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Bruce Beutler

Bruce Alan Beutler ( / ˈ b ɔɪ t l ər / BOYT -lər ; nacido el 29 de diciembre de 1957) es un inmunólogo y genetista estadounidense. Junto con Jules A. Hoffmann , recibió la mitad del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2011 por "descubrimientos relacionados con la activación de la inmunidad innata". [1] Beutler descubrió el receptor de lipopolisacárido (LPS, también conocido como endotoxina), que había sido esquivo durante mucho tiempo. Lo hizo identificando mutaciones espontáneas en el gen que codifica el receptor tipo Toll 4 ( Tlr4 ) de ratón en dos cepas no relacionadas de ratones refractarios a LPS y demostrando que eran responsables de ese fenotipo. [2] Posteriormente, y principalmente a través del trabajo de Shizuo Akira , se demostró que otros TLR detectan moléculas características de la mayoría de los microbios infecciosos, desencadenando en cada caso una respuesta inmune innata . [3] [4] [5] [6] [7]

La otra mitad del Premio Nobel fue para Ralph M. Steinman por "su descubrimiento de la célula dendrítica y su papel en la inmunidad adaptativa ". [1]

Beutler es actualmente Profesor Regental y Director del Centro de Genética de Defensa del Huésped en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas , Texas . [8] [9]

Temprana edad y educación

Nacido en Chicago , Illinois, en una familia judía [10] , Beutler vivió en el sur de California entre los 2 y los 18 años (1959 a 1977). Durante la mayor parte de este tiempo vivió en la ciudad de Arcadia , un suburbio al noreste de Los Ángeles en el Valle de San Gabriel . Durante estos años, pasó mucho tiempo haciendo caminatas en las montañas de San Gabriel y en parques nacionales regionales ( Sequoia , Yosemite , Joshua Tree y Gran Cañón ), y estaba particularmente fascinado por los seres vivos. [11] Estas experiencias impulsaron un intenso interés en la ciencia biológica. Su introducción a la biología experimental, adquirida entre los 14 y los 18 años, incluyó el trabajo en el laboratorio de su padre, Ernest Beutler , entonces en el Centro Médico City of Hope en Duarte , California. Allí aprendió a analizar las enzimas de los glóbulos rojos y se familiarizó con los métodos de aislamiento de proteínas. Publicó sus estudios sobre una variante electroforética de la glutatión peroxidasa, [12] así como la actividad catalítica inherente del selenito inorgánico, [13] a la edad de 17 años.

Beutler también trabajó en el laboratorio City of Hope de Susumu Ohno , un genetista conocido por sus estudios de evolución, estructura del genoma y diferenciación sexual en mamíferos. Ohno planteó la hipótesis de que las proteínas del complejo principal de histocompatibilidad servían como sitios de anclaje para las proteínas que dirigen la organogénesis. [14] Sugirió además que el antígeno HY , una proteína de histocompatibilidad menor codificada por un gen en el cromosoma Y y ausente en las hembras de los mamíferos, era responsable de dirigir la organogénesis de la gónada indiferente para formar un testículo. Al estudiar el antígeno HY, [15] Beutler se familiarizó con la inmunología y la genética del ratón durante la década de 1970. Mientras era estudiante universitario en la Universidad de California en San Diego , Beutler trabajó en el laboratorio de Dan Lindsley , un genetista de Drosophila interesado en la espermatogénesis y la espermiogénesis en la mosca de la fruta. Allí, aprendió a asignar fenotipos a regiones cromosómicas utilizando marcadores fenotípicos visibles. [11] También trabajó en el laboratorio de Abraham Braude, un experto en la biología del LPS.

Beutler recibió su educación secundaria en la Escuela Politécnica de Pasadena , California. Estudiante precoz, se graduó de la escuela secundaria a la edad de 16 años, se matriculó en la Universidad de California, San Diego, y se graduó con una licenciatura a la edad de 18 años en 1976. Luego se matriculó en la escuela de medicina de la Universidad. de Chicago en 1977 y recibió su título de médico en 1981 a la edad de 23 años. [16] De 1981 a 1983, Beutler continuó su formación médica en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, Texas, como pasante en el Departamento de Medicina Interna. Medicina, y como residente en el Departamento de Neurología. Sin embargo, encontró la medicina clínica menos interesante que la ciencia de laboratorio y decidió regresar al laboratorio.

Contribuciones científicas

Aislamiento del factor de necrosis tumoral y descubrimiento de su efecto promotor de la inflamación.

El enfoque de Beutler en la inmunidad innata comenzó cuando era asociado postdoctoral y luego profesor asistente en el laboratorio de Anthony Cerami en la Universidad Rockefeller (1983-1986). Aprovechando las habilidades que había adquirido anteriormente, aisló la “caquectina” de ratón del medio condicionado de macrófagos de ratón activados por LPS. [17] Cerami planteó la hipótesis de que la caquectina era un mediador de la emaciación en las enfermedades crónicas. Se pensaba que su actividad biológica, la supresión de la síntesis de lipoproteína lipasa en los adipocitos, contribuía a la emaciación, ya que la lipoproteína lipasa escinde los ácidos grasos de los triglicéridos circulantes, permitiendo su absorción y reesterificación dentro de las células grasas. [18] Mediante el fraccionamiento secuencial del medio de macrófagos activados por LPS, midiendo la actividad de la caquectina en cada paso, Beutler purificó la caquectina hasta alcanzar la homogeneidad. [19]  Al determinar su secuencia N-terminal, lo reconoció como factor de necrosis tumoral (TNF) de ratón y demostró que tenía una fuerte actividad de TNF; además, el TNF humano, aislado mediante un ensayo muy diferente, tenía una fuerte actividad caquectina. [18]

El TNF humano, aislado al mismo tiempo por otros investigadores, [20] hasta entonces se había definido únicamente por su capacidad para destruir células cancerosas. El descubrimiento de una función separada del TNF como interruptor catabólico fue de considerable interés. Lo que es aún más importante, Beutler demostró que el TNF actuaba como un mediador clave del shock inducido por endotoxinas. [21] Esto lo logró generando un anticuerpo contra el TNF de ratón, que utilizó para neutralizar el TNF en ratones vivos expuestos a lipopolisacárido (LPS). [21] La respuesta inflamatoria sistémica, a menudo letal, al LPS se mitigó significativamente mediante la inmunización pasiva contra el TNF. El descubrimiento de que el TNF causaba una enfermedad inflamatoria sistémica aguda (shock inducido por LPS) presagiaba su papel causal en numerosas enfermedades inflamatorias crónicas. Con J.-M. Dayer, Beutler demostró que el TNF purificado podría provocar respuestas asociadas a la inflamación en sinoviocitos humanos cultivados: secreción de colagenasa y prostaglandina E2 . [22]   Este fue un primer indicio de que el TNF podría ser causalmente importante en la artritis reumatoide (como lo demostraron más tarde Feldmann, Brennan y Maini [23] ). Beutler también demostró la existencia de receptores de TNF en la mayoría de los tipos de células [19] e infirió correctamente la presencia de dos tipos de receptores de TNF que se distinguen por sus afinidades, luego clonados y designados receptores de TNF p55 y p75 para indicar sus pesos moleculares aproximados. [24] [25] [26] [27] [28] Antes de que fuera factible un inmunoensayo sensible para TNF, Beutler usó estos receptores en un ensayo de competencia de unión utilizando TNF radioyodado como trazador, lo que le permitió medir con precisión el TNF en fluidos biológicos. [29]

Invención de los inhibidores del TNF

Beutler fue reclutado para un puesto docente en UT Southwestern Medical Center y en el Instituto Médico Howard Hughes en 1986. Consciente de que el bloqueo del TNF podría tener aplicaciones clínicas, él (junto con un estudiante de posgrado, David Crawford, y un asociado postdoctoral, Karsten Peppel) inventó y moléculas recombinantes patentadas diseñadas expresamente para neutralizar el TNF in vivo (Patente No. US5447851B1). [30] Fusionando la porción de unión de las proteínas del receptor de TNF a la cadena pesada de una molécula de inmunoglobulina para forzar la dimerización del receptor, [30] produjeron reactivos quiméricos con una afinidad y especificidad sorprendentemente alta tanto para el TNF como para una citoquina estrechamente relacionada llamada linfotoxina, baja antigenicidad. y excelente estabilidad in vivo . La proteína quimérica del receptor p75 humano se utilizó posteriormente ampliamente como fármaco Etanercept en el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn , la psoriasis y otras formas de inflamación. Comercializado por Amgen , Etanercept logró más de 74 mil millones de dólares en ventas. [31]

Descubrimiento del receptor de LPS y el papel de los TLR en la detección del sistema inmunológico innato

Desde mediados de la década de 1980 en adelante, Beutler se interesó en el mecanismo por el cual el LPS activa las células inmunes de los mamíferos (principalmente macrófagos , [18] [21] pero también células dendríticas y células B ), lo que a veces conduce a un shock séptico gramnegativo incontrolable, [32 ] [33] [34] sino que también promueve el conocido efecto adyuvante del LPS, [35] y la mitogénesis de las células B [36] [37] y la producción de anticuerpos. Ya en la década de 1960 se suponía que existía un único receptor de LPS altamente específico, basándose en el hecho de que las mutaciones alélicas en dos cepas separadas de ratones, que afectaban a un locus genético discreto en el cromosoma 4 denominado Lps , abolían la detección de LPS. [36] [38]  Aunque este receptor había sido ampliamente investigado, seguía siendo difícil de alcanzar. Beutler razonó que al encontrar el receptor de LPS, se podría obtener información sobre los primeros eventos moleculares que ocurren tras un encuentro entre el huésped y los invasores microbianos. [39]

Utilizando la clonación posicional en un esfuerzo que comenzó en 1993 y duró cinco años, Beutler, junto con varios asociados postdoctorales, incluido Alexander Poltorak, midió la producción de TNF como un criterio de valoración fenotípico cualitativo de la respuesta del LPS. Al analizar más de 2.000 meiosis , limitaron el gen que codifica el receptor LPS a una región del genoma que abarca aproximadamente 5,8 millones de pares de bases de ADN . [2] Al secuenciar la mayor parte del intervalo, identificaron un gen dentro del cual cada una de las dos cepas de ratones refractarios a LPS (C3H/HeJ y C57BL/10ScCr) tenía mutaciones nocivas. El gen, Tlr4 , codificaba una proteína de la superficie celular con homología de dominio citoplasmático con el receptor de interleucina-1 , y varios otros genes homólogos que estaban dispersos por el genoma del ratón. Beutler y su equipo demostraron así que uno de los receptores tipo Toll de los mamíferos, el TLR4, actúa como componente que atraviesa la membrana del complejo receptor de LPS de los mamíferos. [2] [40] [41] También demostraron que mientras que el TLR4 de ratón es activado por una molécula similar al LPS tetraacilado (lípido IVa), el TLR4 humano no lo es, recapitulando la especificidad de especie por las estructuras parciales de LPS. [41]  Se dedujo que el contacto directo entre TLR4 y LPS es un requisito previo para la activación celular. [41]   Más tarde, R. Shimazu y sus colegas identificaron un componente extracelular del complejo receptor de LPS, MD-2 (también conocido como antígeno linfocitario 96). [42]  La estructura del complejo, con y sin LPS unido, fue resuelta por Jie-Oh Lee y sus colegas en 2009. [43]

Jules Hoffmann y sus colegas habían demostrado anteriormente que la proteína Drosophila Toll, originalmente conocida por su papel en la embriogénesis, era esencial para la respuesta del péptido antimicrobiano a la infección por hongos. [44]   Sin embargo, ninguna molécula derivada de hongos realmente se unió a Toll; más bien, una cascada proteolítica condujo a la activación de un ligando endógeno, la proteína Spätzle . Esto activó el NF-kB dentro de las células del cuerpo graso, lo que llevó a la secreción de péptidos antimicrobianos.

Conscientes de este trabajo, Charles Janeway y Ruslan Medzhitov sobreexpresaron una versión modificada del TLR4 humano (al que llamaron 'h-Toll') y lo encontraron capaz de activar el factor de transcripción NF-κB en células de mamíferos. [45] Especularon que TLR4 era un " receptor de reconocimiento de patrones ". Sin embargo, no proporcionaron evidencia de que TLR4 reconociera alguna molécula de origen microbiano. Si existiera un ligando, podría haber sido endógeno (como en la mosca de la fruta, donde Toll reconoce la proteína endógena Spätzle, o como en el caso del receptor de IL-1, que reconoce la citoquina endógena IL-1 ). De hecho, numerosos receptores de la superficie celular, incluido el receptor TGFβ , el receptor de células B y el receptor de células T, activan el NF-κB. En definitiva, no estaba claro qué reconocía TLR4, ni cuál era su función. Publicaciones separadas, también basadas en estudios de transfección/sobreexpresión, sostuvieron que TLR2 en lugar de TLR4 era el receptor de LPS. [46] [47]

La evidencia genética de Beutler y sus colaboradores identificó correctamente a TLR4 como el receptor de superficie celular específico y no redundante para LPS, totalmente necesario para prácticamente todas las actividades de LPS. Esto sugirió que otros TLR (de los cuales ahora se sabe que existen diez en humanos) también podrían actuar como sensores de infección en mamíferos, [48] cada uno de los cuales detecta otras moléculas distintivas producidas por microbios, sean o no patógenos en el sentido clásico de la palabra. término. Los otros TLR, como el TLR4, sí inician respuestas inmunitarias innatas. Al promover la señalización inflamatoria, los TLR también pueden mediar efectos patológicos como fiebre , inflamación sistémica y shock. Las enfermedades inflamatorias y autoinmunes estériles, como el lupus eritematoso sistémico, también provocan la señalización de los TLR, y la alteración de la señalización de los TLR que detectan ácidos nucleicos puede modificar favorablemente el fenotipo de la enfermedad. [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56]

Mutagénesis aleatoria de la línea germinal/genética directa en el ratón

Después de completar la clonación posicional del locus Lps en 1998, Beutler continuó aplicando un enfoque genético avanzado al análisis de la inmunidad en mamíferos. En este proceso, se crean mutaciones de la línea germinal que alteran la función inmune en ratones mediante un proceso aleatorio utilizando el agente alquilante ENU , se detectan por sus efectos fenotípicos y luego se aíslan mediante clonación posicional. [57] Este trabajo reveló numerosas moléculas de señalización esenciales necesarias para la respuesta inmune innata, [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] y ayudó a delinear la bioquímica de la inmunidad innata. Entre los genes detectados se encontraba Ticam1, implicado por un fenotipo inducido por ENU llamado Lps2 . [58]  La proteína codificada TICAM1 , también conocida como TRIF, era una nueva molécula adaptadora, que se unía a los dominios citoplasmáticos de TLR3 y TLR4, y era necesaria para la señalización de ambos.

Otro fenotipo, llamado 3d para connotar un “triple defecto” en la señalización de los TLR, afectó a un gen de función desconocida llamado Unc93b1 . [60] Los TLR 3, 7 y 9 (TLR que detectan ácidos nucleicos) no lograron señalar la mutación en los homocigotos. Se descubrió que estos TLR son endosómicos e interactúan físicamente con la proteína UNC93B1 que los transporta al compartimento endosómico. [65] Posteriormente se descubrió que   los seres humanos con mutaciones en UNC93B1 , el ortólogo humano del mismo gen, eran susceptibles a la encefalitis recurrente por el virus del herpes simple (VHS) , en la que la reactivación del virus latente ocurre repetidamente en el ganglio trigémino en la base del mesencéfalo , lo que lleva a la muerte de las neuronas corticales. [66]

Otra proteína más necesaria para hacer que el entorno endosomal sea adecuado para la señalización de TLR fue SLC15A4, identificada en función del fenotipo débil . [67]  débil se identificó en una prueba en la que se administró ADN inmunoestimulante a ratones por vía intravenosa con medición de la respuesta sistémica al interferón tipo I. Se observó una falla de esta respuesta, que depende de la señalización de TLR9 de las células dendríticas plasmocitoides (pDC), en mutantes homocigotos y, posteriormente, también se observó una falla de la señalización de TLR7 (pero no de TLR3). Debido a que la débil mutación suprimió el LES en ratones, [52] la proteína SLC15A4 se ha convertido en un objetivo de interés para el desarrollo de fármacos. [68]

En total, Beutler y sus colegas detectaron 77 mutaciones en 36 genes en los que las mutaciones inducidas por ENU crearon defectos en la señalización de TLR, detectados debido a respuestas defectuosas de TNF y/o interferón. Estos genes codificaban todos los TLR mantenidos bajo vigilancia en el cribado, las cuatro proteínas adaptadoras que envían señales desde los TLR, quinasas y otras proteínas de señalización aguas abajo, chaperonas necesarias para escoltar a los TLR a sus destinos, proteínas que promueven la disponibilidad de ligandos de TLR, proteínas implicadas en transporte de vesículas y proteínas involucradas en las respuestas transcripcionales a la señalización de TLR o el procesamiento postraduccional de TNF y/o interferones tipo I (las proteínas analizadas en el cribado).

Beutler y sus colegas también utilizaron la mutagénesis ENU para estudiar la respuesta global a un agente infeccioso definido. Midieron la susceptibilidad al citomegalovirus de ratón (MCMV) e identificaron numerosos genes que marcan una diferencia de vida o muerte durante la infección, denominando a este conjunto de genes "resistoma" de MCMV. [69] [70] Estos genes se agruparon en categorías de "detección", "señalización", "efector", "homeostático" y "de desarrollo", algunas de las cuales fueron totalmente inesperadas. En la categoría homeostática, por ejemplo, los canales de potasio sensibles a K ir 6.1 ATP en el músculo liso de las arterias coronarias desempeñan un papel esencial en el mantenimiento del flujo sanguíneo durante la infección por MCMV, y las mutaciones que dañan estos canales causan muerte súbita durante la infección. [71]

Se utilizaron otras pruebas genéticas en el laboratorio de Beutler para identificar genes que median adaptaciones homeostáticas del epitelio intestinal después de una agresión citotóxica; [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] previenen respuestas alérgicas, [79] diabetes, [80] [81] u obesidad; [82] [83] [84] apoyan la hematopoyesis normal; [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] y permiten la inmunidad humoral y celular. [95] [96] [97] [98] Algunos de estos (a partir de ~2015) se identificaron mediante un nuevo proceso llamado mapeo meiótico automatizado, que permitió una identificación de mutaciones muy acelerada en comparación con el mapeo genético tradicional (ver más abajo). En el curso de su trabajo, Beutler y sus colegas también descubrieron genes necesarios para procesos biológicos como la absorción normal de hierro , [99] la audición , [100] la pigmentación, [101] [102] el metabolismo, [82] [84] [103 ] [104] [105] y desarrollo embrionario . [106] Muchas enfermedades humanas se relacionaron en última instancia con variantes en los genes humanos correspondientes después de la identificación inicial en el ratón por el laboratorio Beutler, [66] [107] [108] [109] o por los laboratorios de investigadores colaboradores. [110] [111] [112]

Invención del mapeo meiótico automatizado

Antes de 2013, a pesar del desarrollo de métodos para la secuenciación masiva paralela y su aplicación para encontrar mutaciones de la línea germinal inducidas, [113] [114] [115] la clonación posicional seguía siendo un proceso lento, limitado por la necesidad de mapear genéticamente las mutaciones en intervalos cromosómicos para determinar qué mutación inducida (entre el promedio de aproximadamente 60 cambios en la función de codificación y empalme inducidos por genealogía) fue responsable de un fenotipo observado. Esto requirió la expansión de una cepa mutante, el cruzamiento con una cepa cartográfica, el retrocruzamiento y el análisis genotípico y fenotípico de la descendencia F2. Además, cuando se realizó un cribado fenotípico antes de la clonación posicional, sólo se recuperaron mutaciones de gran tamaño del efecto (que producían fenotipos esencialmente cualitativos).

Beutler inventó un medio para identificar instantáneamente las mutaciones inducidas por ENU que causan fenotipos. [116] El proceso, llamado mapeo meiótico automatizado (AMM), elimina la necesidad de criar ratones mutantes con una cepa de mapeo como se requiere en el mapeo genético clásico y señala las mutaciones causantes tan pronto como se recopilan los datos del ensayo fenotípico. En un entorno de laboratorio, acelera la clonación posicional aproximadamente 200 veces y permite una medición continua de la saturación del genoma a medida que avanza la mutagénesis. [117]  No sólo los fenotipos cualitativos, sino también los fenotipos cuantitativos sutiles, son detectables y mapeados en mutaciones individuales; de ahí que la sensibilidad de la genética directa aumente dramáticamente. AMM depende del cálculo estadístico para detectar asociaciones entre mutaciones en estado homocigoto o heterocigoto y fenotipos desviados. [116] Además, para evaluar la calidad de los datos se utiliza software de aprendizaje automático, capacitado sobre el resultado de miles de experimentos en los que se recrearon y reanalizaron mutaciones causales putativas para determinar el fenotipo. [118] Hasta 2022, se habían analizado más de 260 000 mutaciones en sitios de empalme o codificación no sinónimos inducidas por ENU para detectar efectos fenotípicos, y se habían declarado causantes de fenotipo(s) más de 5800 mutaciones en aproximadamente 2500 genes. Para determinadas pruebas de detección, como la citometría de flujo realizada en la sangre de ratones mutantes de la línea germinal, se ha logrado una saturación del genoma superior al 55 % (es decir, más del 55 % de todos los genes en los que las mutaciones crearán aberraciones de citometría de flujo en la sangre periférica se han detectado, la mayoría de ellos basados ​​en la evaluación de múltiples alelos, a julio de 2021). [118]

La AMM condujo al descubrimiento de muchos nuevos trastornos de inmunodeficiencia, [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [85] [98] y trastornos de la morfología ósea o la densidad mineral, [111] [112] visión, [119] y metabolismo. [82] [84] [104] [105] Es de destacar que AMM se utilizó en la identificación de un quimiosensor que media el comportamiento de miedo innato en ratones y un gen de autismo que se encontró primero en ratones y luego se demostró que causa autismo en humanos. [110] [120]  AMM también ha permitido búsquedas de alta velocidad de mutaciones que suprimen o aumentan los fenotipos de enfermedades; por ejemplo, el desarrollo de diabetes autoinmune (tipo 1) en ratones de la cepa NOD. [80] [81]  Ofrece una forma racional de investigar la patogénesis de fenotipos de enfermedades complejas en general, en los que muchos loci contribuyen invariablemente a la susceptibilidad o resistencia a la enfermedad, y la enfermedad ocurre en aquellos individuos con un desequilibrio desfavorable entre estas influencias opuestas.

Desarrollan fármacos que activen los TLR

Beutler ha colaborado con Dale L. Boger y su grupo de investigación para identificar agonistas sintéticos de moléculas pequeñas de TLR de mamíferos, que pueden usarse en combinación con antígenos moleculares definidos para apuntar y coordinar con precisión las respuestas inmunes innatas y adaptativas. Se demostró que las neoseptinas, pequeñas moléculas sin relación con la estructura del LPS, se unen al complejo TLR4-MD2 de tal manera que dos moléculas de fármaco desencadenan un cambio conformacional similar al provocado por una molécula de LPS auténtica. Los diprovocimos, que no tienen ninguna similitud estructural con los lipopéptidos bacterianos, activan el complejo heterodímero TLR1-TLR2 que normalmente actúa como receptor de moléculas de lipopéptidos triacilados. Estos estudios demostraron que TLR2 y TLR4 pueden responder a moléculas distintas de los ligandos microbianos clásicos y establecieron un nuevo estándar para verificar tales interacciones, ya que se utilizó cristalografía de rayos X para demostrar la unión de neoseptinas y diprovocims a sus respectivos objetivos TLR en Resolución a nivel atómico. Beutler y sus colegas también demostraron, nuevamente utilizando cristalografía de rayos X combinada con ensayos biológicos, que las sulfátidas endógenas son capaces de unirse al complejo TLR4-MD2, provocando su activación. [121] [122] [123 ] [124] [125] [126] [127]

premios y reconocimientos

Jules A. Hoffmann , Göran K. Hansson (presidente del Comité Nobel de Fisiología o Medicina ) y Beutler
Jules A. Hoffmann (al fondo) y Beutler
Bruce Beutler en la conferencia de prensa del Premio Nobel en Karolinska, Solna

Premios

Doctorados honoris causa

Familia

Bruce Beutler fue el tercer hijo de Ernest Beutler (1928-2008) y Brondelle May Beutler (de soltera Fleisher; 1928-2019). Entre sus hermanos se encontraban dos hermanos mayores (Steven [n. 1952] y Earl [n. 1954]) y una hermana menor, Deborah [n. 1962]). [133]

Ernest Beutler fue un hematólogo y genetista médico famoso por sus estudios sobre la deficiencia de G-6-PD, [134] otras anemias hemolíticas , [135] [136] metabolismo del hierro, [137] enfermedades por almacenamiento de glicolípidos, [138] y leucemias, [ 139] [140] así como su descubrimiento de la inactivación del cromosoma X. [141]  Fue profesor y presidente de departamento en el Instituto de Investigación Scripps al mismo tiempo que Bruce. Los dos colaboraron productivamente en varios temas antes de la muerte de Ernest Beutler en 2008. [12] [13] [142] [143] [144] [145]

Los dos padres de Ernest Beutler eran médicos. [146] La abuela paterna de Bruce Beutler, Kathe Beutler (de soltera Italiener, hija de Anna Rothstein, 1896-1999), [147] era pediatra, formada en el hospital Charité de Berlín y obtuvo su diploma médico en 1923. Käthe Italiener se casó con Alfred Beutler en 1925. También médico, Alfred Beutler era primo del físico espectral Hans G. Beutler (1896-1942), que trabajó en el Instituto Kaiser Wilhelm y en la Universidad de Berlín antes de emigrar a los Estados Unidos en 1936. Continuó su trabajo en la Universidad de Chicago hasta su muerte. [148]

Bruce Beutler se casó con Barbara Beutler (de soltera Lanzl) en 1980 y se divorció en 1988. De la pareja nacieron tres hijos. [149] [150] [11]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc "Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2011" (Presione soltar). Fundación Nobel . 3 de octubre de 2011.
  2. ^ abc Poltorak, A.; Él, X.; Smirnova, I.; Liu, MI; Van Huffel, C.; Du, X.; Birdwell, D.; Alejos, E.; Silva, M.; Galanós, C.; Freudenberg, M.; Ricciardi-Castagnoli, P.; Layton, B.; Beutler, B. (11 de diciembre de 1998). "Señalización de LPS defectuosa en ratones C3H / HeJ y C57BL / 10ScCr: mutaciones en el gen Tlr4". Ciencia . 282 (5396): 2085–2088. doi : 10.1126/ciencia.282.5396.2085. ISSN  0036-8075. PMID  9851930.
  3. ^ Hemmi, Hiroaki; Kaisho, Tsuneyasu; Takeuchi, Osamu; Sato, Shintaro; Sanjo, Hideki; Hoshino, Katsuaki; Horiuchi, Takao; Tomizawa, Hideyuki; Takeda, Kiyoshi; Akira, Shizuo (22 de enero de 2002). "Pequeños compuestos antivirales activan las células inmunitarias a través de la vía de señalización dependiente de TLR7 MyD88". Inmunología de la naturaleza . 3 (2): 196–200. doi :10.1038/ni758. ISSN  1529-2908. PMID  11812998. S2CID  1694900.
  4. ^ Hemmi, H.; Takeuchi, O.; Kawai, T.; Kaisho, T.; Sato, S.; Sanjo, H.; Matsumoto, M.; Hoshino, K.; Wagner, H.; Takeda, K.; Akira, S. (7 de diciembre de 2000). "Un receptor tipo Toll reconoce el ADN bacteriano". Naturaleza . 408 (6813): 740–745. Código Bib :2000Natur.408..740H. doi :10.1038/35047123. ISSN  0028-0836. PMID  11130078. S2CID  4405163.
  5. ^ Takeuchi, O.; Hoshino, K.; Kawai, T.; Sanjo, H.; Takada, H.; Ogawa, T.; Takeda, K.; Akira, S. (1 de octubre de 1999). "Funciones diferenciales de TLR2 y TLR4 en el reconocimiento de componentes de la pared celular bacteriana gramnegativa y grampositiva". Inmunidad . 11 (4): 443–451. doi : 10.1016/s1074-7613(00)80119-3 . ISSN  1074-7613. PMID  10549626.
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