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ADAM17

La desintegrina y metaloproteasa 17 ( ADAM17 ), también llamada TACE ( enzima convertidora del factor de necrosis tumoral α ), es una enzima de 70 kDa que pertenece a la familia de proteínas ADAM de desintegrinas y metaloproteasas .

Características químicas

ADAM17 es un polipéptido de 824 aminoácidos . [5] [6]

Función

Se entiende que ADAM17 participa en el procesamiento del factor de necrosis tumoral alfa ( TNF-α ) en la superficie de la célula y desde el interior de las membranas intracelulares de la red trans-Golgi . Este proceso, que también se conoce como "desprendimiento", implica la escisión y liberación de un ectodominio soluble de las proproteínas unidas a la membrana (como el pro-TNF-α) y tiene una importancia fisiológica conocida. ADAM17 fue la primera ' sheddase ' identificada y también se entiende que desempeña un papel en la liberación de una variedad diversa de citoquinas ancladas a la membrana , moléculas de adhesión celular , receptores , ligandos y enzimas.

La clonación del gen TNF-α reveló que codifica un propolipéptido transmembrana de tipo II de 26 kDa que se inserta en la membrana celular durante su maduración. En la superficie celular, el pro-TNF-α es biológicamente activo y es capaz de inducir respuestas inmunitarias mediante señalización intercelular yuxtacrina . Sin embargo, el pro-TNF-α puede sufrir una escisión proteolítica en su enlace amida Ala76-Val77, que libera un dominio extracelular ( ectodominio ) soluble de 17 kDa de la molécula de pro-TNF-α. Este ectodominio soluble es la citocina comúnmente conocida como TNF-α, que es de fundamental importancia en la señalización paracrina. Esta liberación proteolítica de TNF-α soluble está catalizada por ADAM17.

Recientemente, se descubrió que ADAM17 es un mediador crucial de la resistencia a la radioterapia. La radioterapia puede inducir un aumento dependiente de la dosis de la escisión mediada por furina de la proforma ADAM17 para activar ADAM17, lo que da como resultado una mayor actividad de ADAM17 in vitro e in vivo. También se demostró que la radioterapia activa ADAM17 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, lo que resulta en la eliminación de múltiples factores de supervivencia, la activación de la vía del factor de crecimiento y la resistencia al tratamiento inducida por la radioterapia. [7]

ADAM17 puede desempeñar un papel destacado en la vía de señalización de Notch , durante la liberación proteolítica del dominio intracelular de Notch (del receptor Notch1) que se produce después de la unión del ligando. ADAM17 también regula la vía de señalización de la MAP quinasa mediante la regulación de la eliminación del ligando de EGFR anfirregulina en la glándula mamaria. [8] ADAM17 también desempeña un papel en la eliminación de L-selectina , una molécula de adhesión celular . [9]

Interacciones

Se ha demostrado que ADAM17 interactúa con:

Activación

Se especula que la localización de ADAM17 es un determinante importante de la actividad de desprendimiento. Clásicamente se ha entendido que el procesamiento de TNF-α ocurre en la red trans-Golgi y está estrechamente relacionado con el transporte de TNF-α soluble a la superficie celular. La eliminación también se asocia con la agrupación de ADAM17 con su sustrato, el TNF unido a la membrana, en balsas de lípidos. [14] El proceso general se llama presentación de sustrato y está regulado por el colesterol. La investigación también sugiere que la mayoría de ADAM17 endógeno maduro puede localizarse en un compartimento perinuclear, estando presente solo una pequeña cantidad de TACE en la superficie celular. Por lo tanto, la localización de ADAM17 maduro en un compartimento perinuclear plantea la posibilidad de que la liberación de ectodominio mediada por ADAM17 también pueda ocurrir en el entorno intracelular, en contraste con el modelo convencional.

Se ha documentado que el ADAM17 funcional se expresa de forma ubicua en el colon humano , con una mayor actividad en la mucosa colónica de pacientes con colitis ulcerosa , una forma principal de enfermedad inflamatoria intestinal . Otros experimentos también han sugerido que el etanol puede inhibir la expresión de ADAM17 . [15]

Significación clínica

Adam17 puede facilitar la entrada del virus SARS-CoV-2 , posiblemente al permitir la fusión de partículas virales con la membrana citoplasmática. [16] Adam17 tiene una actividad de escisión de ACE2 similar a la de TMPRSS2 , pero al formar ACE2 soluble, Adam17 en realidad puede tener el efecto protector de bloquear las partículas circulantes del virus SARS-CoV-2. [dieciséis]

"La actividad de la sheddasa Adam17 puede contribuir a la inflamación de COVID-19 mediante la escisión del TNF-α y del receptor de interleucina-6 ". [dieciséis]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000151694 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000052593 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Peschon JJ, Slack JL, Wolfson MF, Castner BJ, Stocking KL, Reddy P, Srinivasan S, Nelson N, Boiani N, Schooley KA, Gerhart M, Davis R, Fitzner JN, Johnson RS, Paxton RJ, March CJ, Cerretti DP (febrero de 1997). "Una metaloproteinasa desintegrina que libera el factor de necrosis tumoral alfa de las células". Naturaleza . 385 (6618): 729–33. Código Bib : 1997Natur.385..729B. doi :10.1038/385729a0. PMID  9034190. S2CID  4251053.
  6. ^ Moss ML, Jin SL, Milla ME, Bickett DM, Burkhart W, Carter HL, Chen WJ, Clay WC, Didsbury JR, Hassler D, Hoffman CR, Kost TA, Lambert MH, Leesnitzer MA, McCauley P, McGeehan G, Mitchell J, Moyer M, Pahel G, Rocque W, Overton LK, Schoenen F, Seaton T, Su JL, Becherer JD (febrero de 1997). "Clonación de una metaloproteinasa desintegrina que procesa el factor alfa de necrosis tumoral precursor". Naturaleza . 385 (6618): 733–6. Código Bib :1997Natur.385..733M. doi :10.1038/385733a0. PMID  9034191. S2CID  4335616.
  7. ^ Sharma A, Bender S, Zimmermann M, Riesterer O, Broggini-Tenzer A, Pruschy MN (septiembre de 2016). "La firma de Secretome identifica ADAM17 como un nuevo objetivo para la radiosensibilización del cáncer de pulmón de células no pequeñas". Investigación clínica del cáncer . 22 (17): 4428–39. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-15-2449 . PMID  27076628.
  8. ^ Sternlicht MD, Sunnarborg SW, Kouros-Mehr H, Yu Y, Lee DC, Werb Z (septiembre de 2005). "La morfogénesis del conducto mamario requiere la activación paracrina del EGFR estromal mediante la eliminación de anfirregulina epitelial dependiente de ADAM17". Desarrollo . 132 (17): 3923–33. doi :10.1242/dev.01966. PMC 2771180 . PMID  16079154. 
  9. ^ Li Y, Brazzell J, Herrera A, Walcheck B (octubre de 2006). "La deficiencia de ADAM17 por parte de neutrófilos maduros tiene efectos diferenciales sobre la eliminación de L-selectina". Sangre . 108 (7): 2275–9. doi :10.1182/sangre-2006-02-005827. PMC 1895557 . PMID  16735599. 
  10. ^ Peiretti F, Deprez-Beauclair P, Bonardo B, Aubert H, Juhan-Vague I, Nalbone G (mayo de 2003). "Identificación de SAP97 como socio de unión intracelular de TACE". Revista de ciencia celular . 116 (parte 10): 1949–57. doi : 10.1242/jcs.00415 . PMID  12668732.
  11. ^ Nelson KK, Schlöndorff J, Blobel CP (noviembre de 1999). "Evidencia de una interacción del factor de necrosis tumoral alfa convertasa (TACE) de metaloproteasa-desintegrina con deficiencia de detención mitótica 2 (MAD2), y de la metaloproteasa-desintegrina MDC9 con una nueva proteína relacionada con MAD2, MAD2beta". La revista bioquímica . 343 Parte 3 (3): 673–80. doi :10.1042/0264-6021:3430673. PMC 1220601 . PMID  10527948. 
  12. ^ Poghosyan Z, Robbins SM, Houslay MD, Webster A, Murphy G, Edwards DR (febrero de 2002). "Interacciones dependientes de fosforilación entre el dominio citoplásmico ADAM15 y las proteínas tirosina quinasas de la familia Src". La Revista de Química Biológica . 277 (7): 4999–5007. doi : 10.1074/jbc.M107430200 . PMID  11741929.
  13. ^ Díaz-Rodríguez E, Montero JC, Esparís-Ogando A, Yuste L, Pandiella A (junio de 2002). "La quinasa regulada por señales extracelulares fosforila la enzima convertidora alfa del factor de necrosis tumoral en la treonina 735: un papel potencial en la eliminación regulada". Biología molecular de la célula . 13 (6): 2031–44. doi :10.1091/mbc.01-11-0561. PMC 117622 . PMID  12058067. 
  14. ^ Tellier, Edwige; Canault, Matías; Rebsomen, Laure; Bonardo, Bernadette; Juhan-Vague, Irène; Nalbone, Gilles; Peiretti, Franck (10 de diciembre de 2006). "La actividad de eliminación de ADAM17 está secuestrada en balsas de lípidos". Investigación con células experimentales . 312 (20): 3969–3980. doi :10.1016/j.yexcr.2006.08.027. PMID  17010968.
  15. ^ Taïeb J, Delarche C, Ethuin F, Selloum S, Poynard T, Gougerot-Pocidalo MA, Chollet-Martin S (diciembre de 2002). "Inhibición de la liberación de citocinas y desgranulación de proteínas inducida por etanol en neutrófilos humanos". Revista de biología de leucocitos . 72 (6): 1142–7. doi :10.1189/jlb.72.6.1142. PMID  12488495. S2CID  9712196.
  16. ^ abc Zipeto D, Argañaraz GA, Argañaraz ER (2020). "La interacción ACE2/ADAM17/TMPRSS2 puede ser el principal factor de riesgo para COVID-19". Fronteras en Inmunología . 11 : 576745. doi : 10.3389/fimmu.2020.576745 . PMC 7575774 . PMID  33117379. 

Otras lecturas

enlaces externos