Las mutaciones del gen TMPRSS2 suelen estar implicadas en el cáncer de próstata . Varios virus, incluido el SARS-CoV-2 , utilizan la actividad proteasa de la proteína TMPRSS2 en el proceso de ingresar a las células. [8]
Como proteasa transmembrana de tipo II , TMPRSS2 consta de un dominio N-terminal intracelular , un dominio transmembrana , una región madre que se extiende extracelularmente y un dominio C-terminal que cataliza su actividad serina proteasa (SP). [12] Esta actividad de serina proteasa está orquestada por una tríada catalítica que contiene los residuos His296, Asp345 y Ser441. [12] [10] Esta destacada tríada catalítica suele ser responsable de la escisión de residuos de aminoácidos básicos ( residuos de lisina o arginina ), lo que coincide con lo que se observa en el sitio de escisión S1/S2 que se encuentra en el SARS-CoV-2 . [12] Un dominio notable en la región del tallo que se ha examinado mediante análisis mutacional es el dominio del receptor de lipoproteínas de baja densidad de clase A (LDLRA). [12] La evidencia experimental sugiere que este dominio probablemente participa en la actividad enzimática de la proteína y se ha examinado junto con otro motivo en la región del tallo: el dominio rico en cisteína del receptor eliminador (SRCR). [12] Este dominio puede estar implicado en la unión de moléculas extracelulares y otras células cercanas. [13] [14] Curiosamente, SRCR puede tener un papel en la actividad proteolítica general de la proteína, lo que podría tener implicaciones sobre la virulencia general del SARS-CoV-2. [15] [12] [16]
Significación clínica
En el cáncer de próstata
La función de la proteína TMPRSS2 en la carcinogénesis de próstata se basa en la sobreexpresión de factores de transcripción ETS , como ERG y ETV1 , mediante la fusión de genes . El gen de fusión TMPRSS2-ERG es el más frecuente, presente en el 40% - 80% de los cánceres de próstata en humanos. La sobreexpresión de ERG contribuye al desarrollo de la independencia de andrógenos en el cáncer de próstata mediante la alteración de la señalización del receptor de andrógenos . [17]
Coronavirus
Algunos coronavirus, por ejemplo, SARS-CoV-1 , MERS-CoV y SARS-CoV-2 (aunque menos bien por la variante ómicrón [18] ), son activados por TMPRSS2 y, por lo tanto, pueden ser inhibidos por inhibidores de TMPRSS2. [19] [20] El SARS-CoV-2 utiliza el receptor ACE2 del SARS-CoV para la entrada y la serina proteasa TMPRSS2 para el cebado de la proteína S. [21]
La escisión de la proteína de pico S2 del SARS-CoV-2 necesaria para la entrada viral a las células se puede lograr mediante proteasas TMPRSS2 ubicadas en la membrana celular o mediante catepsinas (principalmente catepsina L ) en los endolisosomas . [22] La hidroxicloroquina inhibe la acción de la catepsina L en los endolisosomas, pero debido a que la escisión de la catepsina L es menor en comparación con la escisión de TMPRSS2, la hidroxicloroquina hace poco para inhibir la infección por SARS-CoV-2. [22]
La enzima Adam17 tiene una actividad de escisión de ACE2 similar a la de TMPRSS2, pero al formar ACE2 soluble, Adam17 en realidad puede tener el efecto protector de bloquear las partículas circulantes del virus SARS-CoV-2. [23] Al no liberar ACE2 soluble, la escisión de TMPRSS2 es más dañina. [23]
Un inhibidor de TMPRSS2 como el camostat aprobado para uso clínico bloqueó la entrada y podría constituir una opción de tratamiento. [20] [22] Otro candidato experimental como inhibidor de TMPRSS2 para uso potencial contra la influenza y las infecciones por coronavirus en general, incluidas las anteriores a la llegada de COVID-19 , es el mucolítico para la tos de venta libre (en la mayoría de los países). medicamento bromhexina , [24] que también se está investigando como posible tratamiento para el propio COVID-19. [25] El hecho de que TMPRSS2 no tenga una función irremplazable conocida lo convierte en un objetivo prometedor para prevenir la transmisión del virus SARS-CoV-2. [9]
El hecho de que la enfermedad grave y la muerte por Sars-Cov-2 sea más común en hombres que en mujeres, y que TMPRSS2 se exprese varias veces más en el epitelio de la próstata que en cualquier tejido, sugiere un papel de TMPRSS2 en la diferencia de género. [26] [27] Los pacientes con cáncer de próstata que reciben terapia de privación de andrógenos tienen un riesgo menor de infección por SARS-CoV-2 que aquellos que no reciben esa terapia. [26] [27]
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