La pleiotropía (del griego πλείων pleion , 'más', y τρόπος tropos , 'camino') ocurre cuando un gen influye en dos o más rasgos fenotípicos aparentemente no relacionados . Un gen que exhibe múltiples expresiones fenotípicas se denomina gen pleiotrópico. La mutación en un gen pleiotrópico puede tener un efecto sobre varios rasgos simultáneamente, debido a que el gen codifica un producto utilizado por una miríada de células o diferentes objetivos que tienen la misma función de señalización.
La pleiotropía puede surgir de varios mecanismos distintos pero potencialmente superpuestos, como la pleiotropía genética , la pleiotropía del desarrollo y la pleiotropía selectiva. La pleiotropía genética ocurre cuando un producto genético interactúa con muchas otras proteínas o cataliza múltiples reacciones. La pleiotropía del desarrollo ocurre cuando las mutaciones tienen múltiples efectos sobre el fenotipo resultante . La pleiotropía selectiva ocurre cuando el fenotipo resultante tiene muchos efectos sobre la aptitud física (dependiendo de factores como la edad y el sexo). [1]
Un ejemplo de pleiotropía es la fenilcetonuria , un trastorno hereditario que afecta el nivel de fenilalanina , un aminoácido que se puede obtener de los alimentos, en el cuerpo humano. La fenilcetonuria hace que la cantidad de este aminoácido aumente en el cuerpo, lo que puede ser muy peligroso. La enfermedad está causada por un defecto en un único gen del cromosoma 12 que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa , que afecta a múltiples sistemas, como el nervioso y el tegumentario . [2]
La acción de los genes pleiotrópicos puede limitar la tasa de evolución multivariada cuando la selección natural , la selección sexual o la selección artificial de un rasgo favorece un alelo, mientras que la selección de otros rasgos favorece un alelo diferente. Alguna evolución genética es perjudicial para un organismo. Las correlaciones genéticas y las respuestas a la selección suelen ejemplificar la pleiotropía.
Los rasgos pleiotrópicos habían sido reconocidos previamente en la comunidad científica, pero no se habían experimentado con ellos hasta el experimento de Gregor Mendel con la planta de guisantes en 1866. Mendel reconoció que ciertos rasgos de las plantas de guisantes (color de la cubierta de la semilla, color de las flores y manchas axiales) parecían heredarse juntos; [3] sin embargo, nunca se ha demostrado su correlación con un solo gen. El término "pleiotropie" fue acuñado por primera vez por Ludwig Plate en su Festschrift , que se publicó en 1910. [3] Originalmente definió la pleiotropía como que ocurre cuando "varias características dependen de... [herencia]; estas características siempre aparecerán juntos y, por lo tanto, pueden parecer correlacionados". [4] Esta definición todavía se utiliza hoy en día.
Después de la definición de Plate, Hans Gruneberg fue el primero en estudiar los mecanismos de la pleiotropía. [3] En 1938, Gruneberg publicó un artículo que dividía la pleiotropía en dos tipos distintos: pleiotropía "genuina" y "espuria". La pleiotropía "genuina" se produce cuando dos productos primarios distintos surgen de un locus . La pleiotropía "espuria", por otro lado, ocurre cuando un producto primario se utiliza de diferentes maneras o cuando un producto primario inicia una cascada de eventos con diferentes consecuencias fenotípicas . Gruneberg llegó a estas distinciones después de experimentar con ratas con mutaciones esqueléticas . Reconoció que la pleiotropía "espuria" estaba presente en la mutación, mientras que la pleiotropía "genuina" no, invalidando así parcialmente su propia teoría original . [5] A través de investigaciones posteriores , se ha establecido que la definición de Gruneberg de pleiotropía "espuria" es lo que ahora identificamos simplemente como "pleiotropía". [3]
En 1941, los genetistas estadounidenses George Beadle y Edward Tatum invalidaron aún más la definición de pleiotropía "genuina" de Gruneberg, defendiendo en cambio la hipótesis de "un gen, una enzima" que fue introducida originalmente por el biólogo francés Lucien Cuénot en 1903. [3] [6] Esta La hipótesis cambió la investigación futura sobre la pleiotropía hacia cómo un solo gen puede producir varios fenotipos.
A mediados de la década de 1950, Richard Goldschmidt y Ernst Hadorn , mediante investigaciones individuales separadas, reforzaron los defectos de la pleiotropía "genuina". Unos años más tarde, Hadorn dividió la pleiotropía en un modelo "mosaico" (que establece que un locus afecta directamente a dos rasgos fenotípicos) y un modelo "relacional" (que es análogo a la pleiotropía "espuria"). Estos términos ya no se utilizan, pero han contribuido a la comprensión actual de la pleiotropía. [3]
Al aceptar la hipótesis de un gen, una enzima, los científicos se centraron en cómo los rasgos fenotípicos desacoplados pueden verse afectados por la recombinación genética y las mutaciones, aplicándola a las poblaciones y la evolución . [3] Esta visión de la pleiotropía, "pleiotropía universal", definida como mutaciones de locus capaces de afectar esencialmente todos los rasgos, fue implícita por primera vez en el modelo geométrico de Ronald Fisher en 1930. Este modelo matemático ilustra cómo la aptitud evolutiva depende de la independencia de variación fenotípica a partir de cambios aleatorios (es decir, mutaciones). Teoriza que una independencia fenotípica creciente corresponde a una disminución en la probabilidad de que una mutación determinada resulte en un aumento de la aptitud. [7] Ampliando el trabajo de Fisher, Sewall Wright proporcionó más evidencia en su libro de 1968 Evolution and the Genetics of Populations: Genetic and Biometric Foundations utilizando la genética molecular para apoyar la idea de "pleiotropía universal". Los conceptos de estos diversos estudios sobre la evolución han dado origen a muchos otros proyectos de investigación relacionados con la aptitud individual. [1]
En 1957, el biólogo evolutivo George C. Williams teorizó que se exhibirán efectos antagónicos durante el ciclo de vida de un organismo si está estrechamente vinculado y es pleiotrópico. La selección natural favorece genes que son más beneficiosos antes de la reproducción que después (lo que lleva a un aumento del éxito reproductivo ). Sabiendo esto, Williams argumentó que si sólo estuviera presente un vínculo estrecho , entonces se producirían rasgos beneficiosos tanto antes como después de la reproducción debido a la selección natural. Sin embargo, esto no se observa en la naturaleza y, por lo tanto, la pleiotropía antagónica contribuye al lento deterioro con la edad ( senescencia ). [8]
La pleiotropía describe el efecto genético de un solo gen sobre múltiples rasgos fenotípicos. El mecanismo subyacente son genes que codifican un producto que es utilizado por varias células o que tiene una función de señalización en cascada que afecta a varios objetivos.
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La mayoría de los rasgos genéticos son de naturaleza poligénica: controlados por muchas variantes genéticas, cada una de ellas de pequeño efecto. Estas variantes genéticas pueden residir en regiones codificantes o no codificantes de proteínas del genoma. En este contexto, la pleiotropía se refiere a la influencia que una variante genética específica, por ejemplo, un polimorfismo de un solo nucleótido o SNP, tiene sobre dos o más rasgos distintos.
Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y el análisis de aprendizaje automático de grandes conjuntos de datos genómicos han llevado a la construcción de predictores poligénicos basados en SNP para rasgos humanos como la altura, la densidad ósea y muchos riesgos de enfermedades. Existen predictores similares para especies vegetales y animales y se utilizan en el mejoramiento agrícola.
Una medida de pleiotropía es la fracción de variación genética que es común entre dos rasgos humanos complejos distintos: por ejemplo, altura versus densidad ósea, cáncer de mama versus riesgo de ataque cardíaco, o diabetes versus riesgo de hipotiroidismo. Esto se ha calculado para cientos de pares de rasgos y los resultados se muestran en la Tabla. En la mayoría de los casos examinados, las regiones genómicas que controlan cada rasgo están en gran medida separadas, con sólo una modesta superposición.
Por lo tanto, al menos para los rasgos humanos complejos examinados hasta ahora, la pleiotropía tiene un alcance limitado.
Un modelo básico del origen de la pleiotropía describe el locus de un solo gen para la expresión de un determinado rasgo. El locus afecta el rasgo expresado sólo cambiando la expresión de otros loci. Con el tiempo, ese locus afectaría dos rasgos al interactuar con un segundo locus. La selección direccional para ambos rasgos durante el mismo período de tiempo aumentaría la correlación positiva entre los rasgos, mientras que la selección de un solo rasgo disminuiría la correlación positiva entre los dos rasgos. Con el tiempo, los rasgos que se sometieron a selección direccional simultáneamente quedaron vinculados por un solo gen, lo que dio lugar a la pleiotropía.
El modelo de "barrera de pleiotropía" propone un patrón de crecimiento logístico para el aumento de la pleiotropía con el tiempo. Este modelo diferencia entre los niveles de pleiotropía en genes evolutivamente más jóvenes y más antiguos sujetos a selección natural. Sugiere un mayor potencial de innovación fenotípica en genes evolutivamente más nuevos debido a sus niveles más bajos de pleiotropía.
Otros modelos más complejos compensan algunos de los descuidos del modelo básico, como rasgos múltiples o suposiciones sobre cómo los loci afectan los rasgos. También proponen la idea de que la pleiotropía aumenta la variación fenotípica de ambos rasgos, ya que una sola mutación en un gen tendría el doble de efecto. [9]
La pleiotropía puede tener un efecto sobre la tasa evolutiva de los genes y las frecuencias alélicas . Tradicionalmente, los modelos de pleiotropía han predicho que la tasa evolutiva de los genes está relacionada negativamente con la pleiotropía: a medida que aumenta el número de rasgos de un organismo, disminuyen las tasas evolutivas de los genes en la población del organismo. [10] Esta relación no se ha encontrado claramente en estudios empíricos durante mucho tiempo. [11] [12] Sin embargo, un estudio basado en genes de enfermedades humanas reveló evidencia de una tasa evolutiva más baja en genes con mayor pleiotropía.
En el apareamiento, para muchos animales las señales y receptores de la comunicación sexual pueden haber evolucionado simultáneamente como la expresión de un solo gen, en lugar de ser el resultado de la selección de dos genes independientes, uno que afecta el rasgo de señalización y otro que afecta el rasgo del receptor . [13] En tal caso, la pleiotropía facilitaría el apareamiento y la supervivencia. Sin embargo, la pleiotropía también puede actuar negativamente. Un estudio sobre escarabajos de semillas encontró que el conflicto sexual intralocus surge cuando la selección de ciertos alelos de un gen que son beneficiosos para un sexo causa la expresión de rasgos potencialmente dañinos por el mismo gen en el otro sexo, especialmente si el gen está ubicado en un cromosoma autosómico. . [14]
Los genes pleiotrópicos actúan como fuerza arbitradora en la especiación . William R. Rice y Ellen E. Hostert (1993) concluyen que el aislamiento precigótico observado en sus estudios es producto del papel equilibrador de la pleiotropía en la selección indirecta. Al imitar los rasgos de especies hibridadas totalmente infértiles , notaron que en sus ocho estudios separados se impedía la fertilización de los huevos, un efecto probable de los genes pleiotrópicos en la especiación. [15] Asimismo, la selección estabilizadora del gen pleiotrópico permite alterar la frecuencia del alelo. [dieciséis]
Los estudios sobre genómica evolutiva de hongos han demostrado rasgos pleiotrópicos que afectan simultáneamente la adaptación y el aislamiento reproductivo , convirtiendo las adaptaciones directamente en especiación . Un caso particularmente revelador de este efecto es la especificidad del huésped en los ascomicetos patógenos y específicamente, en venturia , el hongo responsable de la sarna del manzano . Cada uno de estos hongos parásitos se adapta a un huésped y solo puede aparearse dentro de un huésped compartido después de obtener recursos. [17] Dado que un solo gen de toxina o alelo de virulencia puede otorgar la capacidad de colonizar al huésped, la adaptación y el aislamiento reproductivo se facilitan instantáneamente y, a su vez, pleiotrópicamente causa especiación adaptativa. Los estudios sobre genómica evolutiva de los hongos aclararán aún más las primeras etapas de divergencia como resultado del flujo de genes y proporcionarán información sobre la divergencia adaptativa inducida pleiotrópicamente en otros eucariotas . [17]
A veces, un gen pleiotrópico puede ser tanto dañino como beneficioso para un organismo, lo que se conoce como pleiotropía antagonista . Esto puede ocurrir cuando el rasgo es beneficioso para la vida temprana del organismo, pero no para su vida tardía. Tales "compensaciones" son posibles ya que la selección natural afecta los rasgos expresados en etapas más tempranas de la vida, cuando la mayoría de los organismos son más fértiles, más que los rasgos expresados más adelante en la vida. [18]
Esta idea es fundamental para la hipótesis antagónica de la pleiotropía , que fue desarrollada por primera vez por G. C. Williams en 1957. Williams sugirió que algunos genes responsables del aumento de la aptitud en el organismo más joven y fértil contribuyen a una disminución de la aptitud en etapas posteriores de la vida, lo que puede dar una Explicación evolutiva de la senescencia . Un ejemplo es el gen p53 , que suprime el cáncer pero también suprime las células madre , que reponen el tejido desgastado. [13]
Desafortunadamente, el proceso de pleiotropía antagónica puede resultar en una vía evolutiva alterada con una adaptación retrasada , además de reducir efectivamente el beneficio general de cualquier alelo a aproximadamente la mitad. Sin embargo, la pleiotropía antagonista también otorga un mayor "poder de permanencia" evolutiva a los genes que controlan los rasgos beneficiosos, ya que un organismo con una mutación en esos genes tendría menos posibilidades de reproducirse con éxito, ya que múltiples rasgos se verían afectados, potencialmente para peor. [19]
La anemia de células falciformes es un ejemplo clásico del beneficio mixto que ofrece la capacidad de permanencia de los genes pleiotrópicos, ya que la mutación a Hb-S proporciona el beneficio de aptitud física de la resistencia a la malaria a los heterocigotos como rasgo de células falciformes , mientras que los homocigotos han reducido significativamente la esperanza de vida, lo que se conoce como " ventaja heterocigota ". Dado que ambos estados están relacionados con el mismo gen mutado, hoy en día grandes poblaciones son susceptibles a la anemia falciforme a pesar de ser un trastorno genético que afecta la aptitud física. [20]
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El albinismo es la mutación del gen TYR , también denominado tirosinasa. Esta mutación causa la forma más común de albinismo. La mutación altera la producción de melanina , afectando así los rasgos relacionados con la melanina y otros rasgos dependientes en todo el organismo. La melanina es una sustancia producida por el cuerpo que se utiliza para absorber la luz y proporciona coloración a la piel. Los indicios de albinismo son la ausencia de color en los ojos, el cabello y la piel de un organismo, debido a la falta de melanina. También se sabe que algunas formas de albinismo tienen síntomas que se manifiestan a través de movimientos oculares rápidos, sensibilidad a la luz y estrabismo . [21]
La pleiotropía en los genes también se ha relacionado con ciertos trastornos psiquiátricos . La deleción en la región 22q11.2 del cromosoma 22 se ha asociado con la esquizofrenia y el autismo . [22] La esquizofrenia y el autismo están relacionados con la misma deleción genética, pero se manifiestan de manera muy diferente entre sí. El fenotipo resultante depende de la etapa de la vida en la que el individuo desarrolla el trastorno. La manifestación infantil de la deleción genética se asocia típicamente con el autismo, mientras que la expresión adolescente y posterior de la deleción genética a menudo se manifiesta en esquizofrenia u otros trastornos psicóticos. [23] Aunque los trastornos están relacionados por la genética, no se ha encontrado un mayor riesgo de esquizofrenia en adultos en pacientes que experimentaron autismo en la infancia. [24]
Un estudio de 2013 también vinculó genéticamente cinco trastornos psiquiátricos, incluidos la esquizofrenia y el autismo. El vínculo era un polimorfismo de un solo nucleótido de dos genes implicados en la señalización del canal de calcio con las neuronas . Se ha descubierto que uno de estos genes, CACNA1C , influye en la cognición . Se ha asociado con el autismo, así como vinculado en estudios con la esquizofrenia y el trastorno bipolar . [25] Estos estudios en particular muestran la agrupación de estas enfermedades dentro de los propios pacientes o sus familias. [26] La heredabilidad estimada de la esquizofrenia es del 70% al 90%, [27] por lo tanto, la pleiotropía de los genes es crucial ya que causa un mayor riesgo de ciertos trastornos psicóticos y puede ayudar al diagnóstico psiquiátrico.
Un ejemplo común de pleiotropía es la enfermedad humana fenilcetonuria (PKU). Esta enfermedad causa retraso mental y reducción de la pigmentación del cabello y la piel , y puede ser causada por cualquiera de un gran número de mutaciones en un gen único en el cromosoma 12 que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa , que convierte el aminoácido fenilalanina en tirosina . Dependiendo de la mutación involucrada, esta conversión se reduce o cesa por completo. La fenilalanina no convertida se acumula en el torrente sanguíneo y puede provocar niveles tóxicos para el sistema nervioso en desarrollo de recién nacidos y niños pequeños. La forma más peligrosa de esto se llama PKU clásica, que es común en los bebés. El bebé parece normal al principio, pero en realidad sufre una discapacidad intelectual permanente. Esto puede causar síntomas como retraso mental, marcha y postura anormales y retraso en el crecimiento. Debido a que el cuerpo utiliza la tirosina para producir melanina (un componente del pigmento que se encuentra en el cabello y la piel), no convertir los niveles normales de fenilalanina en tirosina puede provocar un cabello y una piel claros. [2] La frecuencia de esta enfermedad varía mucho. Específicamente, en los Estados Unidos, la PKU se encuentra en una tasa de casi 1 de cada 10.000 nacimientos. Gracias a los exámenes de detección de recién nacidos, los médicos pueden detectar la PKU en un bebé antes. Esto les permite comenzar el tratamiento temprano, evitando que el bebé sufra los efectos graves de la PKU. La PKU es causada por una mutación en el gen PAH, cuya función es indicarle al cuerpo cómo producir fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina hidroxilasa es lo que convierte la fenilalanina, ingerida a través de la dieta, en otras cosas que el cuerpo puede utilizar. La mutación a menudo disminuye la eficacia o la velocidad a la que la hidroxilasa descompone la fenilalanina. Esto es lo que hace que la fenilalanina se acumule en el cuerpo. [28]
La anemia de células falciformes es una enfermedad genética que causa glóbulos rojos deformados con una forma rígida de media luna en lugar de la forma redonda, flexible y normal. [29] Es causada por un cambio en un nucleótido, una mutación puntual [30] en el gen HBB . El gen HBB codifica información para producir la subunidad beta-globina de la hemoglobina , que es la proteína que utilizan los glóbulos rojos para transportar oxígeno por todo el cuerpo. La anemia de células falciformes ocurre cuando la mutación del gen HBB hace que ambas subunidades de betaglobina de la hemoglobina se transformen en hemoglobina S (HbS). [31]
La anemia falciforme es una enfermedad pleiotrópica porque la expresión de un único gen HBB mutado produce numerosas consecuencias en todo el organismo. La hemoglobina mutada forma polímeros y se agrupa, lo que hace que los glóbulos rojos falciformes desoxigenados adopten la forma de hoz desfigurada. [32] Como resultado, las células son inflexibles y no pueden fluir fácilmente a través de los vasos sanguíneos, lo que aumenta el riesgo de coágulos de sangre y posiblemente priva a los órganos vitales de oxígeno. [31] Algunas complicaciones asociadas con la anemia falciforme incluyen dolor, órganos dañados, accidentes cerebrovasculares , presión arterial alta y pérdida de la visión. Los glóbulos rojos falciformes también tienen una vida útil más corta y mueren prematuramente. [33]
El síndrome de Marfan (SMF) es un trastorno autosómico dominante que afecta a 1 de cada 5 a 10.000 personas. [34] MFS surge de una mutación en el gen FBN1 , que codifica la glicoproteína fibrilina-1, un componente importante de las microfibrillas extracelulares que forman tejidos conectivos . [34] Se ha descubierto que más de 1000 mutaciones diferentes en FBN1 dan como resultado una función anormal de la fibrilina, que en consecuencia se relaciona con el alargamiento y debilitamiento progresivo de los tejidos conectivos. Debido a que estas fibras se encuentran en los tejidos de todo el cuerpo, las mutaciones en este gen pueden tener un efecto generalizado en ciertos sistemas, incluidos el sistema esquelético , cardiovascular y nervioso , así como en los ojos y los pulmones. [34]
Sin intervención médica, el pronóstico del síndrome de Marfan puede variar de moderado a potencialmente mortal, y el 90% de las causas conocidas de muerte en pacientes diagnosticados están relacionadas con complicaciones cardiovasculares e insuficiencia cardíaca congestiva . Otras características de MFS incluyen una mayor extensión de brazos y una disminución de la proporción entre la parte superior e inferior del cuerpo. [34]
Un gen descubierto recientemente en ratones domésticos de laboratorio , denominado "minimúsculo", provoca, cuando muta, una reducción del 50% en la masa muscular de las extremidades traseras como efecto principal (el efecto fenotípico por el que se identificó originalmente). [9] Además de una masa muscular más pequeña en las extremidades traseras, los ratones mutantes exhiben frecuencias cardíacas más bajas durante la actividad física y una mayor resistencia. Los mini ratones musculosos también exhiben riñones e hígados más grandes. Todas estas desviaciones morfológicas influyen en el comportamiento y el metabolismo del ratón. Por ejemplo, se observó que los ratones con la mutación Mini Muscle tenían una mayor capacidad aeróbica por gramo. [35] El alelo del minimúsculo muestra un comportamiento recesivo mendeliano . [10] La mutación es un polimorfismo de un solo nucleótido ( SNP ) en un intrón del gen del polipéptido pesado 4 de miosina . [36]
Las vías de reparación del ADN que reparan el daño al ADN celular utilizan muchas proteínas diferentes. Estas proteínas suelen tener otras funciones además de la reparación del ADN. [37] En los seres humanos, los defectos en algunas de estas proteínas multifuncionales pueden causar fenotipos clínicos muy diferentes. [37] Como ejemplo, las mutaciones en el gen XPB que codifica la subunidad más grande del factor de transcripción II H basal tienen varios efectos pleiotrópicos. Se sabe que las mutaciones XPB son deficientes en la reparación por escisión de nucleótidos del ADN y en el proceso bastante separado de la transcripción genética . [37] En los seres humanos, las mutaciones XPB pueden dar lugar al trastorno propenso al cáncer xeroderma pigmentoso o al trastorno multisistémico no propenso al cáncer tricotiodistrofia . Otro ejemplo en humanos es el gen ERCC6 , que codifica una proteína que media en la reparación, la transcripción y otros procesos celulares del ADN en todo el cuerpo. [38] Las mutaciones en ERCC6 están asociadas con trastornos de los ojos ( distrofia de retina ), del corazón ( arritmias cardíacas ) y del sistema inmunológico ( inmunodeficiencia de linfocitos ). [39]
Los pollos exhiben varios rasgos afectados por genes pleiotrópicos. Algunos pollos exhiben el rasgo de plumas rizadas , donde todas sus plumas se curvan hacia afuera y hacia arriba en lugar de quedar planas contra el cuerpo. Se descubrió que Frizzle Feather se debe a una eliminación en la región genómica que codifica la α-queratina. Este gen parece conducir pleiotrópicamente a otras anomalías como aumento del metabolismo , mayor consumo de alimentos, frecuencia cardíaca acelerada y retraso en la madurez sexual. [40]
Los pollos domesticados se sometieron a un rápido proceso de selección que llevó a que fenotipos no relacionados tuvieran altas correlaciones, lo que sugiere efectos pleiotrópicos, o al menos un vínculo estrecho, entre la masa del panal y las estructuras fisiológicas relacionadas con las capacidades reproductivas . Tanto los machos como las hembras con crestas más grandes tienen mayor densidad y resistencia ósea, lo que permite a las hembras depositar más calcio en las cáscaras de los huevos. Este vínculo se evidencia aún más por el hecho de que dos de los genes, HAO1 y BMP2, que afectan el hueso medular (la parte del hueso que transfiere el calcio a la cáscara del huevo en desarrollo) están ubicados en el mismo lugar que el gen que afecta la masa del peine. HAO1 y BMP2 también muestran efectos pleiotrópicos con el comportamiento comúnmente deseado de los pollos domésticos; aquellas gallinas que expresan niveles más altos de estos dos genes en el tejido óseo producen más huevos y muestran menos comportamiento de incubación de huevos . [41]
