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Factor de necrosis tumoral

El factor de necrosis tumoral ( TNF , caquexina o caquectina ; anteriormente conocido como factor de necrosis tumoral alfa o TNF-α [5] [6] ) es una adipocina y una citocina . El TNF es un miembro de la superfamilia del TNF , que consta de varias proteínas transmembrana con un dominio TNF homólogo.

TNF signaling occurs through two receptors: TNFR1 and TNFR2.[7][8] TNFR1 is constitutively expressed on most cell types, whereas TNFR2 is restricted primarily to endothelial, epithelial, and subsets of immune cells.[7][8] TNFR1 signaling tends to be pro-inflammatory and apoptotic, whereas TNFR2 signaling is anti-inflammatory and promotes cell proliferation.[7][8] Suppression of TNFR1 signaling has been important for treatment of autoimmune diseases,[9] whereas TNFR2 signaling promotes wound healing.[8]

TNF-α exists as a transmembrane form (mTNF-α) and as a soluble form (sTNF-α). sTNF-α results from enzymatic cleavage of mTNF-α,[10] by a process called substrate presentation. mTNF-α is mainly found on monocytes/macrophages where it interacts with tissue receptors by cell-to-cell contact.[10] sTNF-α selectively binds to TNFR1, whereas mTNF-α binds to both TNFR1 and TNFR2.[11] TNF-α binding to TNFR1 is irreversible, whereas binding to TNFR2 is reversible.[12]

The primary role of TNF is in the regulation of immune cells. TNF, as an endogenous pyrogen, is able to induce fever, apoptotic cell death, cachexia, and inflammation, inhibit tumorigenesis and viral replication, and respond to sepsis via IL-1 and IL-6-producing cells. Dysregulation of TNF production has been implicated in a variety of human diseases including Alzheimer's disease,[13] cancer,[14] major depression,[15] psoriasis[16] and inflammatory bowel disease (IBD).[17] Though controversial, some studies have linked depression and IBD to increased levels of TNF.[18][19]

Como adipoquina, el TNF promueve la resistencia a la insulina y está asociado con la diabetes tipo 2 inducida por la obesidad . [20] Como citoquina, el sistema inmunológico utiliza el TNF para la señalización celular . Si los macrófagos (ciertos glóbulos blancos ) detectan una infección, liberan TNF para alertar a otras células del sistema inmunológico como parte de una respuesta inflamatoria . [20] Ciertos cánceres pueden causar una sobreproducción de TNF. El TNF es paralelo a la hormona paratiroidea tanto en causar hipercalcemia secundaria como en los cánceres con los que se asocia una producción excesiva. Bajo el nombre de tasonermina, el TNF se utiliza como fármaco inmunoestimulante en el tratamiento de determinados tipos de cáncer. Los fármacos que contrarrestan la acción del TNF se utilizan en el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide .

Descubrimiento

La teoría de una respuesta antitumoral del sistema inmunológico in vivo fue reconocida por el médico William B. Coley . En 1968, Gale A Granger de la Universidad de California, Irvine , informó sobre un factor citotóxico producido por los linfocitos y lo denominó linfotoxina (LT). [21] El crédito por este descubrimiento lo comparte Nancy H. Ruddle de la Universidad de Yale , quien informó sobre la misma actividad en una serie de artículos consecutivos publicados en el mismo mes. [22] Posteriormente, en 1975 Lloyd J. Old del Memorial Sloan Kettering Cancer Center , Nueva York, informó sobre otro factor citotóxico producido por macrófagos y lo denominó factor de necrosis tumoral (TNF). [23] Ambos factores se describieron en función de su capacidad para matar células de fibrosarcoma L-929 de ratón. Estos conceptos se extendieron a las enfermedades sistémicas en 1981, cuando Ian A. Clark, de la Universidad Nacional de Australia , en colaboración con Elizabeth Carswell en el grupo de Old, trabajando con datos de la era anterior a la secuenciación, razonó que la producción excesiva de TNF causa enfermedad de malaria y endotoxinas. envenenamiento. [24] [25]

Los ADNc que codifican LT y TNF se clonaron en 1984 [26] y se reveló que eran similares. La unión del TNF a su receptor y su desplazamiento por la LT confirmaron la homología funcional entre los dos factores. La homología secuencial y funcional de TNF y LT llevó a cambiar el nombre de TNF a TNFα y LT a TNFβ . En 1985, Bruce A. Beutler y Anthony Cerami descubrieron que la caquectina (una hormona que induce la caquexia ) era en realidad TNF. [27] Luego identificaron al TNF como un mediador del envenenamiento por endotoxinas letales . [28] Kevin J. Tracey y Cerami descubrieron el papel mediador clave del TNF en el shock séptico letal e identificaron los efectos terapéuticos de los anticuerpos monoclonales anti-TNF. [29] [30]

La investigación en el laboratorio dirigida por Mark Mattson ha demostrado que el TNF puede prevenir la muerte/ apoptosis de las neuronas mediante un mecanismo que implica la activación del factor de transcripción NF-κB , que induce la expresión de enzimas antioxidantes y Bcl-2 . [31] [32]

Gene

El gen TNF humano fue clonado en 1985. [33] Se asigna al cromosoma 6p 21.3, abarca aproximadamente 3 kilobases y contiene 4 exones . El último exón comparte similitud con la linfotoxina alfa (LTA, antes denominada TNF-β). [34] Las tres regiones principales no traducidas (3'-UTR) del TNF contienen un elemento rico en AU (ARE).

Estructura

El TNF se produce principalmente como una proteína transmembrana de tipo II de 233 aminoácidos de longitud dispuesta en homotrímeros estables. [35] [36] A partir de esta forma integrada en la membrana, la citocina homotrimérica soluble (sTNF) se libera mediante escisión proteolítica mediante la enzima convertidora metaloproteasa TNF alfa (TACE, también llamada ADAM17 ). [37] El sTNF trimérico soluble de 51 kDa tiende a disociarse en concentraciones por debajo del rango nanomolar, perdiendo así su bioactividad. La forma secretada del TNF humano adopta forma de pirámide triangular y pesa alrededor de 17 kDa. Tanto la forma secretada como la unida a la membrana son biológicamente activas, aunque las funciones específicas de cada una son controvertidas. Pero ambas formas tienen actividades biológicas distintas y superpuestas. [38]

El TNF de ratón doméstico común y el TNF humano son estructuralmente diferentes. [39] Los protómeros de TNF de 17 kilodalton (kDa) (185 aminoácidos de longitud) están compuestos por dos láminas β-plisadas antiparalelas con hebras β antiparalelas , formando una estructura β en forma de 'rollo de gelatina', típica de la familia TNF. , pero también se encuentra en las proteínas de la cápside viral .

Señal telefónica

El TNF puede unirse a dos receptores, TNFR1 ( receptor de TNF tipo 1; CD120a; p55/60) y TNFR2 (receptor de TNF tipo 2; CD120b; p75/80). TNFR1 es de 55 kDa y TNFR2 es de 75 kDa. [40] El TNFR1 se expresa en la mayoría de los tejidos y puede activarse completamente mediante las formas triméricas solubles y unidas a la membrana del TNF, mientras que el TNFR2 se encuentra típicamente en las células del sistema inmunológico y responde a la forma del TNF unida a la membrana. Homotrímero de TNF. Como la mayor parte de la información sobre la señalización de TNF se deriva de TNFR1, es probable que se subestime el papel de TNFR2. Al menos en parte porque TNFR2 no tiene un dominio de muerte intracelular, muestra propiedades neuroprotectoras . [32]

Vía de señalización de TNFR1. Las líneas grises discontinuas representan varios pasos.

Al entrar en contacto con su ligando , los receptores de TNF también forman trímeros, cuyas puntas encajan en los surcos formados entre los monómeros de TNF. Esta unión provoca un cambio conformacional en el receptor, lo que lleva a la disociación de la proteína inhibidora SODD del dominio de muerte intracelular. Esta disociación permite que la proteína adaptadora TRADD se una al dominio de muerte, sirviendo como plataforma para la posterior unión a proteínas. Tras la unión de TRADD, se pueden iniciar tres vías. [41] [42]

Los innumerables y a menudo conflictivos efectos mediados por las vías anteriores indican la existencia de una amplia interferencia. Por ejemplo, NF-κB mejora la transcripción de C-FLIP , Bcl-2 y cIAP1 / cIAP2 , proteínas inhibidoras que interfieren con la señalización de la muerte. Por otro lado, las caspasas activadas escinden varios componentes de la vía NF-κB, incluidos RIP, IKK y las subunidades del propio NF-κB. Otros factores, como el tipo de célula, la estimulación concurrente de otras citoquinas o la cantidad de especies reactivas de oxígeno (ROS) pueden inclinar el equilibrio a favor de una vía u otra. [ cita necesaria ] Una señalización tan complicada garantiza que, cada vez que se libera TNF, varias células con funciones y condiciones muy diversas puedan responder adecuadamente a la inflamación . [ cita necesaria ] Ambas moléculas de proteína, el factor de necrosis tumoral alfa y la queratina 17, parecen estar relacionadas en el caso de fibrosis submucosa oral [45]

En modelos animales, el TNF mata selectivamente las células T autorreactivas . [46]

También hay evidencia de que la señalización del TNF-α desencadena modificaciones epigenéticas posteriores que dan como resultado una mejora duradera de las respuestas proinflamatorias en las células. [47] [48] [49] [50]

Regulación enzimática

Esta proteína puede utilizar el modelo de regulación alostérica de la morfeína . [51]

Significación clínica

Se pensaba que el TNF era producido principalmente por macrófagos , [52] pero también lo produce una amplia variedad de tipos de células, incluidas células linfoides , mastocitos , células endoteliales , miocitos cardíacos , tejido adiposo , fibroblastos y neuronas . [53] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] Se liberan grandes cantidades de TNF en respuesta al lipopolisacárido , otros productos bacterianos y la interleucina-1 (IL-1). En la piel, los mastocitos parecen ser la fuente predominante de TNF preformado, que puede liberarse ante un estímulo inflamatorio (p. ej., LPS). [54]

Tiene diversas acciones sobre diversos sistemas orgánicos, generalmente junto con la IL-1 y la interleucina-6 (IL-6):

Un aumento local en la concentración de TNF provocará la aparición de los signos cardinales de inflamación: calor, hinchazón, enrojecimiento, dolor y pérdida de función.

Mientras que las altas concentraciones de TNF inducen síntomas similares a los de un shock , la exposición prolongada a bajas concentraciones de TNF puede provocar caquexia , un síndrome de emaciación. Esto se puede encontrar, por ejemplo, en pacientes con cáncer .

Said et al. demostraron que el TNF causa una inhibición dependiente de IL-10 de la expansión y función de las células T CD4 al regular positivamente los niveles de PD-1 en los monocitos, lo que conduce a la producción de IL-10 por parte de los monocitos después de la unión de PD-1 por PD-L. [56]

La investigación de Pedersen et al. indica que el aumento de TNF en respuesta a la sepsis es inhibido por la producción de mioquinas inducida por el ejercicio . Para estudiar si el ejercicio agudo induce una verdadera respuesta antiinflamatoria, se estableció un modelo de "inflamación de bajo grado" en el que se administró una dosis baja de endotoxina de E. coli a voluntarios sanos, que habían sido asignados al azar a descansar o hacer ejercicio antes de administración de endotoxinas. En sujetos en reposo, la endotoxina indujo un aumento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de TNF. Por el contrario, cuando los sujetos realizaron 3 horas de ciclismo ergómetro y recibieron el bolo de endotoxina a las 2,5 h, la respuesta del TNF quedó totalmente mitigada. [57] Este estudio proporciona cierta evidencia de que el ejercicio agudo puede inhibir la producción de TNF. [58]

En el cerebro, el TNF puede proteger contra la excitotoxicidad . [32] El TNF fortalece las sinapsis. [7] El TNF en las neuronas promueve su supervivencia, mientras que el TNF en los macrófagos y la microglía produce neurotoxinas que inducen la apoptosis. [32]

"Las concentraciones de TNF-α e IL-6 están elevadas en la obesidad ". [59] [60] [61] El uso de anticuerpos monoclonales contra el TNF-α se asocia con aumentos en lugar de disminuciones en la obesidad, lo que indica que la inflamación es el resultado, más que la causa, de la obesidad. [61] El TNF y la IL-6 son las citocinas más destacadas que predicen la gravedad y la muerte de la COVID-19 . [20]

TNFα en la fibrosis hepática

"El TNFα media la inflamación que activa las células estrelladas hepáticas (HSC) residentes en los miofibroblastos fibrogénicos que son en gran medida responsables de la fibrosis hepática ". Sin embargo, mientras que los ratones con desactivación del receptor 1 de TNF demuestran una fibrosis reducida, el TNFα también puede suprimir la expresión del gen del colágeno α1(I) en fibroblastos in vitro, lo que plantea dudas con respecto a la complejidad de su papel en la fibrosis hepática. [62]

Si bien el tratamiento con TNFα suprime la expresión, la apoptosis y la proliferación del gen del colágeno α1 en las HSC activadas in vitro, una actividad que debería mejorar la fibrosis, también se ha demostrado que inhibe la apoptosis en las HSC activadas , una actividad que, en principio, debería inducir la fibrosis. [63] Específicamente, se sabe que el TNFα producido por los macrófagos hepáticos apoya la supervivencia de las HSC, la fuente de miofibroblastos hepáticos. [64] Por lo tanto, se cree que el TNFα promueve la fibrosis hepática a través de su efecto pro-supervivencia, a pesar de sus efectos pleiotrópicos sobre las HSC. [sesenta y cinco]

Otra forma más en que el TNFα contribuye al empeoramiento de la fibrosis hepática es estimulando la producción de TGF-β por los hepatocitos y TIMP1 por los hepatocitos y las HSC . [66]

Además, cabe señalar que los macrófagos CCR9+, que desempeñan un papel esencial en la patogénesis de la fibrosis hepática, dependen del TNFα. Cuando el TNFα se atenúa utilizando un anticuerpo anti-TNFα, los macrófagos CCR9+ no activan las HSC hepáticas . [67]

TNFα en NAFLD

TNFα tiene un doble papel en el desarrollo de NAFLD . En primer lugar, se libera entre otras citocinas proinflamatorias , como la IL-6 y la IL-1β , en respuesta al aumento de la señalización del NF-κB durante la esteatosis . Luego, el TNFα participa en el reclutamiento de células de Kuppfer , que aumentan la inflamación y conducen al desarrollo de NASH . [68]

En segundo lugar, la unión del TNFα al receptor 1 de TNFα ( TNFR1 ) facilita la resistencia a la insulina , un conocido contribuyente a la progresión de NAFLD, al suprimir la señalización de la insulina . [69] Después de la unión de TNF-α a TNFR1, se activan las señales intracelulares de la quinasa N terminal c-JUN (JNK) y de la quinasa IkB (IKK), y la fosforilación de JNK (p-JNK) e IKK1/1KK2 atenúa aún más la insulina. sustrato receptor 1 ( IRS-1 ). La fosforilación de IRS-1 conduce a la supresión de la señalización de la insulina y, posteriormente, a la resistencia a la insulina. [70] De hecho, un estudio ha demostrado que el bloqueo de TNFR1 protegió a las ratas Wistar de la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina. [71]

Se ha sugerido la inhibición de TNFR1 como una posible terapia para NAFLD . Se ha utilizado un modelo de NAFLD en ratones con dieta alta en grasas (HFD) para demostrar que el uso de un anticuerpo anti-TNFR1 puede reducir la esteatosis hepática y el contenido de triglicéridos , así como la activación de genes diana posteriores de la lipogénesis . La resistencia a la insulina también mejoró en estos ratones como resultado de la activación reducida de la MAP quinasa MKK7 y su objetivo posterior JNK . [72]

Además, se cree que el TNFα aumenta la producción de MCP-1 (proteína 1 quimioatrayente de monocitos). Se sabe que MCP-1 se sobreexpresa en la obesidad y se cree que es responsable del reclutamiento de macrófagos en el tejido adiposo y contribuye a la resistencia a la insulina. [73] La producción de MCP-1 aumenta en los hepatocitos primarios expuestos al TNFα; El TNF-α estimula la transcripción del gen Mcp1 activando la vía Akt/PKB. [74]

El doble papel del TNFα en el desarrollo de NAFLD se contrarresta por la acción antiinflamatoria de la adiponectina , cuya producción está alterada en el síndrome metabólico. [75]

Por lo tanto, se cree que el TNFα desempeña un papel perjudicial en la progresión de NAFLD a NASH y cirrosis .

Farmacología

El TNF promueve la respuesta inflamatoria, que, a su vez, causa muchos de los problemas clínicos asociados con trastornos autoinmunes como la artritis reumatoide , la espondilitis anquilosante , la enfermedad inflamatoria intestinal , la psoriasis , la hidradenitis supurativa y el asma refractaria . Estos trastornos a veces se tratan con un inhibidor del TNF . Esta inhibición se puede lograr con un anticuerpo monoclonal como infliximab (Remicade) que se une directamente al TNF, adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) o con una proteína de fusión del receptor circulante señuelo como etanercept (Enbrel) que se une al TNF con mayor afinidad que el TNFR. [76]

Por otro lado, algunos pacientes tratados con inhibidores del TNF desarrollan un agravamiento de su enfermedad o una nueva aparición de autoinmunidad. El TNF parece tener también una faceta inmunosupresora. Una explicación para un posible mecanismo es la observación de que el TNF tiene un efecto positivo sobre las células T reguladoras (Treg), debido a su unión al receptor 2 del factor de necrosis tumoral (TNFR2). [77]

La terapia anti-TNF ha mostrado sólo efectos modestos en la terapia contra el cáncer. El tratamiento del carcinoma de células renales con infliximab resultó en una estabilización prolongada de la enfermedad en ciertos pacientes. Etanercept se probó para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama y cáncer de ovario y mostró una estabilización prolongada de la enfermedad en ciertos pacientes mediante la regulación negativa de IL-6 y CCL2 . Por otro lado, agregar infliximab o etanercept a gemcitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas avanzado no se asoció con diferencias en la eficacia en comparación con el placebo. [78]

Interacciones

Se ha demostrado que el TNF interactúa con TNFRSF1A . [79] [80]

Nomenclatura

Debido a que LTα ya no se denomina TNFβ, [81] TNFα, como símbolo del gen anterior, ahora se llama simplemente TNF, como se muestra en la base de datos del HGNC (Comité de Nomenclatura de Genes de HUGO).

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