiones codificantes, y aquellas que no. [5]
La evidencia sugiere que existe una interdependencia general entre los patrones de composición de bases y la disponibilidad de regiones codificantes. [6] Se cree que la región codificante contiene un mayor contenido de GC que las regiones no codificantes. Hay investigaciones adicionales que descubrieron que cuanto más larga es la cadena codificante, mayor es el contenido de GC. Las cadenas codificantes cortas son comparativamente todavía pobres en GC, similar al bajo contenido de GC de los codones de parada de traducción de la composición de bases como TAG, TAA y TGA. [7]
Las áreas ricas en GC también son donde el tipo de mutación puntual de proporción se altera ligeramente: hay más transiciones , que son cambios de purina a purina o de pirimidina a pirimidina, en comparación con transversiones , que son cambios de purina a pirimidina o de pirimidina a purina. Es menos probable que las transiciones cambien el aminoácido codificado y sigan siendo una mutación silenciosa (especialmente si ocurren en el tercer nucleótido de un codón), lo que suele ser beneficioso para el organismo durante la traducción y la formación de proteínas. [8]
Esto indica que las regiones codificantes esenciales (ricas en genes) tienen mayor contenido de GC y son más estables y resistentes a la mutación en comparación con las regiones accesorias y no esenciales (pobres en genes). [9] Sin embargo, todavía no está claro si esto se produjo a través de una mutación neutral y aleatoria o mediante un patrón de selección . [10] También existe un debate sobre si los métodos utilizados, como las ventanas genéticas, para determinar la relación entre el contenido de GC y la región codificante son precisos e imparciales. [11]
En el ADN , la región codificante está flanqueada por la secuencia promotora en el extremo 5' de la cadena molde y la secuencia de terminación en el extremo 3'. Durante la transcripción , la ARN polimerasa (RNAP) se une a la secuencia promotora y se mueve a lo largo de la cadena plantilla hasta la región codificante. Luego, la RNAP agrega nucleótidos de ARN complementarios a la región codificante para formar el ARNm , sustituyendo la timina por uracilo . [12] Esto continúa hasta que la RNAP alcanza la secuencia de terminación. [12]
Después de la transcripción y maduración, el ARNm maduro formado abarca múltiples partes importantes para su eventual traducción en proteína . La región codificante de un ARNm está flanqueada por la región 5' no traducida (5'-UTR) y la región 3' no traducida (3'-UTR), [1] la tapa 5' y la cola Poly-A . Durante la traducción , el ribosoma facilita la unión de los ARNt a la región codificante, 3 nucleótidos a la vez ( codones ). [13] Los ARNt transfieren sus aminoácidos asociados a la cadena polipeptídica en crecimiento , formando finalmente la proteína definida en la región codificante del ADN inicial.
La región codificante puede modificarse para regular la expresión génica.
La alquilación es una forma de regulación de la región codificante. [15] El gen que se habría transcrito se puede silenciar apuntando a una secuencia específica. Las bases de esta secuencia se bloquearían mediante grupos alquilo , que crean el efecto silenciador . [dieciséis]
Si bien la regulación de la expresión genética gestiona la abundancia de ARN o proteína producida en una célula, la regulación de estos mecanismos puede controlarse mediante una secuencia reguladora que se encuentra antes de que comience el marco de lectura abierto en una hebra de ADN. La secuencia reguladora determinará entonces la ubicación y el momento en que se producirá la expresión de una región codificante de proteína. [17]
El empalme del ARN determina en última instancia qué parte de la secuencia se traduce y expresa, y este proceso implica cortar intrones y unir exones. Sin embargo, el lugar donde se corta el espliceosoma de ARN está guiado por el reconocimiento de los sitios de empalme , en particular el sitio de empalme 5', que es uno de los sustratos para el primer paso del empalme. [18] Las regiones codificantes están dentro de los exones, que se unen covalentemente para formar el ARN mensajero maduro .
Las mutaciones en la región codificante pueden tener efectos muy diversos sobre el fenotipo del organismo. Si bien algunas mutaciones en esta región del ADN/ARN pueden provocar cambios ventajosos, otras pueden ser perjudiciales y, a veces, incluso letales para la supervivencia de un organismo. Por el contrario, es posible que los cambios en la región no codificante no siempre den como resultado cambios detectables en el fenotipo.
Existen varias formas de mutaciones que pueden ocurrir en las regiones codificantes. Una forma son las mutaciones silenciosas , en las que un cambio en los nucleótidos no da como resultado ningún cambio en los aminoácidos después de la transcripción y la traducción. [20] También existen mutaciones sin sentido , donde las alteraciones de bases en la región codificante codifican un codón de parada prematuro, produciendo una proteína final más corta. Las mutaciones puntuales , o cambios de un solo par de bases en la región codificante, que codifican diferentes aminoácidos durante la traducción, se denominan mutaciones sin sentido . Otros tipos de mutaciones incluyen mutaciones por desplazamiento del marco de lectura , como inserciones o eliminaciones . [20]
Algunas formas de mutaciones son hereditarias ( mutaciones de la línea germinal ) o se transmiten de padres a hijos. [21] Estas regiones codificantes mutadas están presentes en todas las células del organismo. Otras formas de mutaciones se adquieren ( mutaciones somáticas ) durante la vida de un organismo y pueden no ser constantes de una célula a otra. [21] Estos cambios pueden ser causados por mutágenos , carcinógenos u otros agentes ambientales (por ejemplo, rayos UV ). Las mutaciones adquiridas también pueden ser el resultado de errores de copia durante la replicación del ADN y no se transmiten a la descendencia. Los cambios en la región de codificación también pueden ser de novo (nuevo); Se cree que tales cambios ocurren poco después de la fertilización , lo que resulta en una mutación presente en el ADN de la descendencia mientras que está ausente tanto en los espermatozoides como en los óvulos. [21]
Existen múltiples mecanismos de transcripción y traducción para prevenir la letalidad debida a mutaciones nocivas en la región codificante. Dichas medidas incluyen la revisión por parte de algunas ADN polimerasas durante la replicación, la reparación de errores de coincidencia después de la replicación [22] y la ' hipótesis de la oscilación ' que describe la degeneración de la tercera base dentro de un codón de ARNm. [23]
Si bien es bien sabido que el genoma de un individuo puede tener grandes diferencias en comparación con el genoma de otro, investigaciones recientes han descubierto que algunas regiones codificantes están muy limitadas o son resistentes a la mutación entre individuos de la misma especie. Esto es similar al concepto de restricción entre especies en secuencias conservadas . Los investigadores denominaron a estas secuencias altamente restringidas regiones codificantes restringidas (CCR) y también descubrieron que dichas regiones pueden estar involucradas en una selección de alta purificación . En promedio, hay aproximadamente 1 mutación que altera las proteínas cada 7 bases codificantes, pero algunos CCR pueden tener más de 100 bases en secuencia sin que se observen mutaciones que alteren las proteínas, algunos incluso sin mutaciones sinónimas. [24] Estos patrones de restricción entre genomas pueden proporcionar pistas sobre las fuentes de enfermedades raras del desarrollo o incluso de letalidad embrionaria. Las variantes clínicamente validadas y las mutaciones de novo en los CCR se han relacionado previamente con trastornos como la encefalopatía epiléptica infantil , el retraso en el desarrollo y la enfermedad cardíaca grave. [24]
Si bien la identificación de marcos de lectura abiertos dentro de una secuencia de ADN es sencilla, la identificación de secuencias codificantes no lo es, porque la célula traduce sólo un subconjunto de todos los marcos de lectura abiertos en proteínas. [26] Actualmente, la predicción CDS utiliza muestreo y secuenciación de ARNm de células, aunque todavía existe el problema de determinar qué partes de un ARNm determinado se traducen realmente en proteína. La predicción CDS es un subconjunto de la predicción de genes ; esta última también incluye la predicción de secuencias de ADN que codifican no solo proteínas sino también otros elementos funcionales como genes de ARN y secuencias reguladoras.
Tanto en procariotas como en eucariotas , la superposición de genes ocurre con relativa frecuencia tanto en virus de ADN como de ARN como una ventaja evolutiva para reducir el tamaño del genoma y al mismo tiempo conservar la capacidad de producir diversas proteínas a partir de las regiones codificantes disponibles. [27] [28] Tanto para el ADN como para el ARN, las alineaciones por pares pueden detectar regiones codificantes superpuestas, incluidos marcos de lectura abiertos cortos en los virus, pero requerirían una cadena codificante conocida con la que comparar la posible cadena codificante superpuesta. [29] Un método alternativo que utiliza secuencias genómicas únicas no requeriría múltiples secuencias genómicas para ejecutar comparaciones, pero requeriría al menos 50 nucleótidos superpuestos para ser sensible. [30]
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