Es principalmente reconocido por haber presentado el programa de conversación nocturno Late Night with Conan O'Brien en la cadena estadounidense NBC entre 1993 y 2009.
Sin embargo, NBC decidió despedirlo a principios de 2010 argumentando que la audiencia había bajado demasiado desde su aparición, aunque otras versiones indican que su desvinculación respondió a decisiones políticas de la cadena.
Desde 2010 hasta 2021, condujo el late show Conan, transmitido por TBS, que ha recibido numerosos premios.
Se graduó magna cum laude en 1985 con un diploma en Historia Estadounidense.
Luego realizó un doctorado en Historia del Arte y una maestría en Yale.