Adderall y Mydayis [10] son nombres comerciales [nota 2] para un fármaco combinado que contiene cuatro sales de anfetamina . La mezcla está compuesta por partes iguales de anfetamina racémica y dextroanfetamina , lo que produce una proporción (3:1) entre dextroanfetamina y levoanfetamina , los dos enantiómeros de la anfetamina. [12] Ambos enantiómeros son estimulantes , pero difieren lo suficiente como para dar a Adderall un perfil de efectos distinto de los de la anfetamina racémica o la dextroanfetamina, [1] [2] que se comercializan como Evekeo y Dexedrine/Zenzedi, respectivamente. [1] [13] [14] Adderall se utiliza en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia . También se utiliza ilícitamente como potenciador del rendimiento atlético , potenciador cognitivo , supresor del apetito y recreativamente como euforizante . Es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) de la clase de las fenetilaminas . [1]
En dosis terapéuticas, Adderall causa efectos emocionales y cognitivos como euforia , cambio en el deseo sexual , aumento de la vigilia y mejor control cognitivo . En estas dosis, induce efectos físicos como un tiempo de reacción más rápido, resistencia a la fatiga y aumento de la fuerza muscular. Por el contrario, dosis mucho mayores de Adderall pueden perjudicar el control cognitivo, causar un rápido deterioro muscular , provocar ataques de pánico o inducir una psicosis (p. ej., paranoia , delirios , alucinaciones ). Los efectos secundarios varían ampliamente entre individuos, pero los más comunes incluyen insomnio , sequedad de boca , pérdida de apetito y pérdida de peso . El riesgo de desarrollar una adicción o dependencia es insignificante cuando Adderall se usa según lo prescrito y en dosis diarias bastante bajas, como las que se usan para tratar el TDAH. Sin embargo, el uso rutinario de Adderall en dosis más grandes y diarias plantea un riesgo significativo de adicción o dependencia debido a los pronunciados efectos de refuerzo que están presentes en dosis altas. Las dosis recreativas de Adderall son generalmente mucho mayores que las dosis terapéuticas prescritas y también conllevan un riesgo mucho mayor de efectos adversos graves. [Fuentes 1]
Los dos enantiómeros de anfetamina que componen Adderall, como las tabletas/cápsulas de Adderall (levoanfetamina y dextroanfetamina), alivian los síntomas del TDAH y la narcolepsia al aumentar la actividad de los neurotransmisores noradrenalina y dopamina en el cerebro , lo que resulta en parte de sus interacciones con el receptor 1 asociado a trazas de aminas humanas (hTAAR1) y el transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2) en las neuronas . La dextroanfetamina es un estimulante del sistema nervioso central ( SNC ) más potente que la levoanfetamina, pero la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente más fuertes y una vida media de eliminación más larga que la dextroanfetamina. Se ha informado que el componente levoanfetamina de Adderall mejora la respuesta al tratamiento en algunas personas en relación con la dextroanfetamina sola. El ingrediente activo de Adderall, la anfetamina, comparte muchas propiedades químicas y farmacológicas con las aminas traza humanas , en particular la fenetilamina y la N -metilfenetilamina , la última de las cuales es un isómero posicional de la anfetamina. [fuentes 2] En 2022, Adderall fue el decimocuarto medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 34 millones de recetas. [34] [35]
Adderall se utiliza comúnmente para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia (un trastorno del sueño). [36] [16]
Se sabe que la exposición prolongada a dosis suficientemente altas de anfetaminas en algunas especies animales produce un desarrollo anormal del sistema de dopamina o daño nervioso, [37] [38] pero, en humanos con TDAH, el uso prolongado de anfetaminas farmacéuticas en dosis terapéuticas parece mejorar el desarrollo cerebral y el crecimiento nervioso. [39] [40] [41] Las revisiones de estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) sugieren que el tratamiento prolongado con anfetaminas disminuye las anomalías en la estructura y función cerebral encontradas en sujetos con TDAH y mejora la función en varias partes del cerebro, como el núcleo caudado derecho de los ganglios basales . [39] [40] [41]
Las revisiones de la investigación clínica sobre estimulantes han establecido la seguridad y eficacia del uso continuo de anfetaminas a largo plazo para el tratamiento del TDAH. [42] [43] [44] Los ensayos controlados aleatorios de terapia estimulante continua para el tratamiento del TDAH que abarcan 2 años han demostrado la eficacia y seguridad del tratamiento. [42] [43] Dos revisiones han indicado que la terapia estimulante continua a largo plazo para el TDAH es eficaz para reducir los síntomas centrales del TDAH (es decir, hiperactividad, falta de atención e impulsividad), mejorar la calidad de vida y el rendimiento académico, y producir mejoras en una gran cantidad de resultados funcionales [nota 3] en 9 categorías de resultados relacionados con lo académico, el comportamiento antisocial, la conducción, el uso de drogas no medicinales, la obesidad, la ocupación, la autoestima, el uso de servicios (es decir, académicos, ocupacionales, de salud, financieros y legales) y la función social. [42] [44] Una revisión destacó un ensayo controlado aleatorio de nueve meses de tratamiento con anfetaminas para el TDAH en niños que encontró un aumento promedio de 4,5 puntos de CI , aumentos continuos en la atención y disminuciones continuas en conductas disruptivas e hiperactividad. [43] Otra revisión indicó que, con base en los estudios de seguimiento más largos realizados hasta la fecha, la terapia estimulante de por vida que comienza durante la infancia es continuamente efectiva para controlar los síntomas del TDAH y reduce el riesgo de desarrollar un trastorno por consumo de sustancias en la edad adulta. [42]
Los modelos actuales del TDAH sugieren que está asociado con deterioros funcionales en algunos de los sistemas de neurotransmisores del cerebro ; [45] estos deterioros funcionales implican una neurotransmisión de dopamina deteriorada en la proyección mesocorticolímbica y una neurotransmisión de noradrenalina en las proyecciones noradrenérgicas desde el locus coeruleus hasta la corteza prefrontal . [45] Los psicoestimulantes como el metilfenidato y la anfetamina son eficaces en el tratamiento del TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. [17] [45] [46] Aproximadamente el 80% de los que usan estos estimulantes ven mejoras en los síntomas del TDAH. [47] Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y familiares, tienen un mejor desempeño en la escuela, son menos distraídos e impulsivos y tienen períodos de atención más largos. [48] [49] Las revisiones Cochrane [nota 4] sobre el tratamiento del TDAH en niños, adolescentes y adultos con anfetaminas farmacéuticas afirmaron que los estudios a corto plazo han demostrado que estos fármacos disminuyen la gravedad de los síntomas, pero tienen tasas de interrupción más altas que los medicamentos no estimulantes debido a sus efectos secundarios adversos . [51] [52] Una revisión Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños con trastornos de tics como el síndrome de Tourette indicó que los estimulantes en general no empeoran los tics , pero las dosis altas de dextroanfetamina podrían exacerbar los tics en algunos individuos. [53]
La narcolepsia es un trastorno crónico del sueño y la vigilia que se asocia con somnolencia diurna excesiva, cataplejía y parálisis del sueño . [54] Los pacientes con narcolepsia son diagnosticados como tipo 1 o tipo 2, y solo los primeros presentan síntomas de cataplejía. [55] La narcolepsia tipo 1 resulta de la pérdida de aproximadamente 70.000 neuronas liberadoras de orexina en el hipotálamo lateral , lo que conduce a niveles significativamente reducidos de orexina cerebroespinal ; [56] [57] esta reducción es un biomarcador diagnóstico para la narcolepsia tipo 1. [55] Las neuronas de orexina del hipotálamo lateral inervan cada componente del sistema activador reticular ascendente (ARAS), que incluye núcleos noradrenérgicos , dopaminérgicos , histaminérgicos y serotoninérgicos que promueven la vigilia . [57] [58]
El modo de acción terapéutico de la anfetamina en la narcolepsia implica principalmente aumentar la actividad del neurotransmisor monoamínico en el ARAS. [56] [59] [60] Esto incluye neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus , neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral , neuronas histaminérgicas en el núcleo tuberomamilar y neuronas serotoninérgicas en el núcleo del rafe dorsal . [58] [60] La dextroanfetamina, el enantiómero más dopaminérgico de la anfetamina, es particularmente eficaz para promover la vigilia porque la liberación de dopamina tiene la mayor influencia en la activación cortical y la excitación cognitiva, en relación con otras monoaminas. [56] Por el contrario, la levoanfetamina puede tener un mayor efecto sobre la cataplejía, un síntoma más sensible a los efectos de la noradrenalina y la serotonina. [56] Los núcleos noradrenérgicos y serotoninérgicos en el ARAS están involucrados en la regulación del ciclo del sueño REM y funcionan como células "REM-off", con el efecto de la anfetamina sobre la noradrenalina y la serotonina contribuyendo a la supresión del sueño REM y una posible reducción de la cataplejía en dosis altas. [56] [55] [58]
La guía de práctica clínica de 2021 de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM) recomienda condicionalmente la dextroanfetamina para el tratamiento de la narcolepsia tipo 1 y tipo 2. [61] El tratamiento con anfetaminas farmacéuticas generalmente es menos preferido en relación con otros psicoestimulantes (p. ej., modafinilo ) y se considera una opción de tratamiento de tercera línea . [62] [63] [64] Las revisiones médicas indican que la anfetamina es segura y eficaz para el tratamiento de la narcolepsia. [56] [62] [61] La anfetamina parece ser más eficaz para mejorar los síntomas asociados con la hipersomnolencia , y tres revisiones encontraron reducciones clínicamente significativas en la somnolencia diurna en pacientes con narcolepsia. [56] [62] [61] Además, estas revisiones sugieren que la anfetamina puede mejorar de forma dependiente de la dosis los síntomas de cataplejía. [56] [62] [61] Sin embargo, la calidad de la evidencia de estos hallazgos es baja y, en consecuencia, se refleja en la recomendación condicional de la AASM de la dextroanfetamina como una opción de tratamiento para la narcolepsia. [61]
Adderall está disponible en comprimidos de liberación inmediata (IR) y cápsulas de liberación prolongada (XR). [16] [65] Mydayis solo está disponible en una formulación de liberación prolongada. [66] Adderall XR está aprobado para tratar el TDAH durante hasta 12 horas en personas de 6 años o más y utiliza una formulación de doble perla . La cápsula se puede tragar como una tableta, o se puede abrir y espolvorear las perlas sobre puré de manzana para una absorción comparable. [65] Tras la ingestión, la mitad de las perlas proporcionan una administración inmediata del medicamento, mientras que la otra mitad están envueltas en un recubrimiento que debe disolverse, retrasando la absorción de su contenido. Está diseñado para proporcionar un efecto terapéutico y concentraciones plasmáticas idénticas a tomar dos dosis de Adderall IR con cuatro horas de diferencia. [65] Mydayis utiliza una formulación de triple perla de mayor duración y está aprobado para tratar el TDAH durante hasta 16 horas en personas de 13 años o más. [66] En los Estados Unidos, las formulaciones de liberación inmediata y prolongada de Adderall están disponibles como medicamentos genéricos . [67] [68] Las formulaciones genéricas de Mydayis estuvieron disponibles en los EE. UU. en octubre de 2023. [69]
En 2015, una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos clínicos de alta calidad encontraron que, cuando se usa en dosis bajas (terapéuticas), la anfetamina produce mejoras modestas pero inequívocas en la cognición, incluida la memoria de trabajo , la memoria episódica a largo plazo , el control inhibitorio y algunos aspectos de la atención , en adultos sanos normales; [70] [71] se sabe que estos efectos de mejora de la cognición de la anfetamina están parcialmente mediados por la activación indirecta tanto del receptor de dopamina D 1 como del adrenoceptor α 2 en la corteza prefrontal . [17] [70] Una revisión sistemática de 2014 encontró que las dosis bajas de anfetamina también mejoran la consolidación de la memoria , lo que a su vez conduce a una mejor recuperación de la información . [72] Las dosis terapéuticas de anfetamina también mejoran la eficiencia de la red cortical, un efecto que media mejoras en la memoria de trabajo en todos los individuos. [17] [73] La anfetamina y otros estimulantes del TDAH también mejoran la relevancia de la tarea (motivación para realizar una tarea) y aumentan la excitación (vigilia), lo que a su vez promueve el comportamiento dirigido a objetivos. [17] [74] [75] Los estimulantes como la anfetamina pueden mejorar el rendimiento en tareas difíciles y aburridas y algunos estudiantes los utilizan como ayuda para estudiar y realizar exámenes. [17] [75] [76] Según estudios sobre el uso ilícito de estimulantes autoinformados, entre el 5 y el 35 % de los estudiantes universitarios utilizan estimulantes desviados para el TDAH, que se utilizan principalmente para mejorar el rendimiento académico en lugar de como drogas recreativas. [77] [78] [79] Sin embargo, las dosis altas de anfetamina que están por encima del rango terapéutico pueden interferir con la memoria de trabajo y otros aspectos del control cognitivo. [17] [75]
La anfetamina es utilizada por algunos atletas por sus efectos psicológicos y de mejora del rendimiento atlético , como el aumento de la resistencia y el estado de alerta; [18] [30] sin embargo, el uso no médico de anfetamina está prohibido en eventos deportivos que están regulados por agencias antidopaje universitarias, nacionales e internacionales. [80] [81] En personas sanas en dosis terapéuticas orales, se ha demostrado que la anfetamina aumenta la fuerza muscular , la aceleración, el rendimiento atlético en condiciones anaeróbicas y la resistencia (es decir, retrasa la aparición de la fatiga ), al tiempo que mejora el tiempo de reacción . [18] [82] [83] La anfetamina mejora la resistencia y el tiempo de reacción principalmente a través de la inhibición de la recaptación y la liberación de dopamina en el sistema nervioso central. [82] [83] [84] La anfetamina y otras drogas dopaminérgicas también aumentan la potencia de salida a niveles fijos de esfuerzo percibido al anular un "interruptor de seguridad", lo que permite que el límite de temperatura central aumente para acceder a una capacidad de reserva que normalmente está fuera de los límites. [83] [85] [86] En dosis terapéuticas, los efectos adversos de la anfetamina no impiden el rendimiento atlético; [18] [82] sin embargo, en dosis mucho más altas, la anfetamina puede inducir efectos que perjudican gravemente el rendimiento, como la rápida degradación muscular y la temperatura corporal elevada . [19] [82]
El Adderall ha sido prohibido en la Liga Nacional de Fútbol Americano (NFL), la Liga Mayor de Béisbol (MLB), la Asociación Nacional de Baloncesto (NBA) y la Asociación Nacional de Atletismo Universitario (NCAA). [87] En ligas como la NFL, se requiere un proceso muy riguroso para obtener una exención a esta regla incluso cuando el médico del deportista le ha recetado el medicamento. [87]
El Adderall tiene un alto potencial de mal uso como droga recreativa . [88] [89] [90] Las tabletas de Adderall se pueden tragar, triturar y esnifar, o disolver en agua e inyectar. [91] La inyección en el torrente sanguíneo puede ser peligrosa porque los rellenos insolubles dentro de las tabletas pueden bloquear los vasos sanguíneos pequeños. [91]
Muchos estudiantes de educación superior han informado que usan Adderall con fines de estudio en diferentes partes del mundo desarrollado. [90] Entre estos estudiantes, algunos de los factores de riesgo para el uso indebido de estimulantes para el TDAH de forma recreativa incluyen: poseer características de personalidad desviadas (es decir, exhibir un comportamiento delictivo o desviado), adaptación inadecuada a la discapacidad, basar la autoestima en la validación externa, baja autoeficacia , obtener malas calificaciones y tener un trastorno de salud mental no tratado . [90]
Los efectos secundarios adversos del Adderall son muchos y variados, pero la cantidad de sustancia consumida es el factor principal para determinar la probabilidad y la gravedad de los efectos secundarios. [19] [30] Adderall está actualmente aprobado para uso terapéutico a largo plazo por la FDA de los Estados Unidos. [19] El uso recreativo de Adderall generalmente implica dosis mucho mayores y, por lo tanto, es significativamente más peligroso, ya que implica un riesgo mucho mayor de efectos adversos graves del fármaco que las dosis utilizadas con fines terapéuticos. [30]
Los efectos secundarios cardiovasculares pueden incluir hipertensión o hipotensión debido a una respuesta vasovagal , fenómeno de Raynaud (flujo sanguíneo reducido a las manos y los pies) y taquicardia (aumento de la frecuencia cardíaca). [19] [30] [102] Los efectos secundarios sexuales en los hombres pueden incluir disfunción eréctil , erecciones frecuentes o erecciones prolongadas . [19] Los efectos secundarios gastrointestinales pueden incluir dolor abdominal , estreñimiento , diarrea y náuseas . [7] [19] [103] Otros posibles efectos secundarios físicos incluyen pérdida de apetito , visión borrosa , boca seca , rechinamiento excesivo de dientes , hemorragia nasal, sudoración profusa, rinitis medicamentosa (congestión nasal inducida por fármacos), umbral convulsivo reducido , tics (un tipo de trastorno del movimiento) y pérdida de peso . [fuentes 3] Los efectos secundarios físicos peligrosos son raros en dosis farmacéuticas típicas. [30]
La anfetamina estimula los centros respiratorios medulares , produciendo respiraciones más rápidas y profundas. [30] En una persona normal en dosis terapéuticas, este efecto no suele ser perceptible, pero cuando la respiración ya está comprometida, puede ser evidente. [30] La anfetamina también induce la contracción en el esfínter de la vejiga urinaria , el músculo que controla la micción, lo que puede provocar dificultad para orinar. [30] Este efecto puede ser útil para tratar la enuresis y la pérdida del control de la vejiga . [30] Los efectos de la anfetamina en el tracto gastrointestinal son impredecibles. [30] Si la actividad intestinal es alta, la anfetamina puede reducir la motilidad gastrointestinal (la velocidad a la que el contenido se mueve a través del sistema digestivo); [30] sin embargo, la anfetamina puede aumentar la motilidad cuando el músculo liso del tracto está relajado. [30] La anfetamina también tiene un ligero efecto analgésico y puede mejorar los efectos analgésicos de los opioides . [7] [30]
Estudios encargados por la FDA en 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos no existe asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves ( muerte súbita , ataque cardíaco y accidente cerebrovascular ) y el uso médico de anfetaminas u otros estimulantes del TDAH. [fuentes 4] Sin embargo, los fármacos de anfetamina están contraindicados en personas con enfermedad cardiovascular . [fuentes 5]
En dosis terapéuticas normales, los efectos secundarios psicológicos más comunes de la anfetamina incluyen aumento del estado de alerta , aprensión, concentración , iniciativa, confianza en uno mismo y sociabilidad, cambios de humor ( estado de ánimo eufórico seguido de estado de ánimo levemente deprimido ), insomnio o vigilia y disminución de la sensación de fatiga. [19] [30] Los efectos secundarios menos comunes incluyen ansiedad , cambio en la libido , grandiosidad , irritabilidad , comportamientos repetitivos u obsesivos e inquietud; [fuentes 6] estos efectos dependen de la personalidad del usuario y del estado mental actual. [30] La psicosis por anfetamina (p. ej., delirios y paranoia ) puede ocurrir en usuarios habituales. [19] [20] [111] Aunque es muy poco común, esta psicosis también puede ocurrir en dosis terapéuticas durante la terapia a largo plazo. [19] [111] [21] Según la FDA, "no hay evidencia sistemática" de que los estimulantes produzcan comportamiento agresivo u hostilidad. [19]
También se ha demostrado que la anfetamina produce una preferencia condicionada por el lugar en los seres humanos que toman dosis terapéuticas, [51] [112] lo que significa que los individuos adquieren una preferencia por pasar el tiempo en lugares donde han consumido anfetamina previamente. [112] [113]
La adicción es un riesgo grave con el uso recreativo intenso de anfetaminas, pero es poco probable que ocurra con el uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas; [22] [23] [62] de hecho, la terapia estimulante de por vida para el TDAH que comienza durante la infancia reduce el riesgo de desarrollar trastornos por uso de sustancias en la edad adulta. [42] La hiperactivación patológica de la vía mesolímbica , una vía de dopamina que conecta el área tegmental ventral con el núcleo accumbens , juega un papel central en la adicción a las anfetaminas. [123] [124] Las personas que frecuentemente se autoadministran altas dosis de anfetamina tienen un alto riesgo de desarrollar una adicción a las anfetaminas, ya que el uso crónico en dosis altas aumenta gradualmente el nivel de ΔFosB accumbal , un "interruptor molecular" y "proteína de control maestro" para la adicción. [114] [125] [126] Una vez que el ΔFosB del núcleo accumbens se sobreexpresa lo suficiente, comienza a aumentar la gravedad de la conducta adictiva (es decir, la búsqueda compulsiva de la droga) con aumentos adicionales en su expresión. [125] [127] Si bien actualmente no existen medicamentos efectivos para tratar la adicción a las anfetaminas, la participación regular en ejercicio aeróbico sostenido parece reducir el riesgo de desarrollar dicha adicción. [128] [129] La terapia con ejercicios mejora los resultados del tratamiento clínico y puede usarse como terapia complementaria con terapias conductuales para la adicción. [128] [130] [fuentes 7]
El uso crónico de anfetamina en dosis excesivas provoca alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica , que surgen a través de mecanismos transcripcionales y epigenéticos . [126] [131] [132] Los factores de transcripción más importantes [nota 8] que producen estas alteraciones son el homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino Delta FBJ ( ΔFosB ), la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc ( CREB ) y el factor nuclear kappa B ( NF-κB ). [126] ΔFosB es el mecanismo biomolecular más significativo en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormalmente alto de expresión génica que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen ) en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente [nota 9] para muchas de las adaptaciones neuronales y regula múltiples efectos conductuales (p. ej., sensibilización a la recompensa y autoadministración creciente de drogas ) involucrados en la adicción. [114] [125] [126] Una vez que ΔFosB se sobreexpresa suficientemente, induce un estado adictivo que se vuelve cada vez más grave con mayores aumentos en la expresión de ΔFosB. [114] [125] Se ha implicado en adicciones al alcohol , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otros. [fuentes 8]
ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una enzima metiltransferasa de histonas , se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. [114] [126] [136] La sobreexpresión suficiente de ΔJunD en el núcleo accumbens con vectores virales puede bloquear por completo muchas de las alteraciones neuronales y conductuales observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). [126] De manera similar, la hiperexpresión de G9a accumbal resulta en una dimetilación marcadamente aumentada del residuo 9 de lisina de la histona 3 ( H3K9me2 ) y bloquea la inducción de plasticidad neuronal y conductual mediada por ΔFosB por el uso crónico de drogas, [fuentes 9] que ocurre a través de la represión mediada por H3K9me2 de factores de transcripción para ΔFosB y la represión mediada por H3K9me2 de varios objetivos transcripcionales de ΔFosB (por ejemplo, CDK5 ). [126] [136] [137] ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida sabrosa, el sexo y el ejercicio. [127] [126] [140] Dado que tanto las recompensas naturales como las drogas adictivas inducen la expresión de ΔFosB (es decir, hacen que el cerebro produzca más), la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico similar de adicción. [127] [126] En consecuencia, ΔFosB es el factor más significativo involucrado tanto en la adicción a las anfetaminas como en las adicciones sexuales inducidas por anfetaminas , que son conductas sexuales compulsivas que resultan de la actividad sexual excesiva y el uso de anfetaminas. [127] [141] [142] Estas adicciones sexuales están asociadas con un síndrome de desregulación de la dopamina que ocurre en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos . [127] [140]
Los efectos de la anfetamina sobre la regulación genética dependen tanto de la dosis como de la vía de administración. [132] La mayor parte de la investigación sobre la regulación genética y la adicción se basa en estudios en animales con administración intravenosa de anfetamina en dosis muy altas. [132] Los pocos estudios que han utilizado dosis terapéuticas humanas equivalentes (ajustadas al peso) y administración oral muestran que estos cambios, si ocurren, son relativamente menores. [132] Esto sugiere que el uso médico de la anfetamina no afecta significativamente a la regulación genética. [132]
A diciembre de 2019, [update]no existe una farmacoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [143] [144] [145] Las revisiones de 2015 y 2016 indicaron que los agonistas selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo como tratamiento para las adicciones a los psicoestimulantes; [146] [147] sin embargo, a febrero de 2016, [update]los únicos compuestos que se sabe que funcionan como agonistas selectivos de TAAR1 son medicamentos experimentales . [146] [147] La adicción a las anfetaminas está mediada en gran medida por una mayor activación de los receptores de dopamina y los receptores NMDA colocalizados [nota 10] en el núcleo accumbens; [124] los iones de magnesio inhiben los receptores NMDA al bloquear el canal de calcio del receptor . [124] [148] Una revisión sugirió que, basándose en pruebas con animales, el uso patológico (que induce a la adicción) de psicoestimulantes reduce significativamente el nivel de magnesio intracelular en todo el cerebro. [ 124] Se ha demostrado que el tratamiento con magnesio suplementario [nota 11] reduce la autoadministración de anfetaminas (es decir, las dosis que uno mismo se administra) en humanos, pero no es una monoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [124]
Una revisión sistemática y un metanálisis de 2019 evaluaron la eficacia de 17 farmacoterapias diferentes utilizadas en ensayos controlados aleatorios (ECA) para la adicción a la anfetamina y la metanfetamina; [144] solo encontró evidencia de baja fuerza de que el metilfenidato podría reducir la autoadministración de anfetamina o metanfetamina. [144] Hubo evidencia de baja a moderada fuerza de que no hubo beneficio para la mayoría de los otros medicamentos utilizados en ECA, que incluyeron antidepresivos (bupropión, mirtazapina , sertralina ), antipsicóticos ( aripiprazol ), anticonvulsivos ( topiramato , baclofeno , gabapentina ), naltrexona , vareniclina , citicolina , ondansetrón , prometa , riluzol , atomoxetina , dextroanfetamina y modafinilo . [144]
Una revisión sistemática y un metanálisis en red de 2018 de 50 ensayos que involucraron 12 intervenciones psicosociales diferentes para la adicción a la anfetamina, la metanfetamina o la cocaína encontraron que la terapia combinada con un enfoque de manejo de contingencias y refuerzo comunitario tuvo la mayor eficacia (es decir, tasa de abstinencia) y aceptabilidad (es decir, tasa de abandono más baja). [149] Otras modalidades de tratamiento examinadas en el análisis incluyeron monoterapia con manejo de contingencias o enfoque de refuerzo comunitario, terapia cognitivo conductual , programas de 12 pasos , terapias basadas en recompensas no contingentes, terapia psicodinámica y otras terapias combinadas que involucran estos. [149]
Además, la investigación sobre los efectos neurobiológicos del ejercicio físico sugiere que el ejercicio aeróbico diario, especialmente el ejercicio de resistencia (p. ej., correr maratones ), previene el desarrollo de la adicción a las drogas y es una terapia complementaria eficaz (es decir, un tratamiento complementario) para la adicción a las anfetaminas. [fuentes 7] El ejercicio conduce a mejores resultados del tratamiento cuando se utiliza como tratamiento complementario, en particular para las adicciones a los psicoestimulantes. [128] [130] [150] En particular, el ejercicio aeróbico disminuye la autoadministración de psicoestimulantes, reduce el restablecimiento (es decir, la recaída) de la búsqueda de drogas e induce una mayor densidad del receptor de dopamina D 2 (DRD2) en el cuerpo estriado . [127] [150] Esto es lo opuesto al uso patológico de estimulantes, que induce una disminución de la densidad del DRD2 estriatal. [127] Una revisión señaló que el ejercicio también puede prevenir el desarrollo de una adicción a las drogas al alterar la inmunorreactividad de ΔFosB o c-Fos en el cuerpo estriado u otras partes del sistema de recompensa . [129]
La tolerancia a las drogas se desarrolla rápidamente en el abuso de anfetaminas (es decir, uso recreativo de anfetaminas), por lo que los períodos de abuso prolongado requieren dosis cada vez mayores de la droga para lograr el mismo efecto. [151] [152] Según una revisión Cochrane sobre la abstinencia en personas que consumen anfetaminas y metanfetaminas compulsivamente, "cuando los grandes consumidores crónicos interrumpen abruptamente el consumo de anfetaminas, muchos informan un síndrome de abstinencia limitado en el tiempo que ocurre dentro de las 24 horas posteriores a su última dosis". [153] Esta revisión señaló que los síntomas de abstinencia en los consumidores crónicos de dosis altas son frecuentes, ocurren en aproximadamente el 88% de los casos y persisten durante 3 a 4 semanas con una marcada fase de "caída" que ocurre durante la primera semana. [153] Los síntomas de abstinencia de anfetaminas pueden incluir ansiedad, ansia por la droga , estado de ánimo deprimido , fatiga , aumento del apetito , aumento del movimiento o disminución del movimiento , falta de motivación, insomnio o somnolencia y sueños lúcidos . [153] La revisión indicó que la gravedad de los síntomas de abstinencia está correlacionada positivamente con la edad del individuo y el grado de dependencia. [153] Los síntomas de abstinencia leves por la interrupción del tratamiento con anfetaminas en dosis terapéuticas se pueden evitar reduciendo gradualmente la dosis. [7]
Una sobredosis de anfetamina puede provocar muchos síntomas diferentes, pero rara vez es mortal con el cuidado adecuado. [154] [96] [155] La gravedad de los síntomas de sobredosis aumenta con la dosis y disminuye con la tolerancia a la droga anfetamina. [156] [96] Se sabe que los individuos tolerantes toman hasta 5 gramos de anfetamina en un día, que es aproximadamente 100 veces la dosis terapéutica diaria máxima. [96] Los síntomas de una sobredosis moderada y extremadamente grande se enumeran a continuación; la intoxicación mortal por anfetaminas generalmente también implica convulsiones y coma . [95] [156] En 2013, la sobredosis de anfetamina, metanfetamina y otros compuestos implicados en un " trastorno por consumo de anfetaminas " resultó en un estimado de 3.788 muertes en todo el mundo ( 3.425–4.145 muertes, 95% de confianza ). [nota 12] [157]
La anfetamina, el ingrediente activo de Adderall, funciona principalmente aumentando la actividad de los neurotransmisores dopamina y noradrenalina en el cerebro. [26] [46] También desencadena la liberación de varias otras hormonas (p. ej., epinefrina ) y neurotransmisores (p. ej., serotonina e histamina ), así como la síntesis de ciertos neuropéptidos (p. ej., cocaína y péptidos de transcripción regulada por anfetamina (CART)). [28] [172] Ambos ingredientes activos de Adderall, dextroanfetamina y levoanfetamina , se unen a los mismos objetivos biológicos , [30] [31] pero sus afinidades de unión (es decir, potencia ) difieren un poco. [30] [31] Tanto la dextroanfetamina como la levoanfetamina son potentes agonistas completos (compuestos activadores) del receptor asociado a aminas traza 1 (TAAR1) e interactúan con el transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2), siendo la dextroanfetamina el agonista más potente del TAAR1. [31] En consecuencia, la dextroanfetamina produce más estimulación del SNC que la levoanfetamina; [31] [173] sin embargo, la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente mayores. [30] Se ha informado que ciertos niños tienen una mejor respuesta clínica a la levoanfetamina. [32] [33]
En ausencia de anfetamina, VMAT2 normalmente moverá monoaminas (p. ej., dopamina , histamina , serotonina , norepinefrina , etc.) desde el fluido intracelular de una neurona monoamínica a sus vesículas sinápticas , que almacenan neurotransmisores para su posterior liberación (a través de exocitosis ) en la hendidura sináptica. [28] Cuando la anfetamina ingresa a una neurona e interactúa con VMAT2, el transportador invierte su dirección de transporte, liberando así las monoaminas almacenadas dentro de las vesículas sinápticas de regreso al fluido intracelular de la neurona. [28] Mientras tanto, cuando la anfetamina activa TAAR1 , el receptor hace que los transportadores de monoamina unidos a la membrana celular de la neurona (es decir, el transportador de dopamina , el transportador de norepinefrina o el transportador de serotonina ) dejen de transportar monoaminas por completo (a través de la internalización del transportador ) o transporten monoaminas fuera de la neurona ; [27] En otras palabras, el transportador de membrana inverso empujará la dopamina, la noradrenalina y la serotonina fuera del líquido intracelular de la neurona y hacia la hendidura sináptica . [27] En resumen, al interactuar con VMAT2 y TAAR1, la anfetamina libera neurotransmisores de las vesículas sinápticas (el efecto de VMAT2) hacia el líquido intracelular donde posteriormente salen de la neurona a través de los transportadores de monoamina inversos unidos a la membrana (el efecto de TAAR1). [27] [28]
La biodisponibilidad oral de la anfetamina varía con el pH gastrointestinal; [19] se absorbe bien en el intestino y la biodisponibilidad es típicamente del 90%. [9] La anfetamina es una base débil con un p K a de 9,9; [174] en consecuencia, cuando el pH es básico, más del fármaco está en su forma de base libre soluble en lípidos y más se absorbe a través de las membranas celulares ricas en lípidos del epitelio intestinal . [174] [19] Por el contrario, un pH ácido significa que el fármaco está predominantemente en una forma catiónica (sal) soluble en agua y se absorbe menos. [174] Aproximadamente el 20% de la anfetamina que circula en el torrente sanguíneo está unida a las proteínas plasmáticas . [175] Después de la absorción, la anfetamina se distribuye fácilmente en la mayoría de los tejidos del cuerpo, con altas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral . [176]
Las vidas medias de los enantiómeros de anfetamina difieren y varían con el pH de la orina. [174] A un pH urinario normal, las vidas medias de la dextroanfetamina y la levoanfetamina son de 9 a 11 horas y de 11 a 14 horas, respectivamente. [174] La orina muy ácida reducirá las vidas medias de los enantiómeros a 7 horas; [176] La orina muy alcalina aumentará las vidas medias hasta 34 horas. [176] Las variantes de liberación inmediata y liberación prolongada de las sales de ambos isómeros alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a las 3 y 7 horas después de la dosis respectivamente. [174] La anfetamina se elimina por los riñones , y entre el 30 y el 40 % de la droga se excreta sin cambios a un pH urinario normal. [174] Cuando el pH urinario es básico, la anfetamina está en su forma de base libre, por lo que se excreta menos. [174] Cuando el pH de la orina es anormal, la recuperación urinaria de anfetamina puede variar desde un mínimo de 1% hasta un máximo de 75%, dependiendo principalmente de si la orina es demasiado básica o ácida, respectivamente. [174] Después de la administración oral, la anfetamina aparece en la orina dentro de las 3 horas. [176] Aproximadamente el 90% de la anfetamina ingerida se elimina 3 días después de la última dosis oral. [176]
CYP2D6 , dopamina β-hidroxilasa (DBH), monooxigenasa que contiene flavina 3 (FMO3), butirato-CoA ligasa (XM-ligasa) y glicina N -aciltransferasa (GLYAT) son las enzimas conocidas por metabolizar la anfetamina o sus metabolitos en humanos. [fuentes 11] La anfetamina tiene una variedad de productos metabólicos excretados, incluyendo 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzoico , ácido hipúrico , norefedrina y fenilacetona . [174] [177] Entre estos metabolitos, los simpaticomiméticos activos son 4-hidroxianfetamina , [178] 4-hidroxinorefedrina , [179] y norefedrina. [180] Las principales vías metabólicas implican la parahidroxilación aromática, la alfa y beta hidroxilación alifática, la N -oxidación, la N -desalquilación y la desaminación. [174] [181] Las vías metabólicas conocidas, los metabolitos detectables y las enzimas metabolizadoras en humanos incluyen los siguientes:
El metagenoma humano (es decir, la composición genética de un individuo y todos los microorganismos que residen en o dentro del cuerpo del individuo) varía considerablemente entre individuos. [190] [191] Dado que el número total de células microbianas y virales en el cuerpo humano (más de 100 billones) supera en gran medida a las células humanas (decenas de billones), [nota 15] [190] [192] existe un potencial considerable de interacciones entre los fármacos y el microbioma de un individuo, incluyendo: fármacos que alteran la composición del microbioma humano , metabolismo de fármacos por enzimas microbianas que modifican el perfil farmacocinético del fármaco y metabolismo microbiano de fármacos que afecta la eficacia clínica y el perfil de toxicidad de un fármaco . [190] [191] [193] El campo que estudia estas interacciones se conoce como farmacomicrobiómica . [190]
De manera similar a la mayoría de las biomoléculas y otros xenobióticos administrados por vía oral (es decir, medicamentos), se predice que la anfetamina experimentará un metabolismo promiscuo por parte de la microbiota gastrointestinal humana (principalmente bacterias) antes de su absorción en el torrente sanguíneo . [193] La primera enzima microbiana que metaboliza anfetamina, la tiramina oxidasa de una cepa de E. coli que se encuentra comúnmente en el intestino humano, se identificó en 2019. [193] Se descubrió que esta enzima metaboliza la anfetamina, la tiramina y la fenetilamina con aproximadamente la misma afinidad de unión para los tres compuestos. [193]La anfetamina tiene una estructura y función muy similar a las aminas traza endógenas, que son moléculas neuromoduladoras naturales producidas en el cuerpo y el cerebro humanos. [27] [194] [195] Entre este grupo, los compuestos más estrechamente relacionados son la fenetilamina , el compuesto original de la anfetamina, y la N -metilfenetilamina , un isómero estructural de la anfetamina (es decir, tiene una fórmula molecular idéntica). [27] [194] [196] En los seres humanos, la fenetilamina se produce directamente a partir de L-fenilalanina por la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), que también convierte L-DOPA en dopamina. [194] [196] A su vez, la N -metilfenetilamina se metaboliza a partir de fenetilamina por la feniletanolamina N -metiltransferasa , la misma enzima que metaboliza la noradrenalina en epinefrina. [194] [196] Al igual que la anfetamina, tanto la fenetilamina como la N -metilfenetilamina regulan la neurotransmisión de monoamina a través de TAAR1 ; [27] [195] [196] a diferencia de la anfetamina, ambas sustancias son descompuestas por la monoaminooxidasa B y, por lo tanto, tienen una vida media más corta que la anfetamina. [194] [196]
La compañía farmacéutica Rexar reformuló su popular fármaco para bajar de peso Obetrol tras su retirada obligatoria del mercado en 1973 en virtud de la Enmienda Kefauver Harris a la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos debido a los resultados del programa de Implementación del Estudio de Eficacia de Medicamentos (DESI, por sus siglas en inglés) (que indicaban una falta de eficacia). La nueva fórmula simplemente reemplazó los dos componentes de metanfetamina con componentes de dextroanfetamina y anfetamina del mismo peso (los otros dos componentes originales de dextroanfetamina y anfetamina se conservaron), preservó la marca Obetrol y, a pesar de que carecía de la aprobación de la FDA, llegó al mercado y fue comercializado y vendido por Rexar durante muchos años.
En 1994, Richwood Pharmaceuticals adquirió Rexar y comenzó a promocionar Obetrol como tratamiento para el TDAH (y más tarde también para la narcolepsia), ahora comercializado bajo la nueva marca de Adderall, una contracción de la frase "ADD for All" destinada a transmitir que "estaba destinado a ser algo inclusivo" con fines de marketing. [197] La FDA citó a la compañía por numerosas violaciones significativas de las CGMP relacionadas con Obetrol descubiertas durante las inspecciones de rutina posteriores a la adquisición (incluida la emisión de una carta de advertencia formal por las violaciones), y luego emitió una segunda carta de advertencia formal a Richwood Pharmaceuticals específicamente debido a las violaciones de "las disposiciones sobre nuevos medicamentos y etiquetado incorrecto de la Ley FD&C". Después de extensas discusiones con Richwood Pharmaceuticals sobre la resolución de una gran cantidad de problemas relacionados con las numerosas violaciones de la compañía a las regulaciones de la FDA, la FDA aprobó formalmente las primeras revisiones de etiquetado/sNDA de Obetrol en 1996, incluido un cambio de nombre a Adderall y una restauración de su estado como producto farmacéutico aprobado. [198] [199] En 1997, Richwood Pharmaceuticals fue adquirida por Shire Pharmaceuticals en una transacción de 186 millones de dólares. [197]
Richwood Pharmaceuticals, que más tarde se fusionó con Shire plc , introdujo la marca actual Adderall en 1996 como una tableta de liberación instantánea. [200] En 2006, Shire acordó vender los derechos del nombre Adderall para la forma de liberación instantánea del medicamento a Duramed Pharmaceuticals . [201] DuraMed Pharmaceuticals fue adquirida por Teva Pharmaceuticals en 2008 durante su adquisición de Barr Pharmaceuticals , incluida la división Duramed de Barr. [202]
La primera versión genérica de Adderall IR se introdujo en el mercado en 2002. [11] Más tarde, Barr y Shire llegaron a un acuerdo que permitía a Barr ofrecer una forma genérica del fármaco de liberación prolongada a partir de abril de 2009. [11] [203]
Químicamente, Adderall es una mezcla de cuatro sales de anfetamina; específicamente, se compone de partes iguales (en masa ) de aspartato de anfetamina monohidrato , sulfato de anfetamina , sulfato de dextroanfetamina y sacarato de dextroanfetamina . [65] Esta mezcla de fármacos tiene efectos sobre el SNC ligeramente más fuertes que la anfetamina racémica debido a la mayor proporción de dextroanfetamina. [27] [30] Adderall se produce tanto como una formulación de liberación inmediata (IR) como de liberación prolongada (XR). [11] [16] [65] A diciembre de 2013 [update], diez empresas diferentes producían Adderall IR genérico, mientras que Teva Pharmaceutical Industries , Actavis y Barr Pharmaceuticals fabricaban Adderall XR genérico. [11] En 2013 [update], Shire plc , la empresa que poseía la patente original de Adderall y Adderall XR, todavía fabricaba la marca Adderall XR, pero no Adderall IR. [11]
Adderall es una de las diversas formulaciones de anfetamina farmacéutica, que incluye enantiómeros singulares o mixtos y como profármaco enantiomérico. La siguiente tabla compara estos medicamentos (según las formas aprobadas en los EE. UU.):
En febrero de 2023, las organizaciones de noticias comenzaron a informar sobre la escasez de Adderall en los Estados Unidos que ha durado más de cinco meses. [221] [222] La Administración de Alimentos y Medicamentos informó por primera vez sobre la escasez en octubre de 2022. [223] En mayo de 2023, siete meses después de la escasez, el comisionado de la Administración de Alimentos y Medicamentos, Robert Califf, declaró que "una serie de medicamentos genéricos están en escasez en un momento dado porque no hay suficientes ganancias". Señala que Adderall es un caso especial porque es una sustancia controlada y la cantidad disponible para prescripción está controlada por la Administración de Control de Drogas . También critica un "tremendo aumento en la prescripción" debido a la prescripción virtual y la prescripción y el diagnóstico excesivos en general, y agrega que "si solo las personas que necesitan estos medicamentos los obtuvieran, probablemente no habría escasez [de medicamentos estimulantes]". [224] [225] La escasez ha continuado hasta 2024. [226] [227] [228]
se consume habitualmente por vía inhalatoria o por vía oral, ya sea en forma de mezcla racémica (levoanfetamina y dextroanfetamina) o dextroanfetamina sola (Childress et al. 2019). En general, todas las anfetaminas presentan una elevada biodisponibilidad cuando se consumen por vía oral, y en el caso concreto de la anfetamina, el 90% de la dosis consumida se absorbe en el tracto gastrointestinal, sin que existan diferencias significativas en la velocidad y grado de absorción entre ambos enantiómeros (Carvalho et al. 2012; Childress et al. 2019). El inicio de la acción se produce aproximadamente entre 30 y 45 minutos después del consumo, dependiendo de la dosis ingerida y del grado de pureza o del consumo concomitante de determinados alimentos (Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías 2021a; Steingard et al. 2019). Se describe que aquellas sustancias que promueven la acidificación del tracto gastrointestinal provocan una disminución en la absorción de anfetaminas, mientras que la alcalinización gastrointestinal puede estar relacionada con un aumento en la absorción del compuesto (Markowitz y Patrick 2017).
Las dosis terapéuticas (relativamente bajas) de psicoestimulantes, como el metilfenidato y la anfetamina, mejoran el rendimiento en tareas de memoria de trabajo tanto en sujetos normales como en aquellos con TDAH. ... los estimulantes actúan no sólo sobre la función de la memoria de trabajo, sino también sobre los niveles generales de excitación y, dentro del núcleo accumbens, mejoran la relevancia de las tareas. Por lo tanto, los estimulantes mejoran el rendimiento en tareas que requieren esfuerzo pero son tediosas ... a través de la estimulación indirecta de los receptores de dopamina y noradrenalina. ...
Más allá de estos efectos permisivos generales, la dopamina (que actúa a través de los receptores D1) y la noradrenalina (que actúa en varios receptores) pueden, en niveles óptimos, mejorar la memoria de trabajo y aspectos de la atención.
Las anfetaminas y la cafeína son estimulantes que aumentan el estado de alerta, mejoran la concentración, disminuyen el tiempo de reacción y retrasan la fatiga, lo que permite una mayor intensidad y duración del entrenamiento ...
Efectos fisiológicos y de rendimiento
• Las anfetaminas aumentan la liberación de dopamina/norepinefrina e inhiben su recaptación, lo que conduce a la estimulación del sistema nervioso central (SNC)
• Las anfetaminas parecen mejorar el rendimiento atlético en condiciones anaeróbicas 39 40
• Tiempo de reacción mejorado
• Mayor fuerza muscular y fatiga muscular retrasada
• Mayor aceleración
• Mayor estado de alerta y atención a la tarea
así como alucinaciones auditivas y visuales en presencia de agitación extrema. Más común (alrededor del 18%) es que los usuarios frecuentes de anfetaminas informen síntomas psicóticos que son subclínicos y que no requieren una intervención de alta intensidad...
Alrededor del 5 al 15% de los usuarios que desarrollan una psicosis anfetamínica no se recuperan completamente (Hofmann 1983)...
Los hallazgos de un ensayo indican que el uso de medicamentos antipsicóticos resuelve eficazmente los síntomas de la psicosis anfetamínica aguda.
Los síntomas psicóticos de las personas con psicosis anfetamínica pueden deberse exclusivamente al uso intensivo de la droga o el uso intensivo de la droga puede exacerbar una vulnerabilidad subyacente a la esquizofrenia.
agentes también tienen importantes usos terapéuticos; la cocaína, por ejemplo, se utiliza como anestésico local (Capítulo 2), y las anfetaminas y el metilfenidato se utilizan en dosis bajas para tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad y en dosis más altas para tratar la narcolepsia (Capítulo 12). A pesar de sus usos clínicos, estas drogas tienen un efecto fuertemente reforzante y su uso prolongado en dosis altas está vinculado con una posible adicción, especialmente cuando se administran rápidamente o cuando se dan formas de alta potencia.
Cuando se utilizan formulaciones orales de psicoestimulantes en las dosis y frecuencias recomendadas, es poco probable que produzcan efectos consistentes con el potencial de abuso en pacientes con TDAH.
VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biógenas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino probablemente también para las aminas traza TYR, PEA y tironamina (THYR) ... Las neuronas [traza aminérgicas] en el SNC de los mamíferos serían identificables como neuronas que expresan VMAT2 para almacenamiento y la enzima biosintética descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC).
El uso intravenoso de d-anfetamina y otros estimulantes todavía plantea importantes riesgos de seguridad para las personas que se entregan a esta práctica. Parte de este abuso intravenoso se deriva del desvío de ampollas de d-anfetamina, que todavía se prescriben ocasionalmente en el Reino Unido para el control de la narcolepsia grave y otros trastornos de sedación excesiva. ... Por estas razones, las observaciones de dependencia y abuso de la d-anfetamina recetada son raras en la práctica clínica, y este estimulante puede incluso prescribirse a personas con antecedentes de abuso de drogas, siempre que se establezcan ciertos controles, como la recogida diaria de las recetas (Jasinski y Krishnan, 2009b).
Las regiones de los ganglios basales como el globo pálido derecho, el putamen derecho y el núcleo caudado se ven afectadas estructuralmente en niños con TDAH. Estos cambios y alteraciones en las regiones límbicas como la corteza cerebral anterior y la amígdala son más pronunciados en poblaciones no tratadas y parecen disminuir con el tiempo desde la infancia hasta la edad adulta. El tratamiento parece tener efectos positivos en la estructura cerebral.
Varios otros estudios,
[97-101]
incluyendo una revisión metaanalítica
[98]
y un estudio retrospectivo,
[97]
sugirieron que la terapia estimulante en la niñez está asociada con un riesgo reducido de uso posterior de sustancias, tabaquismo y trastornos por consumo de alcohol. ... Estudios recientes han demostrado que los estimulantes, junto con los no estimulantes atomoxetina y guanfacina de liberación prolongada, son continuamente efectivos durante más de períodos de tratamiento de 2 años con pocos y tolerables efectos adversos. La eficacia de la terapia a largo plazo incluye no sólo los síntomas principales del TDAH, sino también una mejor calidad de vida y logros académicos. Los efectos adversos a corto plazo más preocupantes de los estimulantes, como la presión arterial y la frecuencia cardíaca elevadas, disminuyeron en los estudios de seguimiento a largo plazo. ... Los datos actuales no respaldan el impacto potencial de los estimulantes en el empeoramiento o desarrollo de tics o abuso de sustancias en la edad adulta. En el estudio de seguimiento más largo (de más de 10 años), el tratamiento de por vida con estimulantes para el TDAH fue eficaz y protector contra el desarrollo de trastornos psiquiátricos adversos.
investigaciones en curso han proporcionado respuestas a muchas de las preocupaciones de los padres y han confirmado la eficacia y seguridad del uso a largo plazo de la medicación.
La mayor proporción de resultados mejorados se informó con el tratamiento combinado (83% de los resultados). Entre los resultados significativamente mejorados, los mayores tamaños de efecto se encontraron para el tratamiento combinado. Las mayores mejoras se asociaron con los resultados académicos, de autoestima o de función social.
Solo un artículo
53
que examinaba los resultados más allá de los 36 meses cumplió con los criterios de revisión. ... Hay evidencia de alto nivel que sugiere que el tratamiento farmacológico puede tener un efecto beneficioso importante sobre los síntomas centrales del TDAH (hiperactividad, falta de atención e impulsividad) en aproximadamente el 80% de los casos en comparación con los controles de placebo, a corto plazo.
La narcolepsia tipo 1 se denominaba "narcolepsia con cataplejía" antes de 2014 (AASM, 2005), pero pasó a denominarse NT1 en la tercera y última clasificación internacional de los trastornos del sueño (AASM, 2014). ... Un nivel bajo de Hcrt-1 en el LCR es muy sensible y específico para el diagnóstico de NT1. ...
Todos los pacientes con niveles bajos de Hcrt-1 en LCR se consideran pacientes NT1, incluso si no informan cataplejía (en aproximadamente el 10-20% de los casos), y todos los pacientes con niveles normales de Hcrt-1 en LCR (o sin cataplejía cuando no se realiza la punción lumbar) como pacientes NT2 (Baumann et al., 2014). ...
En pacientes con NT1, la ausencia de Hcrt conduce a la inhibición de regiones que suprimen el sueño REM, permitiendo así la activación de vías descendentes que inhiben las neuronas motoras, lo que lleva a la cataplejía.
A nivel fisiopatológico, ahora está claro que la mayoría de los casos de narcolepsia con cataplejía, y una minoría de casos (5-30 %) sin cataplejía o con síntomas atípicos similares a la cataplejía, son causados por una falta de hipocretina (orexina) de probable origen autoinmune. En estos casos, una vez establecida la enfermedad, la mayoría de las 70.000 células productoras de hipocretina han sido destruidas y el trastorno es irreversible. ...
Las anfetaminas son excepcionalmente promotoras del estado de vigilia y, en dosis altas, también reducen la cataplejía en pacientes narcolépticos, un efecto que se explica mejor por su acción sobre las sinapsis adrenérgicas y serotoninérgicas. ...
El isómero D es más específico para la transmisión de DA y es un compuesto estimulante mejor. Algunos efectos sobre la cataplejía (especialmente para el isómero L), secundarios a los efectos adrenérgicos, ocurren en dosis más altas. ...
Numerosos estudios han demostrado que el aumento de la liberación de dopamina es la propiedad principal que explica la promoción del estado de vigilia, aunque los efectos de la noradrenalina también contribuyen.
More recently, the lateral hypothalamus was also found to play a central role in arousal. Neurons in this region contain cell bodies that produce the orexin (also called hypocretin) peptides (Chapter 6). These neurons project widely throughout the brain and are involved in sleep, arousal, feeding, reward,aspects of emotion, and learning. In fact, orexin is thought to promote feeding primarily by promoting arousal. Mutations in orexin receptors are responsible for narcolepsy in a canine model, knockout of the orexin gene produces narcolepsy in mice, and humans with narcolepsy have low or absent levels of orexin peptides in cerebrospinal fluid (Chapter 13). Lateral hypothalamus neurons have reciprocal connections with neurons that produce monoamine neurotransmitters (Chapter 6).
The ARAS consists of several different circuits including the four main monoaminergic pathways discussed in Chapter 6. The norepinephrine pathway originates from the LC and related brainstem nuclei; the serotonergic neurons originate from the RN within the brainstem as well; the dopaminergic neurons originate in the ventral tegmental area (VTA); and the histaminergic pathway originates from neurons in the tuberomammillary nucleus (TMN) of the posterior hypothalamus. As discussed in Chapter 6, these neurons project widely throughout the brain from restricted collections of cell bodies. Norepinephrine, serotonin,dopamine, and histamine have complex modulatory functions and, in general, promote wakefulness. The PT in the brainstem is also an important component of the ARAS. Activity of PT cholinergic neurons (REM-on cells) promotes REM sleep, as noted earlier. During waking, REM-on cells are inhibited by a subset of ARAS norepinephrine and serotonin neurons called REM-off cells.
All the amphetamines enhance activity at dopamine, noradrenaline and 5HT synapses. They cause presynaptic release of preformed transmitters, and also inhibit the re-uptake of dopamine and noradrenaline. These actions are most prominent in the brainstem ascending reticular activating system and the cerebral cortex.
Alertness and associated forebrain and cortical arousal are mediated by several ascending pathways with distinct neuronal components that project from the upper brain stem near the junction of the pons and the midbrain. ...
Key cell populations of the ascending arousal pathway include cholinergic, noradrenergic, serotoninergic, dopaminergic, and histaminergic neurons located in the pedunculopontine and laterodorsal tegmental nucleus (PPT/LDT), locus coeruleus, dorsal and median raphe nucleus, and tuberomammillary nucleus (TMN), respectively. ...
The mechanism of action of sympathomimetic alerting drugs (eg, dextro- and methamphetamine, methylphenidate) is direct or indirect stimulation of dopaminergic and noradrenergic nuclei, which in turn heightens the efficacy of the ventral periaqueductal grey area and locus coeruleus, both components of the secondary branch of the ascending arousal system. ...
Sympathomimetic drugs have long been used to treat narcolepsy
The TF identified 1 double-blind RCT, 1 single-blind RCT, and 1 retrospective observational long-term self-reported case series assessing the efficacy of dextroamphetamine in patients with narcolepsy type 1 and narcolepsy type 2. These studies demonstrated clinically significant improvements in excessive daytime sleepiness and cataplexy.
The usefulness of amphetamines is limited by a potential risk of abuse, and their cardiovascular adverse effects (Table 1). That is why, even though they are cheaper than other drugs, and efficient, they remain third-line therapy in narcolepsy. Three class II studies showed an improvement of EDS in that disease. ...
Despite the potential for drug abuse or tolerance using stimulants, patients with narcolepsy rarely exhibit addiction to their medication. ...
Some stimulants, such as mazindol, amphetamines, and pitolisant, may also have some anticataplectic effects.
Recent clinical trials and practice guidelines have confirmed that stimulants such as modafinil, armodafinil, or sodium oxybate (as first line); methylphenidate and pitolisant (as second line [pitolisant is currently only available in Europe]); and amphetamines (as third line) are appropriate medications for excessive daytime sleepiness.
The first agents used to treat EDS (ie, amphetamines, methylphenidate) are now considered second- or third-line options because newer medications have been developed with improved tolerability and lower abuse potential (eg, modafinil/armodafinil, solriamfetol, pitolisant)
The procognitive actions of psychostimulants are only associated with low doses. Surprisingly, despite nearly 80 years of clinical use, the neurobiology of the procognitive actions of psychostimulants has only recently been systematically investigated. Findings from this research unambiguously demonstrate that the cognition-enhancing effects of psychostimulants involve the preferential elevation of catecholamines in the PFC and the subsequent activation of norepinephrine α2 and dopamine D1 receptors. ... This differential modulation of PFC-dependent processes across dose appears to be associated with the differential involvement of noradrenergic α2 versus α1 receptors. Collectively, this evidence indicates that at low, clinically relevant doses, psychostimulants are devoid of the behavioral and neurochemical actions that define this class of drugs and instead act largely as cognitive enhancers (improving PFC-dependent function). ... In particular, in both animals and humans, lower doses maximally improve performance in tests of working memory and response inhibition, whereas maximal suppression of overt behavior and facilitation of attentional processes occurs at higher doses.
Specifically, in a set of experiments limited to high-quality designs, we found significant enhancement of several cognitive abilities. ... The results of this meta-analysis ... do confirm the reality of cognitive enhancing effects for normal healthy adults in general, while also indicating that these effects are modest in size.
Amphetamine has been shown to improve consolidation of information (0.02 ≥ P ≤ 0.05), leading to improved recall.
Dopamine acts in the nucleus accumbens to attach motivational significance to stimuli associated with reward.
misuse of prescription stimulants has become a serious problem on college campuses across the US and has been recently documented in other countries as well. ... Indeed, large numbers of students claim to have engaged in the nonmedical use of prescription stimulants, which is reflected in lifetime prevalence rates of prescription stimulant misuse ranging from 5% to nearly 34% of students.
Overall, the data suggest that ADHD medication misuse and diversion are common health care problems for stimulant medications, with the prevalence believed to be approximately 5% to 10% of high school students and 5% to 35% of college students, depending on the study.
In 1980, Chandler and Blair47 showed significant increases in knee extension strength, acceleration, anaerobic capacity, time to exhaustion during exercise, pre-exercise and maximum heart rates, and time to exhaustion during maximal oxygen consumption (VO2 max) testing after administration of 15 mg of dextroamphetamine versus placebo. Most of the information to answer this question has been obtained in the past decade through studies of fatigue rather than an attempt to systematically investigate the effect of ADHD drugs on exercise.
In high-ambient temperatures, dopaminergic manipulations clearly improve performance. The distribution of the power output reveals that after dopamine reuptake inhibition, subjects are able to maintain a higher power output compared with placebo. ... Dopaminergic drugs appear to override a safety switch and allow athletes to use a reserve capacity that is 'off-limits' in a normal (placebo) situation.
Manipulations of dopaminergic signaling profoundly influence interval timing, leading to the hypothesis that dopamine influences internal pacemaker, or "clock," activity. For instance, amphetamine, which increases concentrations of dopamine at the synaptic cleft advances the start of responding during interval timing, whereas antagonists of D2 type dopamine receptors typically slow timing;... Depletion of dopamine in healthy volunteers impairs timing, while amphetamine releases synaptic dopamine and speeds up timing.
Aside from accounting for the reduced performance of mentally fatigued participants, this model rationalizes the reduced RPE and hence improved cycling time trial performance of athletes using a glucose mouthwash (Chambers et al., 2009) and the greater power output during a RPE matched cycling time trial following amphetamine ingestion (Swart, 2009). ... Dopamine stimulating drugs are known to enhance aspects of exercise performance (Roelands et al., 2008)
This indicates that subjects did not feel they were producing more power and consequently more heat. The authors concluded that the "safety switch" or the mechanisms existing in the body to prevent harmful effects are overridden by the drug administration (Roelands et al., 2008b). Taken together, these data indicate strong ergogenic effects of an increased DA concentration in the brain, without any change in the perception of effort.
statements on package inserts are not intended to limit medical practice. Rather they are intended to limit claims by pharmaceutical companies. ... the FDA asserts explicitly, and the courts have upheld that clinical decisions are to be made by physicians and patients in individual situations.
The intravenous use of d-amphetamine and other stimulants still pose major safety risks to the individuals indulging in this practice. Some of this intravenous abuse is derived from the diversion of ampoules of d-amphetamine, which are still occasionally prescribed in the UK for the control of severe narcolepsy and other disorders of excessive sedation. ... For these reasons, observations of dependence and abuse of prescription d-amphetamine are rare in clinical practice, and this stimulant can even be prescribed to people with a history of drug abuse provided certain controls, such as daily pick-ups of prescriptions, are put in place (Jasinski and Krishnan, 2009b).
Several other studies,[97-101] including a meta-analytic review[98] and a retrospective study,[97] suggested that stimulant therapy in childhood is associated with a reduced risk of subsequent substance use, cigarette smoking and alcohol use disorders. ... Recent studies have demonstrated that stimulants, along with the non-stimulants atomoxetine and extended-release guanfacine, are continuously effective for more than 2-year treatment periods with few and tolerable adverse effects. The effectiveness of long-term therapy includes not only the core symptoms of ADHD, but also improved quality of life and academic achievements. The most concerning short-term adverse effects of stimulants, such as elevated blood pressure and heart rate, waned in long-term follow-up studies. ... The current data do not support the potential impact of stimulants on the worsening or development of tics or substance abuse into adulthood. In the longest follow-up study (of more than 10 years), lifetime stimulant treatment for ADHD was effective and protective against the development of adverse psychiatric disorders.
Table 9.2 Dextroamphetamine formulations of stimulant medication
Dexedrine [Peak:2–3 h] [Duration:5–6 h] ...
Adderall [Peak:2–3 h] [Duration:5–7 h]
Dexedrine spansules [Peak:7–8 h] [Duration:12 h] ...
Adderall XR [Peak:7–8 h] [Duration:12 h]
Vyvanse [Peak:3–4 h] [Duration:12 h]
Table 2. Decongestants Causing Rhinitis Medicamentosa
– Nasal decongestants:
– Sympathomimetic:
• Amphetamine
In these studies, amphetamine was given in consecutively higher doses until psychosis was precipitated, often after 100–300 mg of amphetamine ... Secondly, psychosis has been viewed as an adverse event, although rare, in children with ADHD who have been treated with amphetamine
This study demonstrates that humans, like nonhumans, prefer a place associated with amphetamine administration. These findings support the idea that subjective responses to a drug contribute to its ability to establish place conditioning.
A pesar de la importancia de numerosos factores psicosociales, en esencia, la adicción a las drogas implica un proceso biológico: la capacidad de la exposición repetida a una droga de abuso para inducir cambios en un cerebro vulnerable que impulsan la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas, y la pérdida de control sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción. ... Una gran cantidad de literatura ha demostrado que dicha inducción de ΔFosB en neuronas de tipo D1 [núcleo accumbens] aumenta la sensibilidad de un animal a la droga, así como las recompensas naturales y promueve la autoadministración de la droga, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo... Otro objetivo de ΔFosB es cFos: a medida que ΔFosB se acumula con la exposición repetida a la droga, reprime c-Fos y contribuye al interruptor molecular por el cual ΔFosB se induce selectivamente en el estado de tratamiento crónico con la droga.
41
. ... Además, hay cada vez más evidencia de que, a pesar de una variedad de riesgos genéticos para la adicción en la población, la exposición a dosis suficientemente altas de una droga durante largos períodos de tiempo puede transformar a alguien que tiene una carga genética relativamente menor en un adicto.
Trastorno por consumo de sustancias: término diagnóstico de la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-5) que se refiere al consumo recurrente de alcohol u otras drogas que causa un deterioro clínica y funcionalmente significativo, como problemas de salud, discapacidad e incapacidad para cumplir con responsabilidades importantes en el trabajo, la escuela o el hogar. Según el nivel de gravedad, este trastorno se clasifica como leve, moderado o grave.
Adicción: término utilizado para indicar la etapa más grave y crónica del trastorno por consumo de sustancias, en la que hay una pérdida sustancial del autocontrol, como lo indica el consumo compulsivo de drogas a pesar del deseo de dejar de tomarlas. En el DSM-5, el término adicción es sinónimo de la clasificación de trastorno grave por consumo de sustancias.
[Los psicoestimulantes] aumentan los niveles de AMPc en el cuerpo estriado, lo que activa la proteína quinasa A (PKA) y conduce a la fosforilación de sus objetivos. Esto incluye la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB), cuya fosforilación induce su asociación con la histona acetiltransferasa, la proteína de unión a CREB (CBP) para acetilar histonas y facilitar la activación genética. Se sabe que esto ocurre en muchos genes, incluidos fosB y
c-fos,
en respuesta a la exposición a psicoestimulantes. ΔFosB también se regula positivamente con tratamientos crónicos con psicoestimulantes, y se sabe que activa ciertos genes (p. ej., cdk5) y reprime otros (p. ej.,
c-fos
) donde recluta a HDAC1 como correpresor. ... La exposición crónica a psicoestimulantes aumenta la [señalización] glutamatérgica desde la corteza prefrontal hasta el NAc. La señalización glutamatérgica eleva los niveles de Ca2+ en los elementos postsinápticos del NAc donde activa la señalización de CaMK (proteínas quinasas de calcio/calmodulina), que, además de fosforilar CREB, también fosforila HDAC5.
La entrada coincidente y convergente a menudo induce plasticidad en una neurona postsináptica. El NAc integra información procesada sobre el entorno de la amígdala basolateral, el hipocampo y la corteza prefrontal (CPF), así como proyecciones de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Estudios previos han demostrado cómo la dopamina modula este proceso integrador. Por ejemplo, la estimulación de alta frecuencia potencia las entradas hipocampales al NAc mientras que simultáneamente deprime las sinapsis de la CPF (Goto y Grace, 2005). También se demostró que lo inverso es cierto; La estimulación en la corteza prefrontal potencia las sinapsis entre la corteza prefrontal y el núcleo del lóbulo frontal, pero deprime las sinapsis entre el hipocampo y el núcleo del lóbulo frontal. A la luz de la nueva evidencia funcional de la cotransmisión dopamina/glutamato en el mesencéfalo (referencias anteriores), nuevos experimentos sobre la función del núcleo del lóbulo frontal tendrán que probar si las entradas glutamatérgicas del mesencéfalo sesgan o filtran las entradas límbicas o corticales para guiar la conducta dirigida a un objetivo.
La mayoría de las drogas adictivas aumentan las concentraciones extracelulares de dopamina (DA) en el núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal medial (mPFC), áreas de proyección de neuronas DA mesocorticolímbicas y componentes clave del "circuito de recompensa cerebral". La anfetamina logra esta elevación en los niveles extracelulares de DA al promover el eflujo desde las terminales sinápticas. ... La exposición crónica a la anfetamina induce un factor de transcripción único, delta FosB, que desempeña un papel esencial en los cambios adaptativos a largo plazo en el cerebro.
ΔFosB actúa como una de las proteínas de control maestras que gobiernan esta plasticidad estructural. ... ΔFosB también reprime la expresión de G9a, lo que conduce a una reducción de la metilación represiva de histonas en el gen cdk5. El resultado neto es la activación del gen y el aumento de la expresión de CDK5. ... Por el contrario, ΔFosB se une al gen
c-fos
y recluta varios correpresores, incluidos HDAC1 (histona desacetilasa 1) y SIRT 1 (sirtuina 1). ... El resultado neto es la represión del gen
c-fos
.
Las isoformas ΔFosB de 35-37 kD se acumulan con la exposición crónica a drogas debido a sus vidas medias extraordinariamente largas. ... Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición a drogas. ... La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens induce NFκB... Por el contrario, la capacidad de ΔFosB para reprimir el gen
c-Fos
ocurre en conjunto con el reclutamiento de una histona desacetilasa y presumiblemente varias otras proteínas represivas como una histona metiltransferasa represiva.
Evidencias recientes han demostrado que ΔFosB también reprime el gen
c-fos
que ayuda a crear el interruptor molecular, desde la inducción de varias proteínas de la familia Fos de vida corta después de la exposición aguda a drogas hasta la acumulación predominante de ΔFosB después de la exposición crónica a drogas.
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of September 2024 (link)ΔFosB es un factor de transcripción esencial implicado en las vías moleculares y conductuales de la adicción tras la exposición repetida a drogas.
ΔFosB se ha relacionado directamente con varias conductas relacionadas con la adicción ... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante negativo dominante de JunD que antagoniza la actividad transcripcional mediada por ΔFosB y otras AP-1, en el NAc o el OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a drogas
14,22–24
. Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios provocados en el cerebro por la exposición crónica a drogas. ΔFosB también se induce en MSN NAc de tipo D1 por el consumo crónico de varias recompensas naturales, entre ellas la sacarosa, los alimentos ricos en grasas, el sexo y correr en rueda, donde promueve ese consumo
14,26–30
. Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos similares a la adicción. ... ΔFosB sirve como una de las proteínas de control maestras que gobiernan esta plasticidad estructural.
De manera similar al enriquecimiento ambiental, los estudios han descubierto que el ejercicio reduce la autoadministración y la recaída en las drogas de abuso (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). También hay cierta evidencia de que estos hallazgos preclínicos se trasladan a las poblaciones humanas, ya que el ejercicio reduce los síntomas de abstinencia y la recaída en fumadores abstinentes (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), y un programa de recuperación de drogas ha tenido éxito en los participantes que entrenan y compiten en una maratón como parte del programa (Butler, 2005). ... En humanos, el papel de la señalización de dopamina en los procesos de sensibilización a los incentivos ha sido resaltado recientemente por la observación de un síndrome de desregulación de dopamina en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos. Este síndrome se caracteriza por un aumento inducido por la medicación (o participación compulsiva) en recompensas no farmacológicas como el juego, las compras o el sexo (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
Estos hallazgos sugieren que el ejercicio puede prevenir de forma "magnética" el desarrollo de un fenotipo adicto, posiblemente al bloquear/revertir los cambios conductuales y neuroadaptativos que se desarrollan durante y después del acceso prolongado a la droga. ... El ejercicio se ha propuesto como un tratamiento para la adicción a las drogas que puede reducir el ansia por la droga y el riesgo de recaída. Aunque pocos estudios clínicos han investigado la eficacia del ejercicio para prevenir las recaídas, los pocos estudios que se han realizado generalmente informan una reducción en el ansia de drogas y mejores resultados del tratamiento... En conjunto, estos datos sugieren que los beneficios potenciales del ejercicio durante la recaída, particularmente para la recaída a los psicoestimulantes, pueden estar mediados por la remodelación de la cromatina y posiblemente conducir a mejores resultados del tratamiento.
En conjunto, estos hallazgos demuestran que el ejercicio puede servir como sustituto o competencia para el abuso de drogas al cambiar la inmunorreactividad de ΔFosB o cFos en el sistema de recompensa para proteger contra el uso posterior o previo de drogas. ... El postulado de que el ejercicio sirve como una intervención ideal para la adicción a las drogas ha sido ampliamente reconocido y utilizado en la rehabilitación humana y animal.
La investigación limitada realizada sugiere que el ejercicio puede ser un tratamiento complementario eficaz para los SUD. En contraste con los escasos ensayos de intervención hasta la fecha, se ha publicado una abundancia relativa de literatura sobre las razones teóricas y prácticas que respaldan la investigación de este tema. ... numerosas razones teóricas y prácticas respaldan los tratamientos basados en ejercicios para los SUD, incluidos los efectos psicológicos, conductuales, neurobiológicos, el perfil de seguridad casi universal y los efectos generales positivos para la salud.
Se ha descubierto que el gen deltaFosB en el NAc es fundamental para reforzar los efectos de la recompensa sexual. Pitchers y colegas (2010) informaron que se ha demostrado que la experiencia sexual causa acumulación de DeltaFosB en varias regiones límbicas del cerebro, incluyendo el NAc, la corteza prefrontal medial, el VTA, el caudado y el putamen, pero no el núcleo preóptico medial. ... estos hallazgos respaldan un papel crítico para la expresión de DeltaFosB en el NAc en los efectos de refuerzo del comportamiento sexual y la facilitación inducida por la experiencia sexual del desempeño sexual. ... tanto la adicción a las drogas como la adicción sexual representan formas patológicas de neuroplasticidad junto con el surgimiento de comportamientos aberrantes que involucran una cascada de cambios neuroquímicos principalmente en los circuitos de recompensa del cerebro.
El tratamiento farmacológico de la adicción a los psicoestimulantes suele ser insatisfactorio. Como ya se ha comentado, el abandono del consumo de cocaína y de otros psicoestimulantes en personas dependientes no produce un síndrome de abstinencia física, pero puede producir disforia, anhedonia y un intenso deseo de reiniciar el consumo de drogas.
A pesar de los esfuerzos concertados para identificar una farmacoterapia para el manejo de los trastornos por consumo de estimulantes, no se han aprobado medicamentos ampliamente efectivos.
se considera junto con la literatura de rápido crecimiento en el campo, surge un caso convincente en apoyo del desarrollo de agonistas selectivos de TAAR1 como medicamentos para prevenir la recaída en el abuso de psicoestimulantes.
Los datos existentes proporcionaron evidencia preclínica sólida que respalda el desarrollo de agonistas de TAAR1 como tratamiento potencial para el abuso y la adicción a los psicoestimulantes.
Ejercicio físico
Hay evidencia creciente de que el ejercicio físico es un tratamiento útil para prevenir y reducir la adicción a las drogas ... En algunas personas, el ejercicio tiene sus propios efectos gratificantes, y puede ocurrir una interacción económica conductual, de modo que las recompensas físicas y sociales del ejercicio pueden sustituir los efectos gratificantes del abuso de drogas. ... El valor de esta forma de tratamiento para la adicción a las drogas en animales de laboratorio y humanos es que el ejercicio, si puede sustituir los efectos gratificantes de las drogas, podría automantenerse durante un período prolongado de tiempo. Los trabajos realizados hasta la fecha en [animales de laboratorio y seres humanos] sobre el ejercicio como tratamiento para la adicción a las drogas apoyan esta hipótesis. ... Las investigaciones realizadas en animales y seres humanos sobre el ejercicio físico como tratamiento para la adicción a los estimulantes indican que este es uno de los tratamientos más prometedores en el horizonte.
La prevalencia de este síndrome de abstinencia es extremadamente común (Cantwell 1998; Gossop 1982) y el 87,6% de 647 personas con dependencia de anfetaminas informan seis o más signos de abstinencia de anfetaminas enumerados en el DSM cuando la droga no está disponible (Schuckit 1999) ... La gravedad de los síntomas de abstinencia es mayor en las personas dependientes de anfetaminas que son mayores y que tienen trastornos de consumo de anfetaminas más extensos (McGregor 2005). Los síntomas de abstinencia generalmente se presentan dentro de las 24 horas posteriores al último consumo de anfetamina, y el síndrome de abstinencia implica dos fases generales que pueden durar 3 semanas o más. La primera fase de este síndrome es el "colapso" inicial que se resuelve en aproximadamente una semana (Gossop 1982; McGregor 2005) ...
La anfetamina, la dextroanfetamina y el metilfenidato actúan como sustratos para el transportador celular de monoaminas, especialmente el transportador de dopamina (DAT) y en menor medida el transportador de noradrenalina (NET) y serotonina. El mecanismo de toxicidad está relacionado principalmente con el exceso de dopamina, noradrenalina y serotonina extracelulares.
Amphetamine use disorders ... 3,788 (3,425–4,145)
Zinc binds at ... extracellular sites of the DAT [103], serving as a DAT inhibitor. In this context, controlled double-blind studies in children are of interest, which showed positive effects of zinc [supplementation] on symptoms of ADHD [105,106]. It should be stated that at this time [supplementation] with zinc is not integrated in any ADHD treatment algorithm.
They did not confirm the predicted straightforward relationship between uptake and release, but rather that some compounds including AMPH were better releasers than substrates for uptake. Zinc, moreover, stimulates efflux of intracellular [3H]DA despite its concomitant inhibition of uptake (Scholze et al., 2002).
The human dopamine transporter (hDAT) contains an endogenous high affinity Zn2+ binding site with three coordinating residues on its extracellular face (His193, His375, and Glu396). ... Although Zn2+ inhibited uptake, Zn2+ facilitated [3H]MPP+ release induced by amphetamine, MPP+, or K+-induced depolarization specifically at hDAT but not at the human serotonin and the norepinephrine transporter (hNET). ... Surprisingly, this amphetamine-elicited efflux was markedly enhanced, rather than inhibited, by the addition of 10 μM Zn2+ to the superfusion buffer (Fig. 2 A, open squares). We stress that Zn2+ per se did not affect basal efflux (Fig. 2 A). ... In many brain regions, Zn2+ is stored in synaptic vesicles and co-released together with glutamate; under basal conditions, the extracellular levels of Zn2+ are low (~10 nM; see Refs. 39, 40). Upon neuronal stimulation, however, Zn2+ is co-released with the neurotransmitters and, consequently, the free Zn2+ concentration may transiently reach values that range from 10–20 μM (10) up to 300 μM (11). The concentrations of Zn2+ shown in this study, required for the stimulation of dopamine release (as well as inhibition of uptake), covered this physiologically relevant range, with maximum stimulation occurring at 3–30 μM. It is therefore conceivable that the action of Zn2+ on hDAT does not merely reflect a biochemical peculiarity but that it is physiologically relevant. ... Thus, when Zn2+ is co-released with glutamate, it may greatly augment the efflux of dopamine.
Although we did not find a sufficient number of studies suitable for a meta-analysis of PEA and ADHD, three studies20,57,58 confirmed that urinary levels of PEA were significantly lower in patients with ADHD compared with controls. ... Administration of D-amphetamine and methylphenidate resulted in a markedly increased urinary excretion of PEA,20,60 suggesting that ADHD treatments normalize PEA levels. ... Similarly, urinary biogenic trace amine PEA levels could be a biomarker for the diagnosis of ADHD,20,57,58 for treatment efficacy,20,60 and associated with symptoms of inattentivenesss.59 ... With regard to zinc supplementation, a placebo controlled trial reported that doses up to 30 mg/day of zinc were safe for at least 8 weeks, but the clinical effect was equivocal except for the finding of a 37% reduction in amphetamine optimal dose with 30 mg per day of zinc.110
Despite the challenges in determining synaptic vesicle pH, the proton gradient across the vesicle membrane is of fundamental importance for its function. Exposure of isolated catecholamine vesicles to protonophores collapses the pH gradient and rapidly redistributes transmitter from inside to outside the vesicle. ... Amphetamine and its derivatives like methamphetamine are weak base compounds that are the only widely used class of drugs known to elicit transmitter release by a non-exocytic mechanism. As substrates for both DAT and VMAT, amphetamines can be taken up to the cytosol and then sequestered in vesicles, where they act to collapse the vesicular pH gradient.
Three important new aspects of TAs action have recently emerged: (a) inhibition of firing due to increased release of dopamine; (b) reduction of D2 and GABAB receptor-mediated inhibitory responses (excitatory effects due to disinhibition); and (c) a direct TA1 receptor-mediated activation of GIRK channels which produce cell membrane hyperpolarization.
• tonically activates inwardly rectifying K(+) channels, which reduces the basal firing frequency of dopamine (DA) neurons of the ventral tegmental area (VTA)
AMPH also increases intracellular calcium (Gnegy et al., 2004) that is associated with calmodulin/CamKII activation (Wei et al., 2007) and modulation and trafficking of the DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ... For example, AMPH increases extracellular glutamate in various brain regions including the striatum, VTA and NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996), but it has not been established whether this change can be explained by increased synaptic release or by reduced clearance of glutamate. ... DHK-sensitive, EAAT2 uptake was not altered by AMPH (Figure 1A). The remaining glutamate transport in these midbrain cultures is likely mediated by EAAT3 and this component was significantly decreased by AMPH
AMPH and METH also stimulate DA efflux, which is thought to be a crucial element in their addictive properties [80], although the mechanisms do not appear to be identical for each drug [81]. These processes are PKCβ– and CaMK–dependent [72, 82], and PKCβ knock-out mice display decreased AMPH-induced efflux that correlates with reduced AMPH-induced locomotion [72].
Duration of effect varies depending on agent and urine pH. Excretion is enhanced in more acidic urine. Half-life is 7 to 34 hours and is, in part, dependent on urine pH (half-life is longer with alkaline urine). ... Amphetamines are distributed into most body tissues with high concentrations occurring in the brain and CSF. Amphetamine appears in the urine within about 3 hours following oral administration. ... Three days after a dose of (+ or -)-amphetamine, human subjects had excreted 91% of the (14)C in the urine
The simplest unsubstituted phenylisopropylamine, 1-phenyl-2-aminopropane, or amphetamine, serves as a common structural template for hallucinogens and psychostimulants. Amphetamine produces central stimulant, anorectic, and sympathomimetic actions, and it is the prototype member of this class (39). ... The phase 1 metabolism of amphetamine analogs is catalyzed by two systems: cytochrome P450 and flavin monooxygenase. ... Amphetamine can also undergo aromatic hydroxylation to p-hydroxyamphetamine. ... Subsequent oxidation at the benzylic position by DA β-hydroxylase affords p-hydroxynorephedrine. Alternatively, direct oxidation of amphetamine by DA β-hydroxylase can afford norephedrine.
Dopamine-β-hydroxylase catalyzed the removal of the pro-R hydrogen atom and the production of 1-norephedrine, (2S,1R)-2-amino-1-hydroxyl-1-phenylpropane, from d-amphetamine.
Hydroxyamphetamine was administered orally to five human subjects ... Since conversion of hydroxyamphetamine to hydroxynorephedrine occurs in vitro by the action of dopamine-β-oxidase, a simple method is suggested for measuring the activity of this enzyme and the effect of its inhibitors in man. ... The lack of effect of administration of neomycin to one patient indicates that the hydroxylation occurs in body tissues. ... a major portion of the β-hydroxylation of hydroxyamphetamine occurs in non-adrenal tissue. Unfortunately, at the present time one cannot be completely certain that the hydroxylation of hydroxyamphetamine in vivo is accomplished by the same enzyme which converts dopamine to noradrenaline.
Figure 1. Glycine conjugation of benzoic acid. The glycine conjugation pathway consists of two steps. First benzoate is ligated to CoASH to form the high-energy benzoyl-CoA thioester. This reaction is catalyzed by the HXM-A and HXM-B medium-chain acid:CoA ligases and requires energy in the form of ATP. ... The benzoyl-CoA is then conjugated to glycine by GLYAT to form hippuric acid, releasing CoASH. In addition to the factors listed in the boxes, the levels of ATP, CoASH, and glycine may influence the overall rate of the glycine conjugation pathway.
The biologic significance of the different levels of serum DβH activity was studied in two ways. First, in vivo ability to β-hydroxylate the synthetic substrate hydroxyamphetamine was compared in two subjects with low serum DβH activity and two subjects with average activity. ... In one study, hydroxyamphetamine (Paredrine), a synthetic substrate for DβH, was administered to subjects with either low or average levels of serum DβH activity. The percent of the drug hydroxylated to hydroxynorephedrine was comparable in all subjects (6.5-9.62) (Table 3).
In species where aromatic hydroxylation of amphetamine is the major metabolic pathway, p-hydroxyamphetamine (POH) and p-hydroxynorephedrine (PHN) may contribute to the pharmacological profile of the parent drug. ... The location of the p-hydroxylation and β-hydroxylation reactions is important in species where aromatic hydroxylation of amphetamine is the predominant pathway of metabolism. Following systemic administration of amphetamine to rats, POH has been found in urine and in plasma.
The observed lack of a significant accumulation of PHN in brain following the intraventricular administration of (+)-amphetamine and the formation of appreciable amounts of PHN from (+)-POH in brain tissue in vivo supports the view that the aromatic hydroxylation of amphetamine following its systemic administration occurs predominantly in the periphery, and that POH is then transported through the blood-brain barrier, taken up by noradrenergic neurones in brain where (+)-POH is converted in the storage vesicles by dopamine β-hydroxylase to PHN.
The metabolism of p-OHA to p-OHNor is well documented and dopamine-β hydroxylase present in noradrenergic neurons could easily convert p-OHA to p-OHNor after intraventricular administration.
The hundred trillion microbes and viruses residing in every human body, which outnumber human cells and contribute at least 100 times more genes than those encoded on the human genome (Ley et al., 2006), offer an immense accessory pool for inter-individual genetic variation that has been underestimated and largely unexplored (Savage, 1977; Medini et al., 2008; Minot et al., 2011; Wylie et al., 2012). ... Meanwhile, a wealth of literature has long been available about the biotransformation of xenobiotics, notably by gut bacteria (reviewed in Sousa et al., 2008; Rizkallah et al., 2010; Johnson et al., 2012; Haiser and Turnbaugh, 2013). This valuable information is predominantly about drug metabolism by unknown human-associated microbes; however, only a few cases of inter-individual microbiome variations have been documented [e.g., digoxin (Mathan et al., 1989) and acetaminophen (Clayton et al., 2009)].
The composition of the microbiome varies by anatomical site (Figure 1). The primary determinant of community composition is anatomical location: interpersonal variation is substantial23,24 and is higher than the temporal variability seen at most sites in a single individual25. ... How does the microbiome affect the pharmacology of medications? Can we "micro-type" people to improve pharmacokinetics and/or reduce toxicity? Can we manipulate the microbiome to improve pharmacokinetic stability?
Some metagenomic studies have suggested that less than 10% of the cells that comprise our bodies are Homo sapiens cells. The remaining 90% are bacterial cells. The description of this so-called human microbiome is of great interest and importance for several reasons. For one, it helps us redefine what a biological individual is. We suggest that a human individual is now best described as a super-individual in which a large number of different species (including Homo sapiens) coexist.
Particularly in the case of the human gut, which harbors a large diversity of bacterial species, the differences in microbial composition can significantly alter the metabolic activity in the gut lumen.4 The differential metabolic activity due to the differences in gut microbial species has been recently linked with various metabolic disorders and diseases.5–12 In addition to the impact of gut microbial diversity or dysbiosis in various human diseases, there is an increasing amount of evidence which shows that the gut microbes can affect the bioavailability and efficacy of various orally administrated [sic] drug molecules through promiscuous enzymatic metabolism.13,14 ... The present study on the atomistic details of amphetamine binding and binding affinity to the tyramine oxidase along with the comparison with two natural substrates of this enzyme namely tyramine and phenylalanine provides strong evidence for the promiscuity-based metabolism of amphetamine by the tyramine oxidase enzyme of E. coli. The obtained results will be crucial in designing a surrogate molecule for amphetamine that can help either in improving the efficacy and bioavailability of the amphetamine drug via competitive inhibition or in redesigning the drug for better pharmacological effects. This study will also have useful clinical implications in reducing the gut microbiota caused variation in the drug response among different populations.
WOODCLIFF LAKE, N.J., Aug. 14 /PRNewswire-FirstCall/ – Barr Pharmaceuticals, Inc. today announced that its subsidiary Duramed Pharmaceuticals, Inc. and Shire plc have signed a Product Acquisition Agreement for ADDERALL(R) (immediate-release mixed amphetamine salts) tablets and a Product Development Agreement for six proprietary products, and that its subsidiary Barr Laboratories, Inc. (Barr) has signed a Settlement and License Agreement relating to the resolution of two pending patent cases involving Shire's ADDERALL XR(R) ...
