Herramientas de investigación para comprender los síntomas depresivos en animales no humanos
Los modelos animales de depresión son herramientas de investigación que se utilizan para investigar la depresión y la acción de los antidepresivos como una simulación para investigar la sintomatología y la fisiopatología de la enfermedad depresiva o se utilizan para evaluar nuevos antidepresivos . Estos modelos brindan información sobre los factores moleculares, genéticos y epigenéticos asociados con la depresión. Los criterios para los modelos animales válidos incluyen validez aparente, de constructo y predictiva. En estos modelos se evalúan endofenotipos , como anhedonia , desesperación conductual , cambios en el apetito, alteraciones neuroanatómicas, trastornos neuroendocrinos, alteraciones en la arquitectura del sueño y conductas relacionadas con la ansiedad. Las pruebas de detección de antidepresivos se emplean para evaluar los efectos de las manipulaciones genéticas, farmacológicas o ambientales. Los modelos de estrés, que incluyen indefensión aprendida , estrés leve crónico y estrés por derrota social , simulan el impacto de los factores estresantes en la depresión. Los modelos de estrés en la vida temprana, los modelos de abstinencia de psicoestimulantes, la bulbectomía olfativa y los ratones modificados genéticamente contribuyen a una comprensión integral de la etiología de la depresión y las posibles intervenciones terapéuticas.
Introducción
Depresión
El trastorno depresivo mayor , también llamado "depresión clínica" o, a menudo, simplemente "depresión", es un síndrome psiquiátrico común, duradero y diverso que afecta significativamente los pensamientos, el comportamiento, los sentimientos y la sensación de bienestar de una persona. Los síntomas incluyen bajo estado de ánimo y aversión a la actividad. Las personas deprimidas también pueden sentirse tristes, ansiosas, vacías, desesperanzadas, preocupadas, indefensas, inútiles, culpables, irritables, heridas o inquietas. Pueden perder el interés en actividades que antes eran placenteras, experimentar pérdida de apetito o comer en exceso, tener problemas para concentrarse, recordar detalles o tomar decisiones, y pueden contemplar o intentar suicidarse. También pueden estar presentes insomnio, sueño excesivo, fatiga, pérdida de energía o dolores, molestias o problemas digestivos que son resistentes al tratamiento. [1]
Aproximadamente una de cada seis personas en los EE. UU. sucumbirá a la depresión en algún momento de su vida [2] y, según la Organización Mundial de la Salud , se proyecta que la depresión alcance el segundo lugar como principal contribuyente a la carga mundial de enfermedad para el año 2020 [3] . Los efectos de los medicamentos antidepresivos actuales a menudo se retrasan significativamente, y las mejoras comienzan alrededor de 3 a 6 semanas después de comenzar el tratamiento. A pesar del éxito clínico de muchos medicamentos antidepresivos, como los antidepresivos tricíclicos (ATC), los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), los síntomas de muchas personas no se alivian adecuadamente con medicación sola, y pueden recomendarse otros métodos de tratamiento [4] [5]
Modelado de la depresión en animales
Es difícil desarrollar un modelo animal que reproduzca perfectamente los síntomas de la depresión en los pacientes. Es general que se pueden utilizar 3 estándares para evaluar la fiabilidad de una versión animal de la depresión: las apariencias fenomenológicas o morfológicas (validez aparente), una etiología comparable (validez de conjunto) y similitudes curativas (validez predictiva). Muchos animales carecen de autoconciencia , autorreflexión y consideración; además, las características distintivas del trastorno, como el estado de ánimo deprimido, la baja autoestima o la tendencia suicida, son difícilmente accesibles en los no humanos. Sin embargo, la depresión, como otros trastornos mentales , consta de endofenotipos [6] que pueden reproducirse de forma independiente y evaluarse en animales. Un modelo animal ideal ofrece la oportunidad de comprender los factores moleculares , genéticos y epigenéticos que pueden conducir a la depresión. Al utilizar modelos animales, se pueden examinar las alteraciones moleculares subyacentes y la relación causal entre las alteraciones genéticas o ambientales y la depresión, lo que proporcionaría una mejor comprensión de la patología de la depresión. Además, los modelos animales de depresión son indispensables para identificar nuevas terapias para la depresión. [7]
Cambios en el apetito o aumento de peso : La depresión a menudo se asocia con cambios en el apetito o aumento de peso, lo cual se mide fácilmente en roedores.
Trastornos neuroendocrinos : Los trastornos del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA) son uno de los síntomas más constantes en la depresión mayor. La funcionalidad del eje HPA puede evaluarse mediante una prueba de supresión con dexametasona .
Conducta relacionada con la ansiedad : la ansiedad es un síntoma con una alta prevalencia en la depresión. Por lo tanto, los modelos animales de depresión a menudo muestran una conducta relacionada con la ansiedad alterada.
Criterios para modelos animales válidos de depresión
Un modelo animal apropiado de depresión humana debería cumplir los siguientes criterios tanto como sea posible: fuertes similitudes fenomenológicas y patofisiología similar (validez aparente), etiología comparable (validez de constructo) y tratamiento común (validez predictiva). [8] [9] [10] Una vez más, la depresión es un trastorno heterogéneo y sus numerosos síntomas son difíciles de producir en animales de laboratorio . Por lo tanto, la pregunta sigue siendo si podemos saber que el animal está "deprimido". Los animales son incapaces de tener las emociones que se asocian específicamente con los humanos, como la tristeza. [11] En realidad, pocos modelos de depresión se ajustan plenamente a estos criterios de validación, y la mayoría de los modelos utilizados actualmente se basan en acciones de antidepresivos conocidos o respuestas al estrés . No es necesario que un modelo animal "ideal" de depresión muestre todas las anomalías de las conductas relevantes para la depresión, así como no todos los pacientes manifiestan todos los síntomas posibles de depresión.
Prueba de natación forzada : [12] La prueba de natación forzada (FST, por sus siglas en inglés) se basa en la observación de que los animales desarrollan una postura inmóvil en un cilindro ineludible lleno de agua. En esta prueba, la inmovilidad se interpreta como una estrategia pasiva de afrontamiento del estrés o un comportamiento similar a la depresión (desesperación conductual). Después de la administración de antidepresivos, los animales realizarán activamente conductas dirigidas a escapar con una duración más larga que los animales con tratamiento salino de control . La FST es la herramienta más utilizada en la investigación de la depresión, más específicamente como una prueba de detección de antidepresivos agudos .
Las ventajas de la FST son que es de bajo costo y es una herramienta rápida y confiable, fácil de manejar y ha demostrado su confiabilidad en todos los laboratorios , para probar las actividades potenciales de los antidepresivos con una fuerte validez predictiva. Además, permite una detección rápida de un gran número de fármacos. Las principales desventajas de la FST son que tiene una validez aparente y de constructo deficientes. La prueba es sensible solo al tratamiento agudo y su validez para los antidepresivos no monoamínicos es incierta.
Prueba de suspensión de la cola : [13] La TST, también conocida como prueba de suspensión de la cola, comparte una base teórica y una medida de comportamiento comunes con la FST. En la TST, los ratones son suspendidos por sus colas usando cinta adhesiva a una barra horizontal durante un par de minutos, y se registra el tiempo de inmovilidad. Por lo general, los roedores suspendidos realizan inmediatamente comportamientos similares a los de escape, seguidos de desarrollar una postura inmóvil. Si se administran antidepresivos antes de la prueba, los sujetos realizarán comportamientos dirigidos a escapar durante períodos de tiempo más largos que después del tratamiento con solución salina, exhibiendo una disminución en la duración de la inmovilidad.
Una de las principales ventajas de la TST es que es sencilla y económica. Una de las principales desventajas de la TST es que está restringida a los ratones y a las cepas que no tienden a trepar por la cola. Además, al igual que la FST, la TST es sensible únicamente al tratamiento agudo y su validez para los antidepresivos no monoamínicos es incierta.
Basado en recompensas
Preferencia por la sacarosa : [14] Los roedores nacen con un interés por los alimentos o soluciones dulces. La preferencia reducida por una solución dulce en la prueba de preferencia por la sacarosa representa anhedonia , mientras que esta reducción puede revertirse mediante el tratamiento con antidepresivos crónicos . Esta prueba puede medir el estado afectivo y la motivación de los roedores sujetos ; sin embargo, la validez aparente y de constructo de la prueba de preferencia por la sacarosa para medir el comportamiento relacionado con la depresión parece baja. [15]
Autoestimulación intracraneal : [14] La autoestimulación intracraneal (ICSS) se puede utilizar en roedores para comprender cómo las drogas afectan la función del sistema de recompensa cerebral . En este paradigma , en el que el animal es entrenado para girar una rueda para recibir una corriente a través de electrodos implantados en su propio cerebro para la estimulación hipotalámica gratificante . La ICSS comparte una base teórica común con la preferencia por la sacarosa. La preferencia reducida por la autoestimulación para la cognición de recompensa representa una pérdida de interés, fatiga y una pérdida de energía durante los episodios depresivos, mientras que esta reducción se puede revertir con el tratamiento con antidepresivos. Al igual que la prueba de preferencia por la sacarosa, la ICSS puede medir el estado afectivo y la motivación de los roedores sujetos y, nuevamente, se necesita una validación adicional para funcionar como un modelo de depresión.
Hipofagia inducida por novedad : [16] La hipofagia , uno de los síntomas de ansiedad en roedores, se define como la reducción de la alimentación en respuesta a la novedad, y puede ser evocada por varias características novedosas del entorno, incluyendo comida nueva, entorno de prueba novedoso y nuevos recipientes de comida. La hipofagia inducida por novedad (NIH) es una prueba desarrollada muy recientemente, que mide la latencia y el consumo de alimentos en un entorno nuevo y desconocido. La prueba refleja más bien los efectos ansiolíticos de los antidepresivos, y la respuesta se observa solo después del tratamiento crónico con antidepresivos en lugar de agudo.
Laberinto en cruz elevada
Campo abierto : [17] Los roedores tienden a evitar las áreas muy iluminadas, y esta evitación se interpreta como un síntoma de ansiedad. El campo abierto es un recinto luminoso y durante la prueba los roedores se colocan en esta arena, por lo que se ven obligados a interactuar con un entorno nuevo y luminoso. Se registrará el movimiento del sujeto experimental en distancia y trayectoria.
Laberinto elevado en cruz : [17] Para la prueba del laberinto elevado en cruz, los roedores se colocan en la intersección de los cuatro brazos del laberinto (dos abiertos, dos cerrados), frente a un brazo abierto. Se registra el número de entradas y el tiempo transcurrido en cada brazo y se obtienen resultados válidos en una única sesión de prueba de 5 minutos. Un aumento en el tiempo de brazo abierto es un índice del comportamiento antiansiedad de los roedores.
Caja oscura/clara
Caja oscura/clara : [17] La prueba de la caja oscura/clara también se basa en la aversión innata de los roedores a las áreas muy iluminadas y en el comportamiento exploratorio espontáneo de los animales. Una situación de conflicto natural ocurre cuando un animal es expuesto a un entorno desconocido o a objetos nuevos. El conflicto se produce entre la tendencia a explorar y la tendencia inicial a evitar lo desconocido. La actividad exploratoria refleja el resultado combinado de estas tendencias en situaciones nuevas. El aparato de prueba de la caja oscura/clara consta de un compartimento oscuro y un compartimento iluminado. Los aumentos inducidos por fármacos en los comportamientos en la parte blanca de una caja de dos compartimentos se sugieren como un índice de actividad ansiolítica.
La prueba de campo abierto, la prueba del laberinto en cruz elevada y la prueba de caja oscura/clara pueden funcionar como una prueba de detección de antidepresivos al medir la conducta relacionada con la ansiedad como un endofenotipo acompañante de la depresión. Se sabe que la administración de algunos antidepresivos provocará una disminución de la conducta en estas pruebas, al igual que los ansiolíticos. Sin embargo, no se pudo detectar la respuesta a algunos antidepresivos. Además, cada una de estas pruebas tiene sus propios problemas. Es difícil discriminar entre una disminución de la evitación relacionada con la ansiedad y un aumento de la búsqueda de novedades en estas pruebas.
Modelos de estrés
Ciertos tipos de depresión humana son desencadenados por acontecimientos vitales estresantes, y las personas vulnerables que experimentan estos factores estresantes pueden desarrollar depresión clínica. En consecuencia, la mayoría de los modelos animales de depresión se basan en la exposición a diversos tipos de factores estresantes agudos o crónicos.
Modelos de estrés en adultos
Indefensión aprendida : [18] [19] [20] [21] [22] El modelo de indefensión aprendida (LH), uno de los modelos animales bien validados, es el mejor replicado. La razón es que la exposición a eventos vitales incontrolables y estresantes hace que las personas sientan que están perdiendo el control, y esto a veces conduce a comportamientos similares a la depresión. El modelo se basa en la observación de que los animales también desarrollan déficits en el escape , comportamientos cognitivos y de recompensa cuando han sido sometidos a choques repetidos inevitables e incontrolables. La LH se induce en un día o durante varios días de estrés repetido e inevitable mediante el tratamiento de choque en la cola o en las patas en cajas lanzadera. El comportamiento de indefensión se evalúa analizando el desempeño en una prueba de escape activo, como la latencia para presionar una palanca o cruzar una puerta.
Una ventaja de la LH es que los resultados cognitivos y otros resultados conductuales parecen estar correlacionados, lo que ayuda a comprender la sintomatología depresiva en humanos. Además, este modelo también se puede utilizar en general para medir el rendimiento de escape de ratones con diferentes mutaciones, en los que los genes diana de la depresión pueden afectar la vulnerabilidad a desarrollar un estado similar a la depresión. Estas excelentes validez predictiva y de apariencia hacen de la LH un modelo interesante para explorar la fisiopatología de la depresión. La mayor desventaja de la LH es que requiere estresores muy fuertes para inducir los fenotipos conductuales, lo que plantea problemas éticos. Además, la mayoría de los síntomas no persisten durante el tiempo suficiente después del cese del shock incontrolable.
Estrés crónico leve : [23] [24] [25] [26] El modelo de estrés crónico leve (CMS) es probablemente el modelo animal más válido de depresión. Su objetivo es modelar un estado crónico similar a la depresión que se desarrolla gradualmente con el tiempo en respuesta al estrés, y pueden proporcionar una inducción más natural. CMS implica la exposición de animales a una serie de estresores leves e impredecibles (períodos de privación de comida y agua, pequeñas reducciones de temperatura, cambios de compañeros de jaula y otras manipulaciones similares individualmente inocuas) durante al menos 2 semanas. Se ha informado que el modelo da como resultado cambios duraderos de variables conductuales, neuroquímicas , neuroinmunes y neuroendocrinológicas que se asemejan a funciones de recompensa, incluida la disminución de la autoestimulación intracraneal, lo que refleja anhedonia que se revierte con un tratamiento antidepresivo crónico pero no agudo. Cabe destacar que este modelo CMS se puede utilizar para detectar y probar posibles compuestos antidepresivos y para desarrollar nuevas estrategias de tratamiento. [27]
Las ventajas de este modelo son su buena validez predictiva (los cambios de conducta se revierten con el tratamiento crónico con una amplia variedad de antidepresivos), su validez aparente (se han reproducido casi todos los síntomas demostrables de depresión) y su validez de constructo (el CMS provoca una disminución generalizada de la respuesta a las recompensas). Sin embargo, existe una dificultad práctica común en la realización de experimentos CMS, que requieren mucho trabajo, espacio y una larga duración. Además, el procedimiento puede ser difícil de establecer y los datos difícilmente pueden reproducirse.
Estrés por derrota social : [28] [29] [30] [31] El estrés por derrota social (SDS) es un factor crónico y recurrente en las vidas de prácticamente todas las especies animales superiores. Los humanos que experimentan derrota social muestran un aumento de los síntomas de depresión, soledad , ansiedad, aislamiento social y pérdida de autoestima . Dado que la mayoría de los estímulos de estrés en los humanos que conducen a cambios psicopatológicos son de naturaleza social, el modelo SDS ha ganado cada vez más atención , ya que podría resultar útil para estudiar ciertos endofenotipos de depresión. Durante el período de estrés, el roedor macho será introducido en un territorio diferente de otros machos coespecíficos cada día como un intruso, que hará que sea investigado, atacado y derrotado por los residentes. Los cambios de comportamiento consecuentes en el sujeto causados por SDS, como la disminución de la interacción social o la falta de interés, son similares a algunas partes de la depresión humana, y el tratamiento conductual y los antidepresivos pueden revertir estos cambios en el modelo SDS.
Al igual que el CMS, el SDS tiene una buena validez predictiva (los cambios de conducta se revierten con el tratamiento crónico con una amplia variedad de antidepresivos), validez aparente (se han reproducido muchos síntomas de depresión) y validez de constructo (provoca una disminución generalizada de la respuesta a las recompensas) y proporciona otra validez: que solo la administración crónica, pero no aguda, de antidepresivos puede revertir la aversión social. Una desventaja del modelo SDS es su larga duración. Para aplicar el modelo SDS al estudio de la depresión humana, el período de la misma debe durar al menos 20 días, de lo contrario solo se podrían inducir síntomas de ansiedad. Vale la pena señalar que solo se pueden utilizar roedores machos para este modelo, ya que las hembras no luchan entre sí en una confrontación residente-intruso.
Modelos de estrés en la vida temprana
Las experiencias adversas tempranas , como los acontecimientos vitales traumáticos en la infancia, dan lugar a una mayor sensibilidad a los efectos del estrés en etapas posteriores de la vida e influyen en la vulnerabilidad individual a la depresión. [32] Los modelos animales adecuados podrían proporcionar una base para comprender los posibles mecanismos de los factores ambientales y de desarrollo de las diferencias individuales en la reactividad al estrés y la vulnerabilidad a los trastornos. Los modelos de estrés en la vida temprana incluyen el estrés prenatal, el manejo posnatal temprano y la separación materna . Se ha demostrado que todos estos tratamientos producen efectos significativos que duran hasta la edad adulta.
Privación materna : [33] El modelo de privación materna es el modelo de estrés en la primera infancia más utilizado. Este modelo manipula la separación materna de la privación en la primera infancia, en la que las crías se separan de la madre durante 1 a 24 horas al día durante las dos primeras semanas posnatales. La separación materna da como resultado un aumento de los comportamientos similares a la ansiedad y la depresión y una mayor respuesta del eje HPA en la edad adulta.
Otros modelos
Bulbectomía olfatoria : [34] La bulbectomía olfatoria en roedores produce una alteración del eje límbico - hipotalámico con la consecuencia de cambios conductuales, neuroquímicos, neuroendocrinos y neuroinmunes, muchos de los cuales se asemejan a los cambios observados en pacientes deprimidos. Todavía no está claro cómo la bulbectomía en animales se relaciona realmente con la depresión en humanos. Podría simplemente resultar de una alta intensidad de estresor crónico causado por la privación sensorial crónica. Este modelo muestra una alta validez predictiva ya que imita el inicio lento de la acción antidepresiva reportado en estudios clínicos, respondiendo al tratamiento antidepresivo crónico pero no al subcrónico sin respuesta a otros fármacos. Vale la pena mencionar que, a diferencia de los modelos relacionados con el estrés, el modelo de rata en lesión representa un fenotipo agitado, hiposerotoninérgico relacionado con la depresión, en lugar de una depresión retardada .
Abstinencia de psicoestimulantes (anfetamina, cocaína) : [35] En los seres humanos, la abstinencia crónica de psicoestimulantes genera síntomas que tienen fuertes paralelismos conductuales y fisiológicos con la depresión. Por lo tanto, el examen de los efectos conductuales de la abstinencia de drogas en roedores puede proporcionar información sobre los mecanismos neurobiológicos subyacentes y ayudar en el desarrollo de modelos animales de depresión que sean sensibles a los agentes antidepresivos. Después de la abstinencia de drogas como la anfetamina o la cocaína , los roedores muestran cambios conductuales que son muy similares a algunos aspectos de la depresión en humanos, como la anhedonia , y comportamientos opuestos a los observados después del tratamiento con medicamentos antidepresivos .
Ratones modificados genéticamente : [36] [37] [38] Solo unas pocas líneas mutantes generadas pueden considerarse modelos de depresión, por ejemplo, ratones knock out para el receptor adrenérgico α2A, ratones heterocigotos para el receptor de glucocorticoides y ratones con sobreexpresión de la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc .
Genética directa : [39] La genética directa permite identificar genes relevantes sin ningún conocimiento previo de la genética del fenotipo. Los estudios de mutagénesis aleatoria a gran escala , como ENU , han dado como resultado una gran cantidad de mutantes que muestran un comportamiento depresivo o similar al de los antidepresivos.
^ "Conceptos básicos sobre la depresión". Instituto Nacional de Salud Mental. Archivado desde el original el 11 de junio de 2013. Consultado el 7 de mayo de 2013 .
^ Kessler, Ronald C.; Berglund, Patricia; Demler, Olga; Jin, Robert; Merikangas, Kathleen R .; Walters, Ellen E. (1 de junio de 2005). "Prevalencia a lo largo de la vida y distribución por edad de aparición de los trastornos del DSM-IV en la replicación de la Encuesta Nacional de Comorbilidad" (PDF) . Archivos de psiquiatría general . 62 (6): 593–602. doi : 10.1001/archpsyc.62.6.593 . ISSN 0003-990X. PMID 15939837.
^ Murray, Christopher JL; Lopez, Alan D (mayo de 1997). "Proyecciones alternativas de mortalidad y discapacidad por causa 1990-2020: Estudio de la carga mundial de morbilidad" (PDF) . The Lancet . 349 (9064): 1498–1504. doi :10.1016/s0140-6736(96)07492-2. ISSN 0140-6736. PMID 9167458. S2CID 10556268.
^ Yan, Hua-Cheng; Cao, Xiong; Das, Manas; Zhu, Xin-Hong; Gao, Tian-Ming (agosto de 2010). "Modelos animales conductuales de depresión". Boletín de neurociencia . 26 (4): 327–337. doi :10.1007/s12264-010-0323-7. ISSN 1673-7067. PMC 5552573 . PMID 20651815.
^ Hao, Y., Ge, H., Sun, M. y Gao, Y. (2019). Selección de un modelo animal apropiado para la depresión. Revista internacional de ciencias moleculares, 20(19), 4827. https://doi.org/10.3390/ijms20194827
^ ab Hasler, Gregor; Drevets, Wayne C; Manji, Husseini K; Charney, Dennis S (23 de junio de 2004). "Descubrimiento de endofenotipos para la depresión mayor". Neuropsicofarmacología . 29 (10): 1765–1781. doi : 10.1038/sj.npp.1300506 . ISSN 0893-133X. PMID 15213704.
^ Hao, Yuanzhen, Huixiang Ge, Mengyun Sun y Yun Gao. 2019. "Selección de un modelo animal apropiado para la depresión". Revista internacional de ciencias moleculares 20, n.º 19: 4827. https://doi.org/10.3390/ijms20194827
^ Willner, P.; Mitchell, PJ (mayo de 2002). "La validez de los modelos animales de predisposición a la depresión". Farmacología conductual . 13 (3): 169–188. doi :10.1097/00008877-200205000-00001. ISSN 0955-8810. PMID 12122308.
^ Anisman, Hymie; Matheson, Kim (enero de 2005). "Estrés, depresión y anhedonia: advertencias sobre los modelos animales". Neuroscience & Biobehavioral Reviews . 29 (4–5): 525–546. doi :10.1016/j.neubiorev.2005.03.007. ISSN 0149-7634. PMID 15925696. S2CID 5904832.
^ Vollmayr, Barbara; Mahlstedt, Magdalena M.; Henn, Fritz A. (1 de abril de 2007). "Neurogénesis y depresión: qué nos dicen los modelos animales sobre el vínculo". Archivos europeos de psiquiatría y neurociencia clínica . 257 (5): 300–303. doi :10.1007/s00406-007-0734-2. ISSN 0940-1334. PMID 17401725. S2CID 16130112.
^ Abelaira, Helena M.; Réus, Gislaine Z.; Quevedo, João (2013). "Modelos animales como herramientas para estudiar la fisiopatología de la depresión". Revista Brasileña de Psiquiatría . 35 : S112–S120. doi :10.1590/1516-4446-2013-1098. ISSN 1516-4446.
^ Petit-Demouliere, Benoit; Chenu, Franck; Bourin, Michel (2005). "Prueba de natación forzada en ratones: una revisión de la actividad antidepresiva". Psicofarmacología . 177 (3): 245–255. doi :10.1007/s00213-004-2048-7. PMID 15609067. S2CID 1222576.
^ Cryan, John F.; Mombereau, Cedric; Vassout, Annick (enero de 2005). "La prueba de suspensión de la cola como modelo para evaluar la actividad antidepresiva: revisión de estudios farmacológicos y genéticos en ratones". Neuroscience & Biobehavioral Reviews . 29 (4–5): 571–625. doi :10.1016/j.neubiorev.2005.03.009. ISSN 0149-7634. PMID 15890404. S2CID 2758433.
^ ab Nielsen, Christina Kurre; Arnt, Jorn; Sánchez, Connie (enero de 2000). "La autoestimulación intracraneal y la ingesta de sacarosa difieren como medidas hedónicas después del estrés leve crónico: diferencias entre tensiones e interindividuales" (PDF) . Behavioural Brain Research . 107 (1–2): 21–33. doi :10.1016/S0166-4328(99)00110-2. ISSN 0166-4328. PMID 10628727. S2CID 4001711.[ enlace muerto ]
^ Verharen, Jeroen PH; de Jong, Johannes W.; Zhu, Yichen; Lammel, Stephan (abril de 2023). "Un análisis computacional del comportamiento del ratón en la prueba de preferencia de sacarosa" (PDF) . Nature Communications . 14 (1): 2419. Bibcode :2023NatCo..14.2419V. doi :10.1038/s41467-023-38028-0. ISSN 2041-1723. PMC 10140068 . PMID 37105954.[ enlace muerto ]
^ Dulawa, Stephanie C.; Hen, Rene (enero de 2005). "Avances recientes en modelos animales de efectos antidepresivos crónicos: la prueba de hipofagia inducida por novedad". Neuroscience & Biobehavioral Reviews . 29 (4–5): 771–783. doi :10.1016/j.neubiorev.2005.03.017. ISSN 0149-7634. PMID 15890403. S2CID 21949826.
^ abc Holmes, A. (mayo de 2001). "Enfoques de mutación genética dirigida para el estudio de la conducta ansiosa en ratones". Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 25 (3): 261–273. doi :10.1016/S0149-7634(01)00012-4. ISSN 0149-7634. PMID 11378180. S2CID 7947941.
^ Drugan, RC; Basile, AS; Ha, JH; Healy, D.; Ferland, RJ (1997-12-01). "Análisis de la importancia del estrés controlable frente al incontrolable en el funcionamiento conductual y fisiológico posterior". Investigación cerebral. Protocolos de investigación cerebral . 2 (1): 69–74. doi : 10.1016/S1385-299X(97)00031-7 . ISSN 1385-299X. PMID 9438074.
^ Grahn, RE; Watkins, LR; Maier, SF (julio de 2000). "El deterioro del rendimiento de escape y el aumento del miedo condicionado en ratas tras la exposición a un factor estresante incontrolable están mediados por el glutamato y el óxido nítrico en el núcleo del rafe dorsal". Behavioural Brain Research . 112 (1–2): 33–41. doi :10.1016/S0166-4328(00)00161-3. ISSN 0166-4328. PMID 10862933. S2CID 33316951.
^ Chourbaji, S.; Zacher, C.; Sanchis-Segura, C.; Dormann, C.; Vollmayr, B.; Gass, P. (diciembre de 2005). "Indefensión aprendida: validez y fiabilidad de estados similares a los depresivos en ratones". Protocolos de investigación cerebral . 16 (1–3): 70–78. doi :10.1016/j.brainresprot.2005.09.002. ISSN 1385-299X. PMID 16338640.
^ Vollmayr, B.; Henn, FA (agosto de 2001). "Indefensión aprendida en la rata: mejoras en la validez y la fiabilidad". Brain Research. Brain Research Protocols . 8 (1): 1–7. doi :10.1016/S1385-299X(01)00067-8. ISSN 1385-299X. PMID 11522522.
^ Willner, Paul (2005). "Revisión del estrés crónico leve (CMS): consistencia y concordancia conductual-neurobiológica en los efectos del CMS". Neuropsicobiología . 52 (2): 90–110. doi :10.1159/000087097. ISSN 0302-282X. PMID 16037678. S2CID 22504035.
^ Willner, P.; Muscat, R.; Papp, M. (1992). "Anhedonia crónica leve inducida por estrés: un modelo animal realista de depresión". Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 16 (4): 525–534. doi :10.1016/S0149-7634(05)80194-0. ISSN 0149-7634. PMID 1480349. S2CID 9078352.
^ Monleon, S.; D'Aquila, P.; Parra, A.; Simon, VM; Brain, PF; Willner, P. (febrero de 1995). "Atenuación del consumo de sacarosa en ratones por estrés leve crónico y su restauración mediante imipramina". Psicofarmacología . 117 (4): 453–457. doi :10.1007/BF02246218. ISSN 0033-3158. PMID 7604147. S2CID 36727320.
^ Stemmelin, Jeanne; Cohen, Caroline; Yalcin, Ipek; Keane, Peter; Griebel, Guy (enero de 2010). "Implicación de los β3-adrenoceptores en los efectos antidepresivos de amibegron utilizando ratones knockout Adrb3 en el estrés crónico leve". Behavioural Brain Research . 206 (2): 310–312. doi :10.1016/j.bbr.2009.09.003. ISSN 0166-4328. PMID 19744528. S2CID 23269414.
^ Zhao, Dan; Xu, Xulin; Pan, Linna; Zhu, Wei; Fu, Xiaopei; Guo, Lianjun; Lu, Qing; Wang, Jian (diciembre de 2017). "La activación farmacológica de los receptores nicotínicos colinérgicos alfa7 mitiga el comportamiento similar a la depresión en un modelo murino de estrés crónico". Journal of Neuroinflammation . 14 (1): 234. doi : 10.1186/s12974-017-1007-2 . ISSN 1742-2094. PMC 5712092 . PMID 29197398.
^ Blanchard, RJ; McKittrick, CR; Blanchard, DC (junio de 2001). "Modelos animales de estrés social: efectos sobre el comportamiento y los sistemas neuroquímicos cerebrales" (PDF) . Physiology & Behavior . 73 (3): 261–271. doi :10.1016/S0031-9384(01)00449-8. ISSN 0031-9384. PMID 11438351. S2CID 26571582. Archivado desde el original (PDF) el 28 de julio de 2018 . Consultado el 28 de julio de 2018 .
^ Krishnan, Vaishnav; Han, Ming-Hu; Graham, Danielle L.; Berton, Olivier; Renthal, William; Russo, Scott J.; LaPlant, Quincey; Graham, Ami; Lutter, Michael (octubre de 2007). "Adaptaciones moleculares que subyacen a la susceptibilidad y resistencia a la derrota social en las regiones de recompensa del cerebro". Cell . 131 (2): 391–404. doi : 10.1016/j.cell.2007.09.018 . ISSN 0092-8674. PMID 17956738.
^ Cryan, John F; Slattery, David A (enero de 2007). "Modelos animales de trastornos del estado de ánimo: desarrollos recientes" (PDF) . Current Opinion in Psychiatry . 20 (1): 1–7. doi :10.1097/yco.0b013e3280117733. ISSN 0951-7367. PMID 17143074. S2CID 2320195.[ enlace muerto ]
^ Kudryavtseva, NN; Bakshtanovskaya, IV; Koryakina, LA (febrero de 1991). "Modelo social de depresión en ratones de la cepa C57BL/6J". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 38 (2): 315–320. doi :10.1016/0091-3057(91)90284-9. ISSN 0091-3057. PMID 2057501. S2CID 24450372.
^ McEwen, Bruce S. (2003). "Influencias de la vida temprana en los patrones de conducta y salud a lo largo de la vida". Revisiones de investigación sobre retraso mental y discapacidades del desarrollo . 9 (3): 149–154. doi :10.1002/mrdd.10074. ISSN 1080-4013. PMID 12953293.
^ Meaney, Michael J (marzo de 2001). "Cuidado materno, expresión genética y transmisión de diferencias individuales en la reactividad al estrés a lo largo de las generaciones". Revista anual de neurociencia . 24 (1): 1161–1192. doi :10.1146/annurev.neuro.24.1.1161. ISSN 0147-006X. PMID 11520931.
^ Song, Cai; Leonard, Brian E. (2005). "La rata bulbectomizada olfativa como modelo de depresión". Neuroscience & Biobehavioral Reviews . 29 (4–5): 627–647. doi :10.1016/j.neubiorev.2005.03.010. ISSN 0149-7634. PMID 15925697. S2CID 42450349.
^ O'Neil, Michael F.; Moore, Nicholas A. (2003). "Modelos animales de depresión: ¿existen?". Psicofarmacología humana: clínica y experimental . 18 (4): 239–254. doi : 10.1002/hup.496 . ISSN 0885-6222. PMID 12766928. S2CID 21885931.
^ Schramm, Nicole L.; McDonald, Michael P.; Limbird, Lee E. (1 de julio de 2001). "El receptor adrenérgico α2A desempeña un papel protector en los modelos de comportamiento de depresión y ansiedad en ratones". Journal of Neuroscience . 21 (13): 4875–4882. doi : 10.1523/jneurosci.21-13-04875.2001 . PMC 6762349 . PMID 11425914.
^ Ridder, Stephanie; Chourbaji, Sabine; Hellweg, Rainer; Urani, Alexandre; Zacher, Christiane; Schmid, Wolfgang; Zink, Mathias; Hörtnagl, Heide; Flor, Herta (29 de junio de 2005). "Ratones con expresión de receptor de glucocorticoides genéticamente alterada muestran sensibilidad alterada para reacciones depresivas inducidas por estrés". Journal of Neuroscience . 25 (26): 6243–6250. doi : 10.1523/jneurosci.0736-05.2005 . PMC 6725059 . PMID 15987954.
^ Pliakas, AM; Carlson, RR; Neve, RL; Konradi, C.; Nestler, EJ; Carlezon, WA (15 de septiembre de 2001). "Respuesta alterada a la cocaína y aumento de la inmovilidad en la prueba de natación forzada asociada con una expresión elevada de la proteína de unión al elemento de respuesta de AMPc en el núcleo accumbens". The Journal of Neuroscience . 21 (18): 7397–7403. doi :10.1523/JNEUROSCI.21-18-07397.2001. ISSN 1529-2401. PMC 4205577 . PMID 11549750.
^ Bućan, Maja; Abel, Ted (2002). "El ratón: la genética se encuentra con el comportamiento". Nature Reviews Genetics . 3 (2): 114–123. doi :10.1038/nrg728. ISSN 1471-0056. PMID 11836505. S2CID 5985686.
.jpg/1280px-Mice_tail_suspension_test_(TST).jpg)
