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Brasofensina

La brasofensina ( NS-2214, BMS-204756 ) es un inhibidor de la recaptación de dopamina feniltropano que había estado en desarrollo por Bristol-Myers Squibb y la extinta compañía NeuroSearch para el tratamiento de las enfermedades de Parkinson y Alzheimer .

Historia

En 1996, la brasofensina entró en la fase I de los ensayos en Estados Unidos y en la fase II de los ensayos en Dinamarca. [1] Entre 1996 y 1999, Bristol-Myers Squibb (BMS) participó en el desarrollo y las pruebas antes de abandonar la colaboración con NeuroSearch. En 2001, se confirmó que se había interrumpido su desarrollo. [2]

Farmacología

En modelos animales de la enfermedad de Parkinson , la brasofensina fue eficaz para estimular la actividad locomotora y revertir la acinesia . [3] Los ensayos de fase II en humanos se llevaron a cabo en 1996 y se demostró que la brasofensina era eficaz y bien tolerada en una dosis de 4 mg; [4] sin embargo, el desarrollo se detuvo después de que se informara la isomerización cis-anti in vivo del grupo 2α-metiloxima. [5]

En la enfermedad de Parkinson, los síntomas no comienzan a manifestarse hasta que se produce una reducción del 80% de las neuronas dopaminérgicas, particularmente en la región cerebral de la sustancia negra .

Metabolismo y distribución

La brasofensina no es particularmente estable y se metaboliza fácilmente. Se estudió en humanos en dosis que oscilaban entre 2 y 50 mg. [6] Debido a que el metabolismo en ratas es mucho mayor que en humanos, la cantidad de metabolitos detectados en su orina (y heces ) también fue mucho mayor que en los humanos, quienes excretan más del producto intacto. En estudios de radiomarcaje con 14 C , la mayor parte (~90%) del 14 C se detectó en la orina de humanos, mientras que en el caso de las ratas hasta el 80% del 14 C estaba en sus heces. [6]

La isomerización de la brasofensina no implicó la epimerización en la posición 2 del anillo de tropano, sino que implicó la E / Z -isomerización de la imina (es decir, "metil-aldoxima"). [6] Se creía que este proceso ocurre in vivo , aunque no se puede descartar como posibilidad que también ocurra cierta isomerización antes de la ingestión. Al ( Z )-isómero se le ha asignado el nombre BMS-205912.

La formación de iminas es un proceso reversible y, en el estudio de Zhu et al . [6], no se recuperó ni detectó ningún aldehído mediante cromatografía de gases y espectrometría de masas . En cambio, los productos de degradación fueron metabolitos N -desmetilados.

Referencias

  1. ^ Yu P (diciembre de 2000). "Brasofensine NeuroSearch". Current Opinion in Investigational Drugs . 1 (4): 504–507. PMID  11249705.
  2. ^ "Brasofensina". DrugBank . 2007 . Consultado el 16 de marzo de 2023 .
  3. ^ Pearce RK, Smith LA, Jackson MJ, Banerji T, Scheel-Krüger J, Jenner P (septiembre de 2002). "El bloqueador de la recaptación de monoamina brasofensina revierte la acinesia sin discinesia en titíes comunes tratados con MPTP y preparados con levodopa". Trastornos del movimiento . 17 (5): 877–886. doi :10.1002/mds.10238. PMID  12360536. S2CID  46483126.
  4. ^ Frackiewicz EJ, Jhee SS, Shiovitz TM, Webster J, Topham C, Dockens RC, et al. (febrero de 2002). "Tratamiento con brasofensina para la enfermedad de Parkinson en combinación con levodopa/carbidopa". Anales de farmacoterapia . 36 (2): 225–230. doi :10.1345/aph.1A152. PMID  11847938. S2CID  21429193.
  5. ^ Runyon SP, Carroll FI (2006). "Ligandos transportadores de dopamina: desarrollos recientes y potencial terapéutico". Temas actuales en química medicinal . 6 (17): 1825–1843. doi :10.2174/156802606778249775. PMID  17017960.
  6. ^ abcd Zhu M, Whigan DB, Chang SY, Dockens RC (enero de 2008). "Disposición y metabolismo de [14C]brasofensina en ratas, monos y humanos". Metabolismo y disposición de fármacos . 36 (1): 24–35. doi :10.1124/dmd.107.016139. PMID  17908924. S2CID  2387909.