El 25 de febrero de 1487 se casó en Roma con Francisco, conocido como Franceschetto Cybo, Conde de Ferentillo y quien era el hijo ilegítimo del Papa Inocencio VIII.

Esta unión era de mucho prestigio para la rica familia Médici.

Desde entonces vivió en Roma, pero tras la muerte de su padre en 1492 se trasladó también en Toscana y en Liguria, alternando periódicamente su residencia.

Volvió a establecerse en Roma principalmente después que su hermano fue elegido nombrado Papa León X y allí murió en 1519 siendo sepultada en la Basílica de San Pedro de la Ciudad del Vaticano.

De la unión con Franceschetto Cybo nacieron siete hijos: