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Transportador de aminoácidos excitadores 2

El transportador excitador de aminoácidos 2 ( EAAT2 ), también conocido como miembro 2 de la familia de transportadores de solutos 1 ( SLC1A2 ) y transportador de glutamato 1 ( GLT-1 ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SLC1A2 . [5] [6] Se han descrito variantes de transcripción empalmadas alternativamente de este gen, pero se desconoce su naturaleza completa. [6]

Función

SLC1A2/EAAT2 es miembro de una familia de proteínas transportadoras de solutos . La proteína unida a la membrana es el principal transportador que elimina el neurotransmisor excitador glutamato del espacio extracelular en las sinapsis del sistema nervioso central. La eliminación del glutamato es necesaria para la activación sináptica adecuada y para prevenir el daño neuronal por la activación excesiva de los receptores de glutamato . [6] EAAT2 es responsable de más del 90% de la recaptación de glutamato en el cerebro. [7] [8]

Significación clínica

Las mutaciones y la disminución de la expresión de esta proteína están asociadas con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [6] El fármaco riluzol aprobado para el tratamiento de la ELA regula positivamente EAAT2. [9]

Se ha demostrado que la ceftriaxona , un antibiótico, induce o mejora la expresión de EAAT2, lo que reduce la actividad del glutamato. [10] Se ha demostrado que la ceftriaxona reduce el desarrollo y la expresión de la tolerancia a los opiáceos y otras drogas de abuso. EAAT2 puede poseer un papel importante en la adicción a las drogas y la tolerancia a las drogas adictivas. [11]

La regulación positiva de EAAT2 (GLT-1) provoca un deterioro de la inhibición prepulso , un déficit de activación sensorial presente en modelos animales esquizofrénicos y esquizofrénicos. [12] [13] Se ha demostrado que algunos antipsicóticos reducen la expresión de EAAT2. [14] [15]

Interacciones

Se ha demostrado que SLC1A2 interactúa con JUB . [dieciséis]

Como objetivo de drogas

EAAT2/GLT-1, al ser el subtipo más abundante de transportador de glutamato en el SNC, desempeña un papel clave en la regulación de la neurotransmisión de glutamato . La disfunción de EAAT2 se ha correlacionado con diversas patologías como daño cerebral traumático, accidente cerebrovascular, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Alzheimer, entre otras. Por tanto, activadores de la función o potenciadores de la expresión de EAAT2/GLT-1 podrían servir como terapia potencial para estas afecciones. Se ha descrito que los activadores traslacionales de EAAT2/GLT-1, como la ceftriaxona y LDN/OSU-0212320, tienen efectos protectores significativos en modelos animales de ELA y epilepsia. Además, los activadores farmacológicos de la actividad de EAAT2/GLT-1 se han explorado durante décadas y actualmente emergen como herramientas prometedoras para la neuroprotección, con ventajas potenciales sobre los activadores de expresión. [17]

DL-TBOA, WAY-213,613 y el ácido dihidrocaínico son inhibidores conocidos de la proteína y funcionan como excitotoxinas. Pueden considerarse una nueva clase de toxinas de agentes nerviosos , que inducen niveles tóxicos de glutamato mediante la inhibición del transporte de una manera análoga al efecto del sarín sobre la colinesterasa . Los antídotos para tal envenenamiento nunca han sido probados formalmente para determinar su eficacia y no están fácilmente disponibles para uso médico. [18]

La adicción a ciertas drogas (p. ej., cocaína , heroína , alcohol y nicotina ) se correlaciona con una reducción persistente en la expresión de EAAT2 en el núcleo accumbens (NAcc); [19] la expresión reducida de EAAT2 en esta región está implicada en el comportamiento adictivo de búsqueda de drogas. [19] En particular, la desregulación a largo plazo de la neurotransmisión del glutamato en la NAcc de los adictos se asocia con un aumento en la vulnerabilidad a la recaída después de una nueva exposición a la droga adictiva o sus señales asociadas a la droga . [19] Los fármacos que ayudan a normalizar la expresión de EAAT2 en esta región, como la N-acetilcisteína , se han propuesto como terapia complementaria para el tratamiento de la adicción a la cocaína, la nicotina, el alcohol y otras drogas. [19]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000110436 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000005089 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Pines G, Danbolt NC, Bjørås M, Zhang Y, Bendahan A, Eide L, Koepsell H, Storm-Mathisen J, Seeberg E, Kanner BI (diciembre de 1992). "Clonación y expresión de un transportador de L-glutamato de cerebro de rata". Naturaleza . 360 (6403): 464–7. Código Bib :1992Natur.360..464P. doi :10.1038/360464a0. PMID  1448170. S2CID  4243369.
  6. ^ abcd "Entrez Gene: familia 1 de transportadores de solutos SLC1A2 (transportador glial de glutamato de alta afinidad), miembro 2".
  7. ^ ab Rao P, Yallapu MM, Sari Y, Fisher PB, Kumar S (julio de 2015). "Diseño de nuevas nanoformulaciones dirigidas al transportador de glutamato, transportador de aminoácidos excitadores 2: implicaciones en el tratamiento de la drogadicción". J. Pers. Nanomed . 1 (1): 3–9. PMC 4666545 . PMID  26635971. El transportador de glutamato 1 (GLT1) / transportador de aminoácidos excitadores 2 (EAAT2) es responsable de la recaptación de más del 90% de glutamato en el SNC [12-14]. 
  8. ^ Holmseth S; Scott HA; Real K; Lehre KP; tuberculosis de Leergaard; Bjaalie JG; Danbolt Carolina del Norte (2009). "Las concentraciones y distribuciones de tres variantes C-terminales de la proteína transportadora de glutamato GLT1 (EAAT2; slc1a2) en tejido cerebral de rata sugieren una regulación diferencial". Neurociencia . 162 (4): 1055–71. doi : 10.1016/j.neuroscience.2009.03.048. PMID  19328838. S2CID  41615013. Desde entonces, se ha caracterizado una familia de cinco transportadores de glutamato de alta afinidad que es responsable de la regulación precisa de los niveles de glutamato en sitios sinápticos y extrasinápticos, aunque el transportador de glutamato 1 (GLT1) es responsable de más más del 90% de la absorción de glutamato en el cerebro.3 La importancia de GLT1 se destaca aún más por la gran cantidad de trastornos neuropsiquiátricos asociados con la neurotoxicidad inducida por glutamato. Aclaración de la nomenclatura El principal transportador de glutamato glial se denomina GLT1 en la literatura sobre roedores y transportador de aminoácidos excitadores 2 (EAAT2) en la literatura sobre humanos.


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Otras lecturas

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .