Alrededor de 1583, los jesuitas decidieron unirlos en un único colegio, el cual se consagró a San Ildefonso.
El edificio original ocupaba únicamente el espacio que hoy se conoce como el Patio Chico.
Sus antiguos patios dieron descanso a parte del ejército de ocupación norteamericano.
Durante la presidencia de Porfirio Díaz Mori, la Escuela Nacional Preparatoria siguió creciendo.
Durante el gobierno de Victoriano Huerta, los alumnos participaron en algunos desfiles militares, incluso algunos se convirtieron en estafetas del ejército federal.
Finalizada la Revolución, la vida escolar y académica de la preparatoria retomó nuevamente su cauce.
San Ildefonso se convirtió en el corazón del movimiento muralista; cuenta con murales de Diego Rivera, Fernando Leal, Jean Charlot, David Alfaro Siqueiros, Ramón Alva de la Canal, Fermín Revueltas y José Clemente Orozco.
En 1982, se estableció en San Ildefonso el Programa Multidisciplinario Justo Sierra, que se vio enriquecido con el establecimiento del Museo de la Escuela Nacional Preparatoria para la Educación y el Arte (MENPEA), de 1986 a 1990.
En 1874, Gabino Barreda autorizó a Juan Cordero la realización del primer mural en el cubo de la escalera del segundo piso, titulado Triunfos de la ciencia y el trabajo sobre la envidia y la ignorancia.