Las influencias musicales más tempranas de Harrison incluyeron músicos como Big Bill Broonzy, Chet Atkins, Chuck Berry, Ry Cooder y Buddy Holly.
Durante su convalecencia compró su primera guitarra, una Egmond, a un compañero de Dovedale, Raymond Hughes, por 3 libras y 10 chelines.
Poco después, al tiempo que se hacía con su primera "guitarra decente", una Hofner President, forma su primer grupo tras el auge del skiffle: The Rebels, junto a su hermano Peter y Arthur Kelly.
[7] Entre los artistas que influyen en su forma de tocar destacan Chuck Berry, Elvis Presley, Little Richard, Buddy Holly, Fats Domino, Bill Halley, Eddie Cochran, Lonnie Donegan y Chet Atkins.
[14] Tiempo después, McCartney mostró su primera canción, "I've Lost My Little Girl" a Lennon, quien quedó "sumamente impresionado", según palabras de Shotton.
Al comienzo, y debido a su corta edad, era visto con desdén por los otros miembros del grupo.
Más adelante, entrados los 70, el sonido que conseguía con la steel guitar se convertiría en su sello personal.
Asimismo, también cantó temas de otros artistas, incluyendo "Chains" y "Do You Want to Know a Secret" en Please Please Me, "Roll Over Beethoven" y "Devil In Her Heart" en With the Beatles, "I'm Happy Just to Dance With You" en A Hard Day's Night, y "Everybody's Trying To Be My Baby" en Beatles For Sale.
[27] Tras la disolución de The Beatles en 1970, y tras años opacado por las sombras de Lennon y McCartney, publicó gran parte del material que había acumulado durante los últimos años en su proyecto más loado por la crítica, All Things Must Pass, su primer álbum (triple).
El álbum, que alcanzó el puesto #1 en las listas de éxitos británicas y estadounidenses, incluía los sencillos de éxito "My Sweet Lord" e "Isn't It a Pity", así como "What Is Life", que entró entre los diez primeros puestos.
Establecieron primero una relación por teléfono, teniendo en común muchas cosas, entre ellas la pasión por la meditación y la cultura india.
Tras la salida de John Lennon, George Harrison y Ringo Starr del sello EMI (Paul McCartney permanecería en él hasta que en 2007 fichara por Hear Music), la compañía discográfica tuvo libertad para editar el trabajo del grupo y de sus componentes en solitario en un mismo álbum, utilizando a Harrison como experimento en The Best of George Harrison, en la que se combinaban sus éxitos compuestos en The Beatles y en solitario.
"When We Was Fab", un tema retrospectivo de su etapa con The Beatles, supuso también un notable éxito.
Durante la grabación del tema "Handle With Care" reuniría en el garaje de Bob Dylan a Tom Petty, Jeff Lynne y Roy Orbison.
Lo que en un primer momento sería la cara B del sencillo "This Is Love" acabaría convirtiéndose en la primera canción grabada por The Traveling Wilburys, al considerar la compañía discográfica que el tema era demasiado bueno para relegarlo a un segundo plano.
Tras una docena de conciertos, en 1992 vería la luz el álbum Live in Japan, acreditado a George Harrison, Eric Clapton & Band.
En octubre del mismo año, Harrison participaría en el concierto tributo a Bob Dylan en el Madison Square Garden de Nueva York interpretando tres canciones: "If Not for You", "Absolutely Sweet Marie" y "My Back Pages".
Asimismo, el proyecto incluía un recorrido visual por la carrera musical del grupo, con entrevistas a los tres miembros supervivientes.
En 1996, grabaría y produciría junto a Carl Perkins el tema "Distance Makes No Difference With Love" para su álbum Go-Cat-Go.
Harrison se sometió a tratamientos agresivos en Suiza y en Nueva York, pero el 22 de noviembre los médicos le confirmaron su carácter terminal.
Harrison estaba preocupado por facilitar esos últimos días a su familia y evitar que su casa se convirtiese en un lugar de culto para melómanos.
Por ello contrató al asesor Gavin de Becker, que le recomendó pasar sus últimos días en Los Ángeles.
Olivia recordó que Paul McCartney poseía una villa en Hollywood Hills, Los Ángeles,[33] y este se la ofreció de inmediato.
En ocasiones Harrison decía: "Todo lo demás puede esperar, pero la búsqueda de Dios no; ámense los unos a los otros".
George le habría dedicado la canción Something, aunque mucho después dijo haberla compuesto pensando en la música de Ray Charles, y que en definitiva era un tema de amor que podría haber sido dedicado a cualquiera.
Asimismo, McCartney, Clapton y Starr se reunieron por primera vez en la canción "While My Guitar Gently Weeps" desde que fue grabada en 1968.
Los beneficios del concierto fueron cedidos a la organización The Material World Charitable Foundation que Harrison fundó en 1973.
[46] Al evento asistieron su viuda Olivia, su hijo Dhani, su excompañero de banda Paul McCartney, Jeff Lynne, Tom Hanks, entre otros.
Tras expirar su contrato con EMI, en 1975 fundó Dark Horse Records, compañía bajo la cual publicó sus trabajos en adelante.
Sin embargo, en 1987 volvió a obtener un número uno en los Estados Unidos con «Got My Mind Set on You», incluida en el álbum Cloud Nine.