Tuvo seis hermanos, sin contar otros tres que murieron en la infancia: Lucrezia, Maddalena, Giovanni, Luisa, Contessina y Giuliano.
Piero fue educado en la corte florentina junto a sus hermanos bajo notables figuras como Angelo Poliziano , Bernardo Michelozzi, Urbano Valeriano, Demetrio Calcocondilas, Gregorio da Spoleto, Marsilio Ficino o Bernardo Dovizi.
En 1488 murió su madre, y el año siguiente estuvo presente en Milán en la boda del duque Gian Galeazzo Sforza e Isabella d’Aragona.
Por otro lado, por mediación de Piero y con el consentimiento del rey de Nápoles Ferrante I, Francesco Cibo había vendido a Virginio Orsini algunos castillos que su padre Inocencio VIII le había concedido cerca de Roma, lo que tanto Alejandro VI como Sforza consideraron una maniobra amenazante para el papa.
[8][19][20][21] Aprovechando el viaje a Roma intentó establecer una alianza matrimonial con los Borgia mediante la boda de su hermano Giuliano con Lucrezia Borgia o con Laura Orsini, aunque ambas partes no consiguieron llegar a un acuerdo.
[24][25][26][27][28][29][30][31] Mal acogido en Bolonia por Giovanni II Bentivoglio, que le reprochó la poca resistencia que había hecho para mantenerse en el gobierno, Piero salió hacia Venecia mientras sus hermanos iban a Città di Castello bajo la protección de los Vitelli.
En agosto se descubrió la trama de los florentinos implicados en este episodio, que fueron ejecutados.
[34][35][36] En junio de 1502 Piero se encontraba en Arezzo cuando esta ciudad se rebeló contra el dominio florentino con la ayuda de Vitellozzo Vitelli y Gian Paolo Baglioni, pero la independencia aretina duró solo tres meses.
Años más tarde su pariente el papa Clemente VII encargó su monumento fúnebre a los hermanos Antonio y Giovanni Battista da Sangallo.