La iproniazida ( Marsilid , Rivivol , Euphozid , Iprazid , Ipronid , Ipronin ) es un inhibidor irreversible y no selectivo de la monoaminooxidasa (IMAO) de la clase de las hidrazinas . [1] [2] Es un xenobiótico que originalmente fue diseñado para tratar la tuberculosis , pero que luego se utilizó de manera más destacada como fármaco antidepresivo . Sin embargo, fue retirado del mercado debido a su hepatotoxicidad . [3] [4] El uso médico de la iproniazida se interrumpió en la mayor parte del mundo en la década de 1960, pero se mantuvo en uso en Francia hasta su interrupción en 2015.
La iproniazida se desarrolló originalmente para el tratamiento de la tuberculosis , [1] pero en 1952, sus propiedades antidepresivas se descubrieron cuando los investigadores notaron que los pacientes se volvían inapropiadamente felices cuando se les administraba isoniazida , un análogo estructural de la iproniazida. [1] [5] Posteriormente, la adición de N-isopropilo condujo al desarrollo como antidepresivo y se aprobó para su uso en 1958. [1] Se retiró en la mayor parte del mundo unos años más tarde, en 1961, debido a una alta incidencia de hepatitis , y fue reemplazado por medicamentos menos hepatotóxicos como la fenelzina y la isocarboxazida . [1] Canadá sorprendentemente retiró la iproniazida en julio de 1964 debido a interacciones con productos alimenticios que contenían tiramina. [6] [7] Sin embargo, la iproniazida tiene un valor histórico, ya que ayudó a establecer la relación entre los trastornos psiquiátricos y el metabolismo de los neurotransmisores. [4]
Aunque la iproniazida fue uno de los primeros antidepresivos comercializados, la anfetamina (comercializada como Benzedrina desde 1935, para la "depresión leve", entre otras indicaciones) [8] es anterior a ella; y el incienso se ha comercializado tradicionalmente durante milenios para, entre otras cosas, alterar el estado de ánimo, aunque no fue hasta 2012 que se descubrió que uno de los componentes de su humo tenía efectos antidepresivos en ratones. [9] [10] [11]
La estructura de la iproniazida es químicamente similar, tanto en estructura como en reactividad, a la de la isoniazida. La iproniazida es una hidracina sustituida cuya fracción de isopropilhidrazina es esencial para la inhibición de la actividad de la monoaminooxidasa. [12]
Existen múltiples vías para sintetizar iproniazida. El precursor más común es el isonicotinato de metilo , que forma isonicotinohidrazida cuando reacciona con la hidrazina . [13] La isonicotinohidrazida se puede convertir en iproniazida a través de diferentes vías.
Una vía de síntesis implica AcMe, lo que da como resultado la formación de N'-(propan-2-ilideno)isonicotinohidrazida. Posteriormente, el enlace C=N se hidrogena selectivamente en presencia de un catalizador de platino y con agua, alcohol o ácido acético como disolvente. [14] [15]
En otra vía, la isonicotinohidrazida reacciona con 2-bromopropano o 2-cloropropano en una reacción de adición de N-isopropilo a la fracción de hidrazina. Esto da como resultado directamente la formación de iproniazida. [16] [17]
La iproniazida inhibe la actividad de las monoaminooxidasas (MAO) tanto directamente como mediante la formación de un metabolito activo, la isopropilhidrazina. Se ha observado la formación de isopropilhidrazina a partir de iproniazida sin la presencia de MAO. [12] Tanto la iproniazida como la isopropilhidrazina reaccionan cerca del sitio activo de las MAO. La reacción es una reacción progresiva de primer orden con una alta energía de activación . En presencia de oxígeno es una reacción irreversible , ya que tiene lugar la deshidrogenación de la iproniazida en el sitio activo de la enzima. Esta deshidrogenación se asemeja al primer paso de la oxidación de la amina . Después de la deshidrogenación, la iproniazida reacciona aún más con la enzima. [18]
La inhibición de las MAO por iproniazida es competitiva y sensible a los cambios de pH y temperatura, de forma similar a la oxidación del sustrato monoamina. La inhibición no se puede revertir mediante la adición del sustrato. [18] La iproniazida es capaz de desplazar a los inhibidores no hidrazínicos, pero no a otros inhibidores hidrazínicos del sitio activo de la enzima. [12]
Para aumentar la inhibición de la monoaminooxidasa, se puede utilizar cianuro . Sin embargo, la reacción sigue dependiendo del oxígeno. [ 18] La inhibición de la MAO se puede reducir mediante la adición de glutatión , lo que sugiere una conjugación no enzimática de iproniazida o isopropilhidrazina con glutatión. [18]
La iproniazida se metaboliza en el cuerpo. La iproniazida se convierte en isopropilhidrazina y ácido isonicotínico en una reacción de hidrólisis inicial . La isopropilhidrazina puede liberarse en la sangre o puede ser activada metabólicamente por las enzimas microsomales CYP450 . [19] Esta oxidación de la isopropilhidrazina es una reacción de intoxicación que eventualmente puede conducir a la formación de un agente alquilante : el radical isopropilo. [3] Se encontró necrosis hepática en ratas con dosis tan bajas como 10 mg/kg. [19]
La presencia del radical isopropilo fue indicada por otro producto observado del metabolismo de la iproniazida: el gas propano. [3]
Los agentes alquilantes tienen la capacidad de unirse a grupos químicos como los grupos amino , hidroxilo de fosfato , imidazol y sulfhidrilo . El radical isopropilo formado es capaz de formar conjugados S-isopropilo in vitro . Esto disminuye la unión covalente a otras proteínas, sin embargo, solo se observó in vitro . In vivo , las dosis hepatotóxicas de isopropilhidrazina, el precursor del radical isopropilo, no agotaron los compuestos que contienen grupos sulfhidrilo. [3]
El radical isopropilo formado como resultado del metabolismo de la iproniazida es capaz de unirse covalentemente a proteínas y otras macromoléculas en el hígado. Estas interacciones son la razón de la hepatotoxicidad de la iproniazida. La unión covalente produce necrosis hepática al cambiar presumiblemente la función de las proteínas, lo que conduce a estrés de los orgánulos y toxicidad aguda. [20] [21] Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual la unión de los derivados de la iproniazida a las proteínas hepáticas induciría la necrosis hepática sigue sin estar claro. [3]
Las enzimas del citocromo P450 están presentes en las concentraciones más altas en el hígado, lo que hace que la mayoría de los agentes alquilantes se produzcan en el hígado. Esto explica por qué el hígado se daña principalmente por la unión covalente de agentes alquilantes como el radical isopropilo. [19] Los modelos de rata y otros modelos animales han demostrado que las enzimas del citocromo P450 convierten la isopropilhidrazina en compuestos alquilantes que inducen necrosis hepática. Un inductor de una clase de enzimas hepáticas microsomales del citocromo P450, el fenobarbital , aumentó en gran medida la probabilidad de necrosis. Por el contrario, los compuestos cloruro de cobalto , butóxido de piperonilo y alfa-naftilisotiocianato inhiben las enzimas microsomales, lo que resultó en una disminución de la probabilidad de necrosis debido a la isopropilhidrazina. [19]
La iproniazida también puede metabolizarse por O- desalquilación de iproniazida a acetona e isoniazida . La isoniazida puede sufrir un metabolismo adicional a través de múltiples vías metabólicas, de las cuales una finalmente también da lugar a agentes alquilantes. Esta vía metabólica tóxica incluye la N- acetilación . Las reacciones que implican acetilación están influenciadas por la variación genética : el fenotipo acetilador . Por lo tanto, la respuesta toxicológica a la isoniazida (y, por lo tanto, a la iproniazida) puede estar sujeta a diferencias interindividuales.
La acetona también se puede producir en una vía alternativa como metabolito de la hidracina isopropílica. Finalmente, se convierte en CO2 y se exhala. [3]
El ácido isonicotínico , formado durante la hidrólisis de la iproniazida, se describe como un compuesto moderadamente tóxico y alérgeno con efectos acumulativos. [22] El ácido isonicotínico se metaboliza aún más mediante conjugación con glicina o conjugación con ácido glucurónico. [19] [23]
La iproniazida también puede interactuar con productos alimenticios que contienen tirosina, lo que puede tener efectos tóxicos. [6] [7]
La excreción puede ocurrir por diferentes vías: a través de los pulmones , la orina , la bilis y, a veces, a través de la piel o la leche materna . La iproniazida tiene un peso molecular de 179,219 g/mol, que está muy por debajo de 500 g/mol, y es hidrófila (debido, por ejemplo, a los grupos NH en la molécula). Estas dos propiedades juntas indican que es probable que la iproniazida se excrete en la orina a través de los riñones. [24]
La iproniazida también puede metabolizarse y excretarse posteriormente en forma de uno de sus metabolitos, que se pueden encontrar en la figura anterior. La isoniazida es hidrófila [24] y tiene un peso molecular de 137,139 g/mol. Por lo tanto, se espera que la isoniazida se excrete a través de la orina, si no se metaboliza más en el cuerpo. Lo mismo ocurre con el ácido isonicotínico y la isonicotinoilglicina. El dióxido de carbono y el propano son gases que presumiblemente se transportan fuera del cuerpo mediante la exhalación a través de los pulmones.
La iproniazida se produjo originalmente como medicamento contra la tuberculosis , pero se descubrió que era más eficaz como antidepresivo . Cuando se descubrió que la iproniazida era hepatotóxica , se la reemplazó por xenobióticos medicinales que son menos dañinos para el hígado . Algunos ejemplos de medicamentos antidepresivos que se usan actualmente en lugar de la iproniazida son la isocarboxazida , la fenelzina y la tranilcipromina . [3]
Los fármacos más eficaces para el tratamiento de la tuberculosis son la isoniazida , la pirazinamida , el etambutol y la rifampicina . [25]
La iproniazida fue diseñada para tratar la tuberculosis , pero su efecto positivo más significativo es que tiene una propiedad estimulante del estado de ánimo. Por lo tanto, se utilizó como fármaco antidepresivo . [7]
El efecto adverso más importante del uso de iproniazida es la hepatotoxicidad causada por sus metabolitos . Además, el uso de iproniazida produce varios efectos adversos como mareos (al acostarse), somnolencia , dolores de cabeza , ataxia , entumecimiento de pies y manos y espasmos musculares . Sin embargo, estos efectos adversos desaparecen después de aproximadamente 10 semanas. [26] [27]
Se han utilizado modelos animales de rata para investigar el mecanismo (bio)químico hepatotóxico de la iproniazida. Se descubrió que un metabolito de la iproniazida, la isopropilhidrazina, es una potente hepatotoxina en ratas. [3] [19] Se encontró necrosis hepática en ratas con dosis tan bajas como 10 mg/kg. [19] Se predijo con admetSAR [28] que la iproniazida tenía una DL50 de 2,6600 mol/kg en ratas. [7]
Consulte la tabla para conocer los valores LD50, TDLo y LDLo determinados experimentalmente de varios organismos. [29]