[3][9] Otras fuentes disputan la etimología atribuida a Santa Irene, denominándola "sospechosa", especialmente si tuvo etapa mozárabe el topónimo Santarén.Los primeros vestigios documentados de ocupación humana datan del siglo VIII a. C. Después la ciudad quedó bajo dominación romana.La población del poblado habría colaborado con los colonos romanos, cuando estos llegaron a la ciudad en ese año.[9] Inicialmente, Santarém fue tomada por los alanos y luego por los vándalos, que destruyeron los monumentos más importantes existentes en esa época.[33] En 1477, Juan II fue proclamado rey en Santarém, bajo los pórticos del Convento de San Francisco.En 1491 falleció en Santarém el príncipe Alfonso, el único hijo del rey Juan II y recién casado con la infanta Isabel, hija de los Reyes Católicos de España tras sufrir una caída montando a caballo.[36] Durante la Unión Ibérica (1580-1640), el rey Felipe comisionó en 1581 a Juan Bautista Antonelli para habilitar la navegación del Tajo entre Abrantes, distrito de Santarén, y Alcántara, en Cáceres.[9] En 1758, Santarém contaba con 2507 casas que corresponderían a una población de entre nueve y diez mil habitantes.[9] Durante la Década Ominosa, muchos refugiados españoles fueron concentrados en Santarém por Miguel I de Portugal.[38] Durante las luchas entre liberales y absolutistas, en 1833, el rey Miguel, apoyado por los absolutistas, eligió Santarém para alojar su ejército, después de haber instalado su corte y su cuartel-general en el palacio en el que está instalado actualmente el Ayuntamiento.Santarén tiene un clima Csa[44] (templado con verano seco y caluroso) según la clasificación climática de Köppen.
