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fenciclidina

La fenciclidina o fenilciclohexilpiperidina ( PCP ), también conocida en su uso como droga callejera como polvo de ángel , entre otros nombres, es un anestésico disociativo que se utiliza principalmente de forma recreativa por sus importantes efectos que alteran la mente. [1] [5] La PCP puede causar alucinaciones , percepciones distorsionadas de sonidos y comportamiento violento . [5] [8] [9] Como droga recreativa , normalmente se fuma , pero se puede tomar por vía oral , inhalar o inyectar . [5] [6] [8] También se puede mezclar con cannabis o tabaco . [ 15]

Los efectos adversos pueden incluir convulsiones , coma , adicción y un mayor riesgo de suicidio . [8] Pueden ocurrir flashbacks a pesar de detener el uso. [9] Químicamente, la PCP es un miembro de la clase de las arilciclohexilaminas y farmacológicamente es un anestésico disociativo . [5] [10] [11] El PCP funciona principalmente como antagonista del receptor NMDA . [10]

La PCP se utiliza con mayor frecuencia en los Estados Unidos. [12] Si bien el uso alcanzó su punto máximo en los EE. UU. en la década de 1970, [13] entre 2005 y 2011 se produjo un aumento en las visitas a los departamentos de emergencia como resultado del medicamento. [8] En 2017, en los Estados Unidos, aproximadamente el 1 % de las personas en el grado 12 informaron haber usado PCP en el año anterior, mientras que el 2,9 % de los mayores de 25 años informaron haberlo usado en algún momento de sus vidas. [14]

Usos recreativos

PCP ilícito en varias formas incautadas por la DEA .

La fenciclidina se utiliza por su capacidad para inducir un estado disociativo. [15]

Efectos

Los efectos sobre el comportamiento pueden variar según la dosis. Las dosis bajas producen entumecimiento en las extremidades e intoxicación, caracterizada por marcha tambaleante e inestable, dificultad para hablar, ojos inyectados en sangre y pérdida del equilibrio. Las dosis moderadas (5 a 10 mg intranasales o 0,01 a 0,02 mg/kg por vía intramuscular o intravenosa) producirán analgesia y anestesia. Las dosis altas pueden provocar convulsiones . [16] La droga a menudo se produce ilegalmente en condiciones mal controladas; esto significa que es posible que los usuarios no sepan la dosis real que están tomando. [17]

Los efectos psicológicos incluyen cambios severos en la imagen corporal , pérdida de los límites del ego , paranoia y despersonalización . También se reportan psicosis, agitación y disforia, alucinaciones, visión borrosa, euforia e impulsos suicidas , así como comportamientos agresivos ocasionales. [18] [19] : 48–49  [16] Como muchas otras drogas, se sabe que la PCP altera los estados de ánimo de una manera impredecible, lo que hace que algunos individuos se vuelvan distantes y otros se animen. La PCP puede inducir sentimientos de fuerza, poder e invulnerabilidad, así como un efecto adormecedor en la mente. [6]

Los estudios realizados por la Red de Alerta sobre el Abuso de Drogas en la década de 1970 muestran que los informes de los medios sobre la violencia inducida por el PCP son muy exagerados y que los incidentes de violencia son inusuales y a menudo se limitan a personas con reputación de agresores, independientemente del consumo de drogas. [19] : 48  Aunque son poco comunes, se han publicitado eventos de personas intoxicadas con PCP que actúan de manera impredecible, posiblemente impulsadas por sus delirios o alucinaciones. [20] Otros tipos de incidentes comúnmente citados incluyen causar daños a la propiedad y automutilación de diversos tipos, como arrancarse los propios dientes. [19] : 48  [20] Sin embargo, estos efectos no se observaron en su uso medicinal en las décadas de 1950 y 1960, y a menudo se ha demostrado que los informes de violencia física contra el PCP son infundados. [21] [22]

En ocasiones, las dosis recreativas de la droga también parecen inducir un estado psicótico , con un deterioro emocional y cognitivo que se asemeja a un episodio esquizofrénico . [23] [24] Los usuarios generalmente informan que se sienten alejados de la realidad. [25]

Los síntomas se resumen mediante el recurso mnemotécnico DANES ROJOS: rabia, eritema (enrojecimiento de la piel), pupilas dilatadas, delirios, amnesia , nistagmo (oscilación del globo ocular cuando se mueve lateralmente), excitación y sequedad de la piel. [26]

Adiccion

La PCP se autoadministra e induce la expresión de ΔFosB en las neuronas espinosas medianas tipo D1 del núcleo accumbens , [2] [27] y, en consecuencia, se sabe que el uso excesivo de PCP causa adicción . [2] Los efectos gratificantes y reforzadores del PCP están mediados al menos en parte mediante el bloqueo de los receptores NMDA en las entradas glutamatérgicas a las neuronas espinosas medianas tipo D1 en el núcleo accumbens. [2] Se ha demostrado que el PCP produce aversión condicionada al lugar y preferencia condicionada al lugar en estudios con animales. [28]

Esquizofrenia

Una revisión de 2019 encontró que la tasa de transición de un diagnóstico de psicosis inducida por alucinógenos (que incluía PCP) al de esquizofrenia fue del 26%. Esto fue menor que la psicosis inducida por cannabis (34%) pero mayor que las psicosis inducidas por anfetaminas (22%), opioides (12%), alcohol (10%) y sedantes (9%). En comparación, se encontró que la tasa de transición a la esquizofrenia para psicosis "breves, atípicas y no especificadas de otra manera" era del 36%. [29]

Métodos de administración

El PCP es de fácil acceso debido a las diversas vías de administración disponibles. Lo más común es inhalar la forma en polvo del medicamento. La PCP también puede ingerirse por vía oral, inyectarse por vía subcutánea o intravenosa, o fumarse mezclada con marihuana o cigarrillos. [30]

Manejo de la intoxicación

El tratamiento de la intoxicación por PCP consiste principalmente en cuidados de apoyo (control de la respiración, la circulación y la temperatura corporal) y, en las primeras etapas, el tratamiento de los síntomas psiquiátricos. [32] [33] [34] Las benzodiacepinas , como el lorazepam , son los fármacos de elección para controlar la agitación y las convulsiones (cuando están presentes). Los antipsicóticos típicos , como las fenotiazinas y el haloperidol , se han utilizado para controlar los síntomas psicóticos, pero pueden producir muchos efectos secundarios indeseables (como la distonía ) y, por lo tanto, ya no se prefiere su uso; las fenotiazinas son particularmente riesgosas, ya que pueden reducir el umbral convulsivo , empeorar la hipertermia y potenciar los efectos anticolinérgicos de la PCP. [32] [33] Si se administra un antipsicótico, se recomienda haloperidol intramuscular . [34] [35] [36]

La diuresis ácida forzada (con cloruro de amonio o, más seguro, ácido ascórbico ) puede aumentar la eliminación de PCP del cuerpo y en el pasado se recomendó de manera algo controvertida como medida de descontaminación . [32] [33] [34] Sin embargo, ahora se sabe que los riñones solo eliminan alrededor del 10% de una dosis de PCP, lo que haría que el aumento del aclaramiento urinario tuviera pocas consecuencias; Además, la acidificación de la orina es peligrosa, ya que puede inducir acidosis y empeorar la rabdomiolisis (degradación muscular), una manifestación no inusual de la toxicidad del PCP. [32] [33]

Farmacología

Farmacodinamia

El PCP es bien conocido por su acción primaria sobre el receptor NMDA , un receptor ionotrópico de glutamato . [47] [44] Como tal, el PCP es un antagonista no competitivo del receptor NMDA . El papel del antagonismo NMDAR en el efecto de la PCP, la ketamina y los agentes disociativos relacionados fue publicado por primera vez a principios de la década de 1980 por David Lodge [48] y colegas. [49] Otros antagonistas del receptor NMDA incluyen ketamina , [50] tiletamina , [51] dextrometorfano , [52] óxido nitroso y dizocilpina (MK-801).

Las investigaciones también indican que la PCP inhibe los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), entre otros mecanismos. Los análogos de PCP exhiben potencia variable en los receptores nACh [53] y en los receptores NMDA. [54] Los hallazgos demuestran que las interacciones de los nAChR presinápticos y del receptor NMDA influyen en la maduración postsináptica de las sinapsis glutamatérgicas y, en consecuencia, afectan el desarrollo sináptico y la plasticidad en el cerebro. [55] Estos efectos pueden conducir a la inhibición de la actividad excitadora del glutamato en ciertas regiones del cerebro como el hipocampo [56] y el cerebelo [57] , lo que potencialmente conduce a la pérdida de memoria como uno de los efectos del uso prolongado. Los efectos agudos sobre el cerebelo se manifiestan como cambios en la presión arterial, la frecuencia respiratoria, el pulso y la pérdida de coordinación muscular durante la intoxicación. [9]

El PCP, al igual que la ketamina, también actúa como un potente agonista parcial del receptor D 2 High de dopamina en homogeneizados de cerebro de rata [44] y tiene afinidad por el receptor D 2 High clonado humano . [58] Esta actividad puede estar asociada con algunas de las otras características más psicóticas de la intoxicación por PCP, lo que se evidencia por el uso exitoso de antagonistas del receptor D 2 (como el haloperidol ) en el tratamiento de la psicosis por PCP. [59]

Además de sus interacciones bien exploradas con los receptores NMDA, también se ha demostrado que la PCP inhibe la recaptación de dopamina y, por lo tanto, conduce a un aumento de los niveles extracelulares de dopamina y, por lo tanto, a un aumento de la neurotransmisión dopaminérgica . [60] Sin embargo, el PCP tiene poca afinidad por los transportadores de monoaminas humanos , incluido el transportador de dopamina (DAT). [39] En cambio, su inhibición de la recaptación de monoaminas puede estar mediada por interacciones con sitios alostéricos en los transportadores de monoaminas. [39] PCP es notablemente un ligando de alta afinidad del sitio 2 de PCP (K i = 154 nM), un sitio no bien caracterizado asociado con la inhibición de la recaptación de monoaminas. [40]

Los estudios en ratas indican que el PCP interactúa indirectamente con los receptores opioides ( endorfina y encefalina ) para producir analgesia. [61]

Un estudio de unión evaluó la PCP en 56 sitios, incluidos receptores y transportadores de neurotransmisores , y encontró que la PCP tenía valores de Ki > 10 000 nM en todos los sitios excepto el sitio de dizocilpina (MK-801) del receptor NMDA (K i = 59 nM), el receptor σ 2 ( PC12 ) (K i = 136 nM), y el transportador de serotonina (K i = 2,234 nM). [39] El estudio encontró en particular valores de Ki > 10.000 nM para el receptor D 2 , los receptores opioides , el receptor σ 1 y los transportadores de dopamina y norepinefrina . [39] Estos resultados sugieren que la PCP es un ligando altamente selectivo del receptor NMDAR y σ 2 . [39] Sin embargo, el PCP también puede interactuar con sitios alostéricos en los transportadores de monoaminas para producir la inhibición de la recaptación de monoaminas. [39]

Mecanismo de acción

La fenciclidina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA que bloquea la actividad del receptor NMDA para provocar anestesia y analgesia sin provocar depresión cardiorrespiratoria. [62] [18] NMDA es un receptor excitador en el cerebro; cuando se activa normalmente, el receptor actúa como un canal iónico y hay una entrada de iones positivos a través del canal para causar la despolarización de las células nerviosas. La fenciclidina inhibe el receptor NMDA uniéndose al sitio de unión específico de PCP ubicado dentro del canal iónico. [63] El sitio de unión de PCP está muy cerca del sitio de bloqueo del magnesio, lo que puede explicar los efectos inhibidores similares. [64] La unión en el sitio PCP está mediada por dos interacciones no covalentes dentro del receptor: enlaces de hidrógeno e interacciones hidrofóbicas. [65] La unión también está controlada por el mecanismo de activación del canal iónico. Debido a que el sitio de PCP está ubicado dentro del canal iónico, un coagonista como la glicina debe unirse y abrir el canal para que el PCP ingrese, se una al sitio de PCP y bloquee el canal. [66]

Neurotoxicidad

Algunos estudios encontraron que, al igual que otros antagonistas del receptor NMDA, la PCP puede causar un tipo de daño cerebral llamado lesión de Olney en ratas. [67] [68] Los estudios realizados en ratas mostraron que dosis altas del antagonista del receptor NMDA dizocilpina causaron la formación de vacuolas reversibles en ciertas regiones del cerebro de las ratas. Todos los estudios de las lesiones de Olney sólo se han realizado en animales no humanos y es posible que no se apliquen a humanos. Según se informa, un estudio no publicado realizado por Frank Sharp no mostró daños por el antagonista NDMA ketamina, una droga estructuralmente similar, mucho más allá de las dosis recreativas, [69] pero debido a que el estudio nunca se publicó, su validez es controvertida.

También se ha demostrado que la PCP causa cambios similares a los de la esquizofrenia en los niveles de N -acetilaspartato y N -acetilaspartilglutamato en el cerebro de ratas, que son detectables tanto en ratas vivas como mediante un examen de necropsia del tejido cerebral. [70] También induce síntomas en humanos que imitan la esquizofrenia. [71] La PCP no solo produjo síntomas similares a los de la esquizofrenia, sino que también produjo cambios en el electroencefalograma en la vía talamocortical (aumento delta, disminución alfa) y en el hipocampo (aumento de las explosiones theta) que eran similares a los de la esquizofrenia. [72] El aumento de la liberación de dopamina inducido por PCP puede vincular las hipótesis de la esquizofrenia sobre el NMDA y la dopamina . [73]

Farmacocinética

Conversión de PCP en PC y piperidina mediante calor.

El PCP es soluble en agua y en lípidos y, por lo tanto, se distribuye rápidamente por todo el cuerpo. [64] El PCP se metaboliza en PCHP , PPC y PCAA . El fármaco se metaboliza en un 90% por hidroxilación oxidativa en el hígado durante el primer paso . Los metabolitos se glucuronidan y se excretan en la orina . El nueve por ciento del PCP ingerido se excreta sin cambios. [18]

Cuando se fuma, parte del compuesto se descompone mediante el calor en 1-fenilciclohexeno (PC) y piperidina .

El tiempo necesario para que se manifiesten los efectos del PCP depende de la vía de administración. El inicio de acción por inhalación ocurre en 2 a 5 minutos, mientras que los efectos pueden tardar de 15 a 60 minutos cuando se ingiere por vía oral. [18]

Química

El PCP es una arilciclohexilamina .

Análogos

Posibles análogos de PCP.

Se informó que menos de 30 análogos diferentes de la PCP se utilizaban como droga callejera durante los años 1970 y 1980, principalmente en los Estados Unidos. [49] Sólo unos pocos de estos compuestos se utilizaron ampliamente, incluidos la roliciclidina (PCPy), la eticiclidina (PCE) y la tenociclidina (TCP). [49] Los análogos menos comunes incluyen 3-HO-PCP , 3-MeO-PCMo y 3-MeO-PCP .

El motivo estructural generalizado requerido para la actividad similar al PCP se deriva de estudios de relaciones estructura-actividad de derivados de PCP. Es probable que todos estos derivados compartan algunos de sus efectos psicoactivos con el propio PCP, aunque se conoce una variedad de potencias y diversas mezclas de efectos anestésicos, disociativos y estimulantes, dependiendo de la droga en particular y sus sustituyentes. En algunos países, como Estados Unidos, Australia y Nueva Zelanda, todos estos compuestos se considerarían sustancias controladas análogas del PCP según la Ley Federal de Análogos y, por lo tanto, serían drogas ilegales si se vendieran para consumo humano. [74] [75]

Historia

La fenciclidina fue descubierta inicialmente en 1926 por Arthur Kötz  [Delaware] y su alumno Paul Merkel como producto de una reacción de Grignard de 1-piperidinociclohexancarbonitrilo. [76]

Se volvió a fabricar en 1956 y se lanzó al mercado como medicamento anestésico . [72] [11] [77] [76] [78] Su uso en humanos fue prohibido en los Estados Unidos en 1965 debido a las altas tasas de efectos secundarios, mientras que su uso en animales fue prohibido en 1978. [1] [ 11] [79] Además, se descubrió la ketamina y se toleró mejor como anestésico. [79]

La PCP está clasificada como un medicamento de lista II en los Estados Unidos. [1] Se han vendido varios derivados del PCP para uso recreativo y no médico. [49]

sociedad y Cultura

Regulación

El PCP es una sustancia de la Lista II en los Estados Unidos y su ACSCN es 7471. [80] Su cuota de fabricación para 2014 fue de 19 gramos. [81]

Es una droga de la Lista I según la Ley de Sustancias y Drogas Controladas en Canadá, una droga de la Lista I de la Ley del Opio en los Países Bajos y una sustancia de Clase A en el Reino Unido. [82]

Frecuencia de uso

El PCP comenzó a surgir como droga recreativa en las principales ciudades de Estados Unidos en la década de 1960. [8] En 1978, la revista People y Mike Wallace de 60 Minutes llamaron al PCP el problema de drogas "número uno" del país. Aunque el uso recreativo de la droga siempre había sido relativamente bajo, comenzó a disminuir significativamente en la década de 1980. En las encuestas, el número de estudiantes de secundaria que admitieron haber probado la PCP al menos una vez cayó del 13% en 1979 a menos del 3% en 1990. [19] : 46–49 

Representaciones culturales

Jean-Michel Basquiat representó a dos usuarios de polvo de ángel en su cuadro Dustheads de 1982 . [83]

En la serie de televisión de comedia musical animada para adultos Hazbin Hotel de Vivienne Medrano , Angel Dust es una estrella de cine para adultos en el infierno y uno de los principales protagonistas. [84] Se sabe que lucha contra la adicción a la fenciclidina, actualmente y durante su estancia en la tierra. Además, su causa canónica de muerte es una sobredosis de fenciclidina, y se nombra a sí mismo en honor a la droga. [85]

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