Cuando su padre fue elegido para ocupar el trono de San Pedro en 1484, Francesco, conocido familiarmente como 'Franceschetto' por su corta estatura, marchó con él a Roma, donde durante los años siguientes llevó una vida disipada.

Tras algunos intentos fallidos de casarlo con alguna de las hijas bastardas del rey napolitano, su padre concertó para él una buena boda dentro de la nobleza italiana: en 1487 contrajo matrimonio con la joven Maddalena, hija de Lorenzo el Magnífico y Clarice Orsini; los 24 años de edad que separaban a ambos cónyuges y el carácter mujeriego y amante del juego de Francheschetto motivaron que el matrimonio no fuera todo lo ejemplar que debía.

La pareja recibió en propiedad el Palacio Pazzi, que tras la Conspiración de los Pazzi había pasado a los Médici, y que sería su residencia durante sus estancias en Florencia.

En 1490 llegó a protagonizar un lamentable episodio: al extenderse por Roma el falso rumor de la muerte del papa, Francheschetto intentó apoderarse del Tesoro de la Iglesia y del hijo del sultán Mehmed II, Cem, que se encontraba en Roma como rehén, presumiblemente para cobrar su rescate; el incidente terminó mal para el tesoro, que tras ser atropelladamente inventariado por algunos cardenales sufrió cierta merma.

Al asumir como sumo pontífice Julio II en 1503 y al ser éste un aliado de su familia, pudo regresar a Roma.