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Inhibidor de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina

Un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina-dopamina ( SNDRI ), también conocido como inhibidor triple de la recaptación ( TRI ), es un tipo de fármaco que actúa como un inhibidor combinado de la recaptación de los neurotransmisores monoamínicos serotonina , noradrenalina y dopamina . Lo hace inhibiendo concomitantemente el transportador de serotonina (SERT), el transportador de noradrenalina (NET) y el transportador de dopamina (DAT), respectivamente. La inhibición de la recaptación de estos neurotransmisores aumenta sus concentraciones extracelulares y, por lo tanto, da como resultado un aumento de la neurotransmisión serotoninérgica , adrenérgica y dopaminérgica . La cocaína SNDRI, potente y de origen natural, se usa ampliamente con fines recreativos y, a menudo, ilegalmente por los efectos eufóricos que produce.

Otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se desarrollaron como posibles antidepresivos y tratamientos para otros trastornos, como la obesidad , la adicción a la cocaína , el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y el dolor crónico . Son una extensión de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), por lo que se cree que la adición de la acción dopaminérgica tiene la posibilidad de aumentar el beneficio terapéutico. Sin embargo, el aumento de los efectos secundarios y el potencial de abuso son preocupaciones potenciales de estos agentes en relación con sus contrapartes ISRS y IRSN.

Los inhibidores selectivos de la monoaminooxidasa (ISND) son similares a los inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO), como la fenelzina y la tranilcipromina, en el sentido de que aumentan la acción de los tres principales neurotransmisores monoamínicos. También son similares a los agentes liberadores de serotonina-noradrenalina-dopamina (SNDRA), como el MDMA ("éxtasis") y la α-etiltriptamina (αET), por la misma razón, aunque actúan a través de un mecanismo diferente y tienen efectos fisiológicos y cualitativos diferentes.

Aunque sus mecanismos de acción primarios son como antagonistas del receptor NMDA , la ketamina y la fenciclidina también son SNDRI y se encuentran de manera similar como drogas de abuso.

Indicaciones

Depresión

El trastorno depresivo mayor (TDM) es la principal razón que respalda la necesidad de desarrollar un SNDRI. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] Según la Organización Mundial de la Salud , la depresión es la principal causa de discapacidad y el cuarto contribuyente principal a la carga mundial de enfermedad en 2000. Para el año 2020, se proyecta que la depresión alcance el segundo lugar en el ranking de AVAD . [11]

Se estima que alrededor del 16% de la población padece depresión mayor y otro 1% padece trastorno bipolar, una o más veces a lo largo de la vida de un individuo. La presencia de los síntomas comunes de estos trastornos se denomina colectivamente "síndrome depresivo" e incluye un estado de ánimo depresivo duradero , sentimientos de culpa, ansiedad y pensamientos recurrentes de muerte y suicidio. [12] También pueden presentarse otros síntomas, como falta de concentración, alteración de los ritmos del sueño ( insomnio o hipersomnia ) y fatiga intensa. Los pacientes individuales presentan diferentes subconjuntos de síntomas, que pueden cambiar a lo largo de la enfermedad, lo que resalta su naturaleza multifacética y heterogénea. [6] La depresión es a menudo altamente comórbida con otras enfermedades, por ejemplo, enfermedad cardiovascular ( infarto de miocardio , [13] accidente cerebrovascular ), [14] diabetes , [15] cáncer , [16] Los sujetos deprimidos son propensos a fumar, [17] abuso de sustancias, [18] trastornos alimentarios , obesidad, presión arterial alta, juego patológico y adicción a Internet, [19] y en promedio tienen una vida útil de 15 a 30 años más corta en comparación con la población general. [14]

La depresión mayor puede aparecer prácticamente en cualquier momento de la vida como resultado de la predisposición genética y del desarrollo en interacción con acontecimientos adversos de la vida. Aunque es común en los ancianos, en el transcurso del último siglo, la edad promedio para un primer episodio ha disminuido a ~30 años. Sin embargo, ahora se identifican con frecuencia estados depresivos (con características sutilmente diferentes) en adolescentes e incluso niños. El diagnóstico diferencial (y el tratamiento) de la depresión en poblaciones jóvenes requiere mucho cuidado y experiencia; por ejemplo, la depresión aparente en adolescentes puede luego convertirse en una fase prodrómica de esquizofrenia . [6]

La capacidad para trabajar, las relaciones familiares, la integración social y el cuidado personal se ven gravemente afectados. [6]

Se ha estimado que la contribución genética es del 40 al 50%. Sin embargo, pueden intervenir combinaciones de múltiples factores genéticos, ya que un defecto en un solo gen generalmente no induce los síntomas multifacéticos de la depresión. [12]

Farmacoterapia

Sigue existiendo la necesidad de agentes antidepresivos más eficaces. Aunque dos tercios de los pacientes finalmente responderán al tratamiento antidepresivo, un tercio de los pacientes responden al placebo [20] , y la remisión es frecuentemente submáxima ( síntomas residuales ). Además de la recaída posterior al tratamiento, los síntomas depresivos pueden incluso volver a aparecer en el curso de una terapia a largo plazo ( taquifilaxia ). Además, todos los antidepresivos disponibles actualmente provocan efectos secundarios indeseables, y los nuevos agentes deberían estar desprovistos de los efectos secundarios angustiantes de los antidepresivos de primera y segunda generación [6] .

Otro inconveniente grave de todos los antidepresivos es la necesidad de una administración a largo plazo antes de alcanzar la máxima eficacia terapéutica. Aunque algunos pacientes muestran una respuesta parcial en 1-2 semanas, en general hay que contar con un retraso de 3-6 semanas antes de que se alcance la eficacia completa. En general, este retraso en el inicio de la acción se atribuye a un espectro de cambios adaptativos a largo plazo. Estos incluyen la desensibilización de los receptores, alteraciones en las cascadas de transducción intracelular y la expresión génica , la inducción de la neurogénesis y modificaciones en la arquitectura y la señalización sinápticas. [6]

La depresión se ha asociado con una alteración de la neurotransmisión de las vías serotoninérgicas (5-HT), noradrenérgicas (NE) y dopaminérgicas (DA), aunque la mayoría de las estrategias de tratamiento farmacológico mejoran directamente solo la neurotransmisión de 5-HT y NE. [4] En algunos pacientes con depresión, las alteraciones relacionadas con DA mejoran con el tratamiento con antidepresivos, se presume que actúan sobre los circuitos serotoninérgicos o noradrenérgicos, que luego afectan la función de DA. Sin embargo, la mayoría de los tratamientos antidepresivos no mejoran directamente la neurotransmisión de DA, lo que puede contribuir a los síntomas residuales, incluida la motivación , la concentración y el placer deteriorados . [21]

Las investigaciones preclínicas y clínicas indican que los fármacos que inhiben la recaptación de estos tres neurotransmisores pueden producir un inicio de acción más rápido y una mayor eficacia que los antidepresivos tradicionales. [8]

La DA puede promover procesos neurotróficos en el hipocampo adulto , como lo hacen la 5-HT y la NA. Por lo tanto, es posible que la estimulación de múltiples vías de señalización resultante de la elevación de las tres monoaminas pueda explicar, en parte, una respuesta antidepresiva acelerada y/o mayor. [3]

Existen conexiones densas entre las neuronas monoaminérgicas. La neurotransmisión dopaminérgica regula la actividad de la 5-HT y la NE en el núcleo del rafe dorsal (DR) y el locus coeruleus (LC), respectivamente. A su vez, el área tegmental ventral (VTA) es sensible a la liberación de 5-HT y NE. [3]

En el caso de los ISRS, la promiscuidad entre los transportadores significa que puede haber más de un único tipo de neurotransmisor a considerar (por ejemplo, 5-HT, DA, NE, etc.) como mediador de las acciones terapéuticas de un medicamento determinado. Los MAT pueden transportar monoaminas distintas de su neurotransmisor "nativo". Se recomendó considerar el papel de los transportadores de cationes orgánicos (OCT) y el transportador de monoaminas de membrana plasmática (PMAT). [22]

Para examinar el papel de los transportadores de monoamina en modelos de depresión, se estudiaron ratones knockout (KO) de DAT, NET y SERT y compañeros de camada de tipo salvaje en la prueba de natación forzada (FST), la prueba de suspensión de la cola y el consumo de sacarosa. Los efectos de DAT KO en modelos animales de depresión son mayores que los producidos por NET o SERT KO, y es poco probable que sean simplemente el resultado de los efectos de confusión de la hiperactividad locomotora; por lo tanto, estos datos respaldan la reevaluación del papel que la expresión de DAT podría desempeñar en la depresión y los posibles efectos antidepresivos del bloqueo de DAT. [7]

Los ISRS se diseñaron para que fueran muy selectivos a la hora de unirse a sus dianas moleculares. Sin embargo, puede ser una simplificación excesiva, o al menos controvertida, pensar que las enfermedades psiquiátricas (y neurológicas ) complejas se pueden resolver fácilmente con una monoterapia de este tipo . Si bien se puede inferir que la disfunción de los circuitos de 5-HT es probable que sea parte del problema, es solo uno de los muchos neurotransmisores cuya señalización puede verse afectada por medicamentos diseñados adecuadamente que intenten alterar el curso del estado patológico .

La mayoría de los trastornos del sistema nervioso central son de naturaleza altamente poligénica , es decir, están controlados por interacciones complejas entre numerosos productos genéticos. Por ello, estas afecciones no presentan la base de un único defecto genético que resulta tan atractiva para el desarrollo de fármacos altamente específicos que en su mayor parte no tienen efectos secundarios indeseables importantes ("la bala mágica "). En segundo lugar, la naturaleza exacta de las interacciones que se producen entre los numerosos productos genéticos que suelen estar implicados en los trastornos del sistema nervioso central sigue siendo difícil de determinar, y los mecanismos biológicos que subyacen a las enfermedades mentales son poco conocidos. [23]

La clozapina es un ejemplo de fármaco utilizado en el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, como la esquizofrenia, que tiene una eficacia superior precisamente por su modo de acción de amplio espectro . Asimismo, en la quimioterapia contra el cáncer, se ha reconocido que los fármacos activos en más de un objetivo tienen una mayor probabilidad de ser eficaces. [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30]

Además, se cree ampliamente que los IMAO no selectivos y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) tienen una eficacia superior a la de los ISRS, que normalmente se eligen como agentes de primera línea para el tratamiento del TDM y trastornos relacionados. [31] La razón de esto se basa en el hecho de que los ISRS son más seguros que los IMAO no selectivos y los ATC. Esto se debe tanto a que hay menos mortalidad en caso de sobredosis, como a que hay menos riesgo en términos de restricciones dietéticas (en el caso de los IMAO no selectivos), hepatotoxicidad (IMAO) o cardiotoxicidad (ATC).

Aplicaciones distintas a la depresión

Lista de SNDRI

Medicamentos aprobados

La sibutramina (Meridia) es un anorexígeno retirado que es un SNDRI in vitro con valores de k i de 298 nM en SERT, 5451 en NET, 943 nM en DAT. [38] Sin embargo, parece actuar como un profármaco in vivo para metabolitos que son considerablemente más potentes y poseen diferentes proporciones de inhibición de la recaptación de monoamina en comparación, y de acuerdo con esto, la sibutramina se comporta de manera contraria como un SNRI (73% y 54% para la inhibición de la recaptación de norepinefrina y serotonina, respectivamente) en voluntarios humanos con solo una inhibición muy débil y probablemente intrascendente de la recaptación de dopamina (16%). [40] [41] [1]

A veces se hace referencia a la venlafaxina (Effexor) como un SNDRI, pero está extremadamente desequilibrada con valores de k i de 82 nM para SERT, 2480 nM para NET y 7647 nM para DAT, con una proporción de 1:30:93. [42] Puede inhibir débilmente la recaptación de dopamina en dosis altas. [43]

Coincidente

En proceso de ensayos clínicos

Ensayos clínicos fallidos

Drogas de diseño

Compuestos de investigación (no hay registro de que hayan sido consumidos por humanos)

Hierbas

Toxicológico

El análisis toxicológico es importante para garantizar la seguridad de las moléculas del fármaco. En este sentido, el análogo p m -di cloro fenilo de la venlafaxina se eliminó del desarrollo posterior después de que se pusiera en duda su potencial mutagenicidad . [158] Sin embargo, la mutagenicidad de este compuesto sigue siendo dudosa. Se eliminó por otras razones probablemente relacionadas con la velocidad a la que podría lanzarse al mercado en relación con el compuesto más desarrollado, la venlafaxina. Más recientemente, también se informó de la carcinogenicidad del PRC200-SS . [159]

(+)-CPCA (" nocaína ") [160] es el estereoisómero 3 R ,4 S piperidina de RTI-31 (basado en feniltropano ) . [161] No es adictivo, aunque esto podría deberse a que es un NDRI , no un SNDRI. El análogo β-naftilo de "Nocaína" [93] es un SNDRI aunque en el caso de los enantiómeros SS y RR . Consideremos los análogos de piperidina de brasofensina [56] y tesofensina . [162] Estos fueron preparados por NeuroSearch (en Dinamarca ) por los químicos Peter Moldt (2002), [163] y Frank Wätjen (2004–2009). [164] [165] Hay cuatro isómeros separados a considerar ( SS , RR , S/R y R/S ). Esto se debe a que hay dos sitios de carbono quirales de asimetría (es decir, 2 elevado a la potencia de n isómeros a considerar, donde n es el número de carbonos quirales). Por lo tanto, son un par diastereoisomérico de racómeros. Con un par racémico de diastereómeros, todavía existe la cuestión de syn ( cis ) o anti ( trans ). En el caso de los feniltropanos, aunque hay cuatro carbonos quirales, solo hay ocho isómeros posibles a considerar. Esto se basa en el hecho de que el compuesto es bicíclico y, por lo tanto, no se adhiere a la ecuación dada anteriormente.

Es complicado explicar qué isómeros son los deseados. Por ejemplo, aunque Alan P. Kozikowski demostró que la nocaína R/S es menos adictiva que la nocaína SS , los estudios sobre feniltropanos sustituidos de diversas formas realizados por F. Ivy Carroll [166] et al. revelaron que los isómeros ββ tenían menos probabilidades de causar convulsiones , temblores y muerte que los isómeros trans correspondientes (más específicamente, lo que se quiere decir son los isómeros 1R , 2R , 3S ) . [167] Si bien todavía hay que admitir que el RTI-55 causó la muerte a una dosis de 100 mg/kg, su índice terapéutico de seguridad sigue siendo mucho mejor que el de los isómeros trans correspondientes porque es un compuesto más potente.

Al hablar de la cocaína y compuestos relacionados como las anfetaminas, es claro que estos psicoestimulantes causan aumento de la presión arterial, disminución del apetito (y por lo tanto pérdida de peso ), aumento de la actividad locomotora (LMA), etc. En los Estados Unidos, la sobredosis de cocaína es una de las principales causas de admisiones en salas de emergencia cada año debido a la sobredosis de drogas. [168] Las personas tienen un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular y también presentan una variedad de síntomas psiquiátricos que incluyen ansiedad y paranoia, etc. Al eliminar el puente de tropano 2C y pasar de RTI-31 a los más simples SS y RS Nocaine, se vio que estos compuestos aún poseían actividad como NDRI pero no eran psicoestimulantes potentes. Por lo tanto, esto podría verse como una estrategia para aumentar la seguridad de los compuestos y también sería preferible usarlo en pacientes que no buscan lograr una pérdida de peso.

A la luz del párrafo anterior, otra forma de reducir las cualidades psicomotoras estimulantes y adictivas de los estimulantes de feniltropano es elegir uno que sea relativamente serotoninérgico. Esta estrategia se empleó con éxito en el caso del RTI-112 . [107] [169] [170]

Otro aspecto importante que se debe mencionar es el riesgo de síndrome serotoninérgico al incorporar el elemento inhibidor del transportador 5-HT en un compuesto que ya es completamente activo como inhibidor de la NDRI (o viceversa). Las causas del síndrome serotoninérgico son complicadas y no se comprenden del todo.

Adicción

La adicción a las drogas puede considerarse una enfermedad del sistema de recompensa del cerebro. Este sistema, estrechamente relacionado con el sistema de excitación emocional, se localiza predominantemente en las estructuras límbicas del cerebro. Su existencia fue probada mediante la demostración de los "centros de placer", que se descubrieron como el lugar desde el cual se evoca fácilmente la autoestimulación eléctrica . El principal neurotransmisor involucrado en la recompensa es la dopamina , pero también pueden participar otras monoaminas y la acetilcolina . El núcleo anatómico del sistema de recompensa son las neuronas dopaminérgicas del tegmento ventral que se proyectan al núcleo accumbens , la amígdala , la corteza prefrontal y otras estructuras del prosencéfalo. [171]

Existen varios grupos de sustancias que activan el sistema de recompensa y pueden producir adicción, que en los humanos es una enfermedad crónica y recurrente, caracterizada por el predominio absoluto de la conducta de búsqueda de droga. [171] [172] [173]

Según diversos estudios, la probabilidad relativa de que los roedores y los primates no humanos se autoadministren diversos psicoestimulantes que modulan la neurotransmisión monoaminérgica disminuye a medida que los compuestos dopaminérgicos se vuelven más serotoninérgicos.

El hallazgo anterior se ha encontrado para la anfetamina y algunos de sus análogos sustituidos de diversas formas, incluido PAL-287 , etc. [174] [175] [176]

El RTI-112 es otro buen ejemplo de un compuesto que tiene menos probabilidades de ser autoadministrado por el sujeto de prueba en el caso de un compuesto dopaminérgico que también tiene una marcada afinidad por el transportador de serotonina. [169]

Se compararon WIN 35428 , RTI-31 , RTI-51 y RTI-55 y se encontró que había una correlación negativa entre el tamaño del átomo de halógeno y la tasa de autoadministración (al moverse a través de la serie). [161] La tasa de aparición se consideró en parte responsable de esto, aunque el aumento de la potencia de los compuestos para el transportador de serotonina también jugó un papel.

Otra evidencia de que la 5-HT amortigua las acciones de refuerzo de los medicamentos dopaminérgicos proviene de la administración conjunta de psicoestimulantes con ISRS, [177] y también se demostró que la combinación fen/fen tiene un potencial de abuso limitado en relación con la administración de fentermina sola. [178]

Es poco probable que el bloqueo de NET desempeñe un papel importante en la mediación de la conducta adictiva. Este hallazgo se basa en la premisa de que la desipramina no se autoadministra, [179] y también en el hecho de que el NRI atomoxetina no era reforzante. [180] Sin embargo, se demostró que facilita la neurotransmisión dopaminérgica en ciertas regiones cerebrales, como en el núcleo del PFC .

Relación con la cocaína

La cocaína es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina de acción corta que también ejerce acciones farmacológicas auxiliares sobre otros receptores. La cocaína es un inhibidor relativamente "equilibrado", aunque la facilitación de la neurotransmisión dopaminérgica es lo que se ha vinculado a los efectos de refuerzo y adicción. Además, la cocaína tiene algunas limitaciones graves en términos de cardiotoxicidad [181] debido a su actividad anestésica local . Miles de consumidores de cocaína son ingresados ​​en unidades de emergencia en los EE. UU. cada año debido a esto; por lo tanto, el desarrollo de medicamentos sustitutos más seguros para el abuso de cocaína podría tener beneficios significativos para la salud pública.

Muchos de los SNDRI que se están desarrollando actualmente tienen distintos grados de similitud con la cocaína en términos de su estructura química . Se ha especulado sobre si los nuevos SNDRI tendrán un potencial de abuso como el de la cocaína. Sin embargo, para el tratamiento farmacoterapéutico de la adicción a la cocaína es ventajoso que un medicamento sustituto sea al menos débilmente reforzador porque esto puede servir para retener a los adictos en los programas de tratamiento:

... las propiedades de refuerzo limitadas en el contexto de los programas de tratamiento pueden ser ventajosas, contribuyendo a mejorar el cumplimiento del paciente y a aumentar la eficacia de la medicación. [182]

Sin embargo, no todos los SNDRI se pueden administrar de forma fiable a los animales. Algunos ejemplos son:

Legalidad

La cocaína es una droga controlada (Clase A en el Reino Unido; Lista II en los EE.UU.); no ha sido totalmente prohibida en la mayoría de los países, ya que a pesar de tener cierto "potencial de abuso", se reconoce que tiene usos médicos.

La brasofensina se fabricó en el Reino Unido en virtud de la Ley de Abuso de Drogas (MDA). El procedimiento semisintético para fabricar la brasofensina utiliza cocaína como materia prima.

La nafirona apareció por primera vez en 2006 como uno de los muchos análogos de la pirovalerona diseñados por el conocido químico medicinal P. Meltzer et al. [70] Cuando las drogas de diseño mefedrona y metilona se prohibieron en el Reino Unido, los vendedores de estas sustancias químicas tuvieron que encontrar un sustituto adecuado. La mefedrona y la metilona afectan a las mismas sustancias químicas en el cerebro que un SNDRI, aunque se cree que actúan como liberadores de monoamina y no a través del mecanismo de actividad inhibidor de la recaptación. [184] Poco tiempo después, se prohibieron la mefedrona y la metilona (que se habían vuelto bastante populares cuando se ilegalizaron), y la nafirona apareció bajo el nombre comercial NRG-1. [71] La NRG-1 se ilegalizó rápidamente, aunque no se sabe si su uso resultó en alguna hospitalización o muerte.

Papel de los neurotransmisores monoamínicos

Hipótesis de la monoamina

La hipótesis original de la monoamina postula que la depresión es causada por una deficiencia o desequilibrios en los neurotransmisores monoamínicos (5-HT, NE y DA). Este ha sido el tema central de la investigación sobre la depresión durante aproximadamente los últimos 50 años; [12] [185] desde entonces ha evolucionado hacia la noción de que la depresión surge a través de alteraciones en las neuronas diana (específicamente, las dendritas) en las vías de la monoamina. [186]

Cuando la reserpina (un alcaloide que se utiliza en el tratamiento de la hipertensión y la psicosis ) se introdujo por primera vez en Occidente desde la India en 1953, se demostró inesperadamente que el fármaco producía síntomas similares a los de la depresión. Pruebas posteriores pudieron revelar que la reserpina causa una disminución de las concentraciones de monoamina en el cerebro. El efecto de la reserpina sobre las concentraciones de monoamina resulta del bloqueo del transportador vesicular de monoamina , lo que lleva a un aumento de su catabolismo por la monoaminooxidasa. Sin embargo, no todo el mundo ha quedado convencido por las afirmaciones de que la reserpina es depresógena; algunos autores ( David Healy en particular) incluso han afirmado que es antidepresiva. [187]

Se ha demostrado que la tetrabenazina , un agente similar a la reserpina, que también agota las reservas de catecolaminas y, en menor grado, de 5-HT, induce depresión en muchos pacientes. [188] [189]

Se observó que la iproniazida , un inhibidor de la MAO, elevaba el estado de ánimo en pacientes deprimidos a principios de la década de 1950, y poco después se demostró que conducía a un aumento de NA y 5-HT. [185] [189]

Hertting et al. demostraron que el primer ATC, la imipramina, inhibía la captación celular de NA en los tejidos periféricos. Además, se demostró que ambos agentes antidepresivos evitaban la sedación inducida por reserpina. Asimismo, se demostró que la administración de DOPA a animales de laboratorio revertía la sedación inducida por reserpina, un hallazgo reproducido en humanos. La anfetamina, que libera NA de las vesículas y evita la recaptación, también se utilizó en el tratamiento de la depresión en esa época con éxito variable. [189]

En 1965, Schildkraut formuló la teoría de las catecolaminas para la depresión. [190] Posteriormente, este fue el artículo más citado en el American Journal of Psychiatry . [191] La teoría afirmaba que "algunas, si no todas, las depresiones están asociadas con una deficiencia absoluta o relativa de catecolaminas, en particular noradrenalina (NA), en sitios de receptores adrenérgicos funcionalmente importantes en el cerebro. Sin embargo, la euforia puede estar asociada con un exceso de dichas aminas".

Poco después de que se publicara la hipótesis de Schildkraut sobre las catecolaminas, Coppen propuso que la 5-HT, en lugar del NA, era el neurotransmisor más importante en la depresión. Esto se basó en evidencia similar a la que produjo la teoría del NA, ya que la reserpina, la imipramina y la iproniazida afectan al sistema 5-HT, además del sistema noradrenérgico. También fue apoyada por trabajos que demostraron que si los niveles de catecolaminas se reducían hasta en un 20% pero la neurotransmisión 5-HT permanecía inalterada, no se producía sedación en animales. Junto con esto, la principal observación que promovía la teoría 5-HT era que la administración de un IMAO junto con triptófano (precursor de la 5-HT) elevaba el estado de ánimo en pacientes de control y potenciaba el efecto antidepresivo del IMAO. En contraposición a esto, la combinación de un IMAO con DOPA no produjo un beneficio terapéutico. [189]

La inserción de un átomo de cloro en la imipramina produce clomipramina , un fármaco que es mucho más selectivo para SERT que el compuesto original. [185]

La clomipramina fue un precursor del desarrollo de los ISRS más recientes. De hecho, hubo un tiempo antes de los ISRS en el que se estaban considerando los INR selectivos (cf talopram y melitraceno ). De hecho, también se cree que el INR selectivo nisoxetina se descubrió antes de la invención de la fluoxetina . [192] Sin embargo, los INR selectivos no se promocionaron de la misma manera que los ISRS, posiblemente debido a un mayor riesgo de suicidio. Esto se explicó sobre la base del efecto energizante que tienen estos agentes. [193] Además, los INR tienen el riesgo de seguridad adverso adicional de hipertensión que no se observa para los ISRS. [194] Sin embargo, los INR todavía han encontrado usos.

La hipótesis de la monoamina recibió más apoyo a partir de estudios sobre su depleción:

Dopaminérgico

Parece existir un patrón de síntomas que actualmente no son abordados adecuadamente por los antidepresivos serotoninérgicos: pérdida de placer (anhedonia), reducción de la motivación, pérdida de interés, fatiga y pérdida de energía, retraso motor, apatía e hipersomnia. Sería de esperar que la adición de un componente prodopaminérgico a una terapia basada en serotonina abordara algunas de estas deficiencias. [199] [200] [201]

Varias líneas de evidencia sugieren que una función atenuada del sistema dopaminérgico puede desempeñar un papel importante en la depresión:

Para que estos medicamentos sean reforzantes, deben bloquear más del 50% de la DAT en un período de tiempo relativamente corto (<15 minutos desde la administración) y limpiar el cerebro rápidamente para permitir una administración repetida y rápida.

Además del estado de ánimo, también pueden mejorar el rendimiento cognitivo, [206] aunque esto aún está por demostrarse en humanos.

La tasa de eliminación del cuerpo es más rápida para el ritalin que para la anfetamina normal.

Noradrenérgico

Los niveles reducidos de NA propuestos por Schildkraut sugirieron que habría una regulación positiva compensatoria de los receptores β-adrenérgicos. A pesar de los hallazgos inconsistentes que respaldan esto, evidencia más consistente demuestra que el tratamiento crónico con antidepresivos y terapia electroconvulsiva (TEC) disminuye la densidad de receptores β-adrenérgicos en el prosencéfalo de la rata. Esto condujo a la teoría de que la regulación negativa de los receptores β-adrenérgicos era necesaria para la eficacia clínica de los antidepresivos. Sin embargo, algunos de los antidepresivos desarrollados recientemente no alteran, o incluso aumentan, la densidad de los receptores β-adrenérgicos. [189]

Otro adrenoceptor implicado en la depresión es el adrenoceptor α2 presináptico . El tratamiento crónico con desipramina en ratas disminuyó la sensibilidad de los adrenoceptores α2 , un hallazgo respaldado por el hecho de que la administración de clonidina causó un aumento significativo en la hormona del crecimiento (una medida indirecta de la actividad del adrenoceptor α2 ) , aunque los estudios de plaquetas resultaron inconsistentes. Se postuló que esta hipersensibilidad del adrenoceptor α2 disminuye la actividad del adrenoceptor en el locus coeruleus (el principal sitio de proyección del NA en el sistema nervioso central, SNC), lo que conduce a la depresión.

Además de mejorar la liberación de NA, el antagonismo de los receptores adrenérgicos α2 también aumenta la neurotransmisión serotoninérgica debido al bloqueo de los receptores adrenérgicos α2 presentes en las terminales nerviosas 5-HT. [207]

Serotoninérgico

La 5-hidroxitriptamina (5-HT o serotonina) es una importante molécula de señalización de célula a célula que se encuentra en todos los filos animales. En los mamíferos, hay concentraciones sustanciales de 5-HT en los sistemas nerviosos central y periférico, el tracto gastrointestinal y el sistema cardiovascular. La 5-HT es capaz de ejercer una amplia variedad de efectos biológicos al interactuar con receptores específicos unidos a la membrana, y se han clonado y caracterizado al menos 13 subtipos distintos de receptores 5-HT. Con la excepción del subtipo de receptor 5-HT 3 , que es un canal iónico controlado por transmisor, los receptores 5-HT son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G de 7 transmembrana. En los seres humanos, el sistema serotoninérgico está implicado en varios procesos fisiológicos como los ciclos de sueño-vigilia, el mantenimiento del estado de ánimo, el control de la ingesta de alimentos y la regulación de la presión arterial. De acuerdo con esto, los medicamentos que afectan a las células que contienen 5-HT o a los receptores 5-HT son tratamientos efectivos para numerosas indicaciones, incluidas la depresión, la ansiedad, la obesidad, las náuseas y la migraña.

Dado que la serotonina y la hormona relacionada, la melatonina, intervienen en la estimulación del sueño, contrarrestan la acción estimuladora de la vigilia que ejerce el aumento de la neurotransmisión catecolaminérgica. Esto se explica por la sensación de letargo que pueden producir algunos ISRS, aunque los ATC y los antipsicóticos también pueden causar letargo, aunque a través de mecanismos diferentes.

La supresión del apetito está relacionada con la activación del receptor 5-HT 2C, como se informó recientemente, por ejemplo, para PAL-287.

La activación del receptor 5-HT 2C ha sido descrita como "pánico" por los usuarios de ligandos para este receptor (p. ej., mCPP ). Se sabe que el antagonismo del receptor 5-HT 2C aumenta la producción dopaminérgica. Aunque se recomendaron los ISRS con acciones antagonistas del receptor 5-HT 2C para el tratamiento de la depresión, se sugirieron los agonistas del receptor 5-HT 2C para tratar la adicción a la cocaína, ya que esto sería antiadictivo. Sin embargo, se sabe que el 5-HT 2C se regula a la baja rápidamente tras la administración repetida de un agente agonista y, en realidad, se antagoniza.

Los fármacos de tipo azapirona (p. ej., buspirona ), que actúan como agonistas y agonistas parciales del receptor 5-HT 1A, se han desarrollado como agentes ansiolíticos que no están asociados con la dependencia y el perfil de efectos secundarios de las benzodiazepinas. Asimismo, se cree que la neurogénesis hipocampal producida por varios tipos de antidepresivos está mediada por los receptores 5-HT 1A . [ cita requerida ] La administración sistémica de un agonista 5-HT 1A también induce la liberación de la hormona del crecimiento y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) a través de acciones en el hipotálamo . [208]

Antidepresivos actuales

La mayoría de los antidepresivos comercializados actualmente se dirigen al sistema monoaminérgico.

ISRS

En la actualidad, la clase de antidepresivos que se receta con más frecuencia en los Estados Unidos son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Estos fármacos inhiben la captación del neurotransmisor 5-HT al bloquear el SERT, lo que aumenta su concentración sináptica, y han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la depresión; sin embargo, la disfunción sexual y el aumento de peso son dos efectos secundarios muy comunes que dan lugar a la interrupción del tratamiento.

Aunque muchos pacientes se benefician de los ISRS, se estima que aproximadamente el 50% de los individuos depresivos no responden adecuadamente a estos agentes. [209] Incluso en pacientes con remisión, a menudo se observa una recaída después de la interrupción del fármaco. La principal limitación de los ISRS se refiere a su acción retardada. Parece que la eficacia clínica de los ISRS se hace evidente solo después de unas pocas semanas. [210]

Los ISRS se pueden combinar con una serie de otros fármacos, entre ellos el bupropión , los antagonistas α2 adrenérgicos (p. ej., la yohimbina) y algunos de los antipsicóticos atípicos. Se dice que los agentes potenciadores se comportan sinérgicamente con los ISRS, aunque es evidente que son menos útiles que tomar un único compuesto que contenga todos los elementos farmacofóricos necesarios en relación con el consumo de una mezcla de diferentes compuestos. No se sabe exactamente cuál es la razón de esto, aunque es probable que la facilidad de dosificación sea un factor considerable. Además, es más probable que la FDA apruebe compuestos individuales que medicamentos que contienen más de un ingrediente farmacéutico (politerapias).

Se estaban desarrollando varios inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que tenían interacciones auxiliares con otros receptores. Particularmente notables fueron los agentes que se comportaban como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) conjuntos con actividad antagonista adicional en los receptores 5-HT 1A . Los receptores 5-HT 1A se encuentran tanto presinápticamente como postsinápticamente. Se cree que los receptores presinápticos funcionan como autorreceptores (cf. estudios realizados con pindolol ). Se demostró que estos agentes provocaban un aumento más robusto en el porcentaje de elevación de 5-HT extracelular en relación con el valor inicial que en el caso de los ISRS, medido mediante microdiálisis in vivo. [194]

NRI (inmigrantes no residentes)

Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (NRI, por sus siglas en inglés), como la reboxetina, impiden la recaptación de noradrenalina, lo que proporciona un mecanismo de acción diferente para tratar la depresión. Sin embargo, la reboxetina no es más eficaz que los ISRS para tratar la depresión. Además, la atomoxetina se ha utilizado en el tratamiento del TDAH como una alternativa no adictiva al Ritalin . La estructura química de la atomoxetina está estrechamente relacionada con la de la fluoxetina (un ISRS) y también con la de la duloxetina (un IRSN).

NDRI

El bupropión es un antidepresivo de prescripción frecuente que actúa como inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina (NDRI). Previene la recaptación de NA y DA (débilmente) al bloquear los transportadores correspondientes, lo que lleva a un aumento de la neurotransmisión noradrenérgica y dopaminérgica. Este fármaco no causa disfunción sexual ni aumento de peso como los ISRS, pero tiene una mayor incidencia de náuseas. El metilfenidato es un ejemplo mucho más fiable de un NDRI (la acción que muestra en el DAT suele recibir un tratamiento preferente). El metilfenidato se utiliza en el tratamiento del TDAH ; no se sabe que se haya informado de su uso en el tratamiento de la depresión, pero se presume debido a sus efectos activadores psicomotores y a su funcionamiento como reforzador positivo . También hay informes del uso de metilfenidato en el tratamiento de la adicción a los psicoestimulantes, en particular la adicción a la cocaína, ya que se cree que las acciones adictivas de esta droga están mediadas por el neurotransmisor dopamina.

IRSN

Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), como la venlafaxina (Effexor), su metabolito activo desvenlafaxina (Pristiq) y la duloxetina (Cymbalta), previenen la recaptación de serotonina y noradrenalina, sin embargo su eficacia parece ser solo marginalmente mayor que la de los ISRS. [211]

La sibutramina es el nombre de un supresor del apetito basado en inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) que se utiliza en el tratamiento de la obesidad . Se ha estudiado su uso en el tratamiento de la depresión, pero se ha demostrado que no es eficaz.

Tanto la sibutramina como la venlafaxina son fármacos basados ​​en la fenetilamina . En dosis altas, tanto la venlafaxina como la sibutramina comienzan a producir efectos dopaminérgicos. Es poco probable que la inhibición de la recaptación de DA sea relevante en dosis clínicamente aprobadas.

IMAO

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) fueron los primeros antidepresivos que se introdujeron. Su descubrimiento fue pura casualidad. [185] La iproniazida (el primer IMAO) se desarrolló originalmente como un agente antituberculoso , pero luego se descubrió inesperadamente que tenía actividad antidepresiva.

La isoniazida también mostró actividad como antidepresivo, aunque no es un IMAO. [212] Esto llevó a algunas personas a cuestionar si es alguna propiedad de la hidracina, la responsable de mediar el efecto antidepresivo, llegando incluso a afirmar que la actividad IMAO podría ser un efecto secundario. Sin embargo, con el descubrimiento de la tranilcipromina (el primer IMAO no hidracínico), se demostró que se cree que los IMAO son la base de la bioactividad antidepresiva de estos agentes. La etriptamina es otro ejemplo de un IMAO no hidracínico que se introdujo.

Los IMAO actúan inhibiendo las enzimas monoaminooxidasas que, como sugiere su nombre, descomponen los neurotransmisores monoamínicos. Esto conduce a mayores concentraciones de la mayoría de los neurotransmisores monoamínicos en el cerebro humano, serotonina, norepinefrina, dopamina y melatonina. El hecho de que sean más eficaces que los antidepresivos de nueva generación [ cita requerida ] es lo que lleva a los científicos a desarrollar nuevos antidepresivos que se dirigen a una mayor variedad de neurotransmisores. [ cita requerida ] El problema con los IMAO es que tienen muchos efectos secundarios potencialmente peligrosos, como la hipotensión, y existe el riesgo de interacciones con alimentos y medicamentos que pueden resultar en un síndrome serotoninérgico potencialmente fatal o una crisis hipertensiva. Aunque los IMAO selectivos pueden reducir, si no eliminar, estos riesgos, su eficacia tiende a ser menor.

Los IMAO pueden tratar preferentemente la depresión resistente a los ATC, especialmente en pacientes con síntomas como fatiga, inhibición de la voluntad, retraso motor e hipersomnia. Esto puede deberse a la capacidad de los IMAO de aumentar los niveles sinápticos de DA además de 5-HT y NE. Los IMAO también parecen ser eficaces en el tratamiento de la fatiga asociada con la fibromialgia (FM) o el síndrome de fatiga crónica (SFC).

Aunque en la década de 1960 se aprobó una cantidad considerable de IMAO, muchos de ellos se retiraron del mercado tan rápidamente como se introdujeron. La razón de esto es que eran hepatotóxicos y podían causar ictericia .

TCA

El primer antidepresivo tricíclico (ATC), la imipramina (Tofranil), se derivó del fármaco antipsicótico clorpromazina , que se desarrolló como un agente antihistaminérgico útil con posible uso como sedante hipnótico. [185] La imipramina es un iminodibencilo ( dibenzazepina ).

Los ATC como la imipramina y la amitriptilina generalmente previenen la recaptación de serotonina o noradrenalina.

Los efectos secundarios de los ATC son el bloqueo histaminérgico (H 1 ), el acetilcolinérgico muscarínico (M 1 ) y el alfa adrenérgico (α 1 ). Entre ellos se encuentran la somnolencia y el letargo, los efectos secundarios anticolinérgicos y la hipotensión. Debido a la estrecha diferencia entre su capacidad para bloquear las bombas de captación de aminas biógenas y la inhibición de los canales rápidos de sodio, incluso una sobredosis moderada de uno de los ATC podría ser letal. Durante 25 años, los ATC fueron la principal causa de muerte por sobredosis en muchos países. Los pacientes que reciben tratamiento con antidepresivos son propensos a intentar suicidarse y uno de los métodos que utilizan es tomar una sobredosis de sus medicamentos. [213]

Otro ejemplo de TCA es la amineptina , que es la única que se cree que funciona como inhibidor de la recaptación de serotonina . Ya no está disponible.

Fracaso de los SNDRI en el tratamiento de la depresión

Los SNDRI han estado bajo investigación para el tratamiento del trastorno depresivo mayor durante varios años, pero, a partir de 2015, no han cumplido con las expectativas de efectividad en los ensayos clínicos . [214] Además, la aumentación de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina con lisdexanfetamina , un agente liberador de norepinefrina-dopamina , recientemente no logró separarse del placebo en ensayos clínicos de fase III de individuos con depresión resistente al tratamiento , y el desarrollo clínico se interrumpió posteriormente. [214] Estos sucesos han puesto en duda el beneficio potencial de la aumentación dopaminérgica de la terapia antidepresiva serotoninérgica y noradrenérgica convencional . [214] Como tal, se ha arrojado escepticismo sobre la promesa de los SNDRI restantes que aún se están probando, como la ansofaxina (actualmente en ensayos de fase II ), en el tratamiento de la depresión. [214] A pesar de ser un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SNDRI) débil, la nefazodona ha tenido éxito en el tratamiento del trastorno depresivo mayor. [215]

Véase también

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    La latencia de varias semanas en el inicio de las acciones terapéuticas de los antidepresivos contribuye al malestar y al riesgo clínico de las personas con depresión grave. En la búsqueda de tratamientos de inicio más rápido, se ha dedicado un gran esfuerzo a tratar de comprender el retraso en la eficacia de los antidepresivos actuales. Todas las ideas actuales postulan que los aumentos de las concentraciones de monoaminas sinápticas inducidos por los antidepresivos causan cambios adaptativos que se acumulan lentamente en las neuronas diana. Han surgido dos grandes clases de teorías: (1) Los cambios en la fosforilación de proteínas, la expresión génica y la traducción de proteínas ocurren en las neuronas diana que finalmente alteran la estructura o función sináptica de una manera que alivia los síntomas; y (2) La neurogénesis inducida por los antidepresivos en el hipocampo y la incorporación de esas nuevas neuronas a los circuitos funcionales es un paso necesario en la respuesta terapéutica. Sin embargo, antes de considerar hipótesis específicas, es importante discutir los obstáculos para relacionar la investigación en modelos animales con la depresión humana.
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