Una mioquina es una de varios cientos de citoquinas u otras proteínas pequeñas (~5–20 kDa) y péptidos de proteoglicanos que son producidos y liberados por las células del músculo esquelético (fibras musculares) en respuesta a las contracciones musculares . [1] Tienen efectos autocrinos , paracrinos y/o endocrinos ; [2] sus efectos sistémicos ocurren en concentraciones picomolares . [3] [4]
Los receptores de mioquinas se encuentran en los músculos, la grasa, el hígado, el páncreas, los huesos, el corazón, las células inmunes y el cerebro. [2] La ubicación de estos receptores refleja el hecho de que las mioquinas tienen múltiples funciones. En primer lugar, están involucradas en los cambios metabólicos asociados al ejercicio, así como en los cambios metabólicos posteriores a la adaptación al entrenamiento. [1] También participan en la regeneración y reparación de tejidos, el mantenimiento del funcionamiento corporal saludable, la inmunomodulación y la señalización, expresión y diferenciación celular. [1]
La definición y el uso del término mioquina se produjeron por primera vez en 2003. [5] En 2008, se identificó la primera mioquina, la miostatina . [4] [6] La citocina IL-6 ( interleucina 6 ) del receptor gp130 fue la primera mioquina que se secretó en el torrente sanguíneo en respuesta a las contracciones musculares. [7] [8]
Existe una comprensión emergente del músculo esquelético como un órgano secretor y de las mioquinas como mediadoras de la aptitud física a través de la práctica de ejercicio físico regular ( ejercicio aeróbico y entrenamiento de fuerza ), así como una nueva conciencia de los aspectos antiinflamatorios y, por lo tanto, de prevención de enfermedades del ejercicio. Diferentes tipos de fibras musculares ( fibras musculares de contracción lenta , fibras musculares oxidativas, fibras musculares de contracción intermedia y fibras musculares de contracción rápida ) liberan diferentes grupos de mioquinas durante la contracción. [9] Esto implica que la variación de los tipos de ejercicio, particularmente el entrenamiento aeróbico / entrenamiento de resistencia y la contracción muscular contra resistencia ( entrenamiento de fuerza ) pueden ofrecer diferentes beneficios inducidos por las mioquinas. [10]
"Algunas mioquinas ejercen sus efectos dentro del propio músculo. Así, la miostatina , LIF , IL-6 e IL-7 están implicadas en la hipertrofia muscular y la miogénesis , mientras que el BDNF y la IL-6 están implicados en la oxidación de grasas mediada por AMPK. La IL-6 también parece tener efectos sistémicos en el hígado, el tejido adiposo y el sistema inmunológico, y media la comunicación cruzada entre las células L intestinales y los islotes pancreáticos . Otras mioquinas incluyen los factores osteogénicos IGF-1 y FGF-2 ; FSTL-1 , que mejora la función endotelial del sistema vascular; y la mioquina dependiente de PGC-1alfa irisina , que impulsa el desarrollo similar a la grasa parda . Los estudios de los últimos años sugieren la existencia de factores aún no identificados, secretados por las células musculares, que pueden influir en el crecimiento de las células cancerosas y la función del páncreas. Muchas proteínas producidas por el músculo esquelético dependen de la contracción; por lo tanto, la inactividad física probablemente conduce a una respuesta alterada de las mioquinas, lo que podría proporcionar un mecanismo potencial de la asociación entre el comportamiento sedentario y muchas enfermedades crónicas”. [3]
El ejercicio físico desencadena rápidamente cambios sustanciales a nivel del organismo, incluida la secreción de mioquinas y metabolitos por las células musculares. [2] Por ejemplo, el ejercicio aeróbico en humanos conduce a alteraciones estructurales significativas en el cerebro, mientras que correr en rueda en roedores promueve la neurogénesis y mejora la transmisión sináptica, en particular en el hipocampo. Además, el ejercicio físico desencadena modificaciones de histonas y la síntesis de proteínas que, en última instancia, influyen positivamente en el estado de ánimo y las capacidades cognitivas. [11] Cabe destacar que el ejercicio regular está asociado en cierta medida con una mejor calidad del sueño, [12] que podría estar mediada por el secretoma muscular. [13]
El músculo cardíaco está sujeto a dos tipos de estrés: estrés fisiológico, es decir, ejercicio; y estrés patológico, es decir, relacionado con enfermedades. De la misma manera, el corazón tiene dos respuestas potenciales a cada tipo de estrés: hipertrofia cardíaca , que es un crecimiento normal, fisiológico y adaptativo; o remodelación cardíaca , que es un crecimiento anormal, patológico y maladaptativo. Al ser sometido a cualquiera de los dos tipos de estrés, el corazón "elige" activar una de las respuestas y desactivar la otra. Si ha elegido el camino anormal, es decir, la remodelación, el ejercicio puede revertir esta elección desactivando la remodelación y activando la hipertrofia. El mecanismo para revertir esta elección es el microARN miR-222 en las células del músculo cardíaco, que el ejercicio regula positivamente a través de mioquinas desconocidas. El miR-222 reprime genes involucrados en la fibrosis y el control del ciclo celular. [14]
La inmunomodulación y la inmunorregulación fueron un foco particular de las primeras investigaciones sobre mioquinas, ya que, según la Dra. Bente Klarlund Pedersen y sus colegas, "las interacciones entre el ejercicio y el sistema inmunológico proporcionaron una oportunidad única para evaluar el papel de los mecanismos endocrinos y de citoquinas subyacentes". [1]
El músculo tiene un impacto en el tráfico y la inflamación de linfocitos y neutrófilos. Durante el ejercicio, tanto los neutrófilos como las células NK y otros linfocitos ingresan a la sangre. El ejercicio de alta intensidad y larga duración conduce a una disminución en el número de linfocitos, mientras que la concentración de neutrófilos aumenta a través de mecanismos que incluyen la adrenalina y el cortisol . Se ha demostrado que la interleucina-6 media el aumento del cortisol : IL-6 estimula la producción de cortisol y, por lo tanto, induce leucocitosis y linfocitopenia . [15]
Tanto el ejercicio aeróbico como el entrenamiento de fuerza (ejercicio de resistencia) atenúan la expresión de miostatina , y la inactivación de la miostatina potencia los efectos beneficiosos del ejercicio de resistencia sobre el metabolismo. [16]
El ejercicio aeróbico provoca una respuesta sistémica de citocinas, incluyendo, por ejemplo, IL-6, antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) e IL-10 ( interleucina 10 ) y las concentraciones de quimiocinas, IL-8, proteína inflamatoria de macrófagos α (MIP-1α), MIP-1β y MCP-1 aumentan después del ejercicio vigoroso. IL-6 se identificó como una miocina basándose en la observación de que aumentó de forma exponencial proporcional a la duración del ejercicio y la cantidad de masa muscular involucrada en el ejercicio. Este aumento es seguido por la aparición de IL-1ra y la citocina antiinflamatoria IL-10. En general, la respuesta de las citocinas al ejercicio y la sepsis difiere con respecto al TNF-α . Por lo tanto, la respuesta de las citocinas al ejercicio no está precedida por un aumento del TNF-α plasmático. Después del ejercicio, la concentración plasmática basal de IL-6 puede aumentar hasta 100 veces, pero los aumentos menos dramáticos son más frecuentes. El aumento de IL-6 plasmática inducido por el ejercicio se produce de manera exponencial y el nivel máximo de IL-6 se alcanza al final del ejercicio o poco después. Es la combinación de modo, intensidad y duración del ejercicio lo que determina la magnitud del aumento de IL-6 plasmática inducido por el ejercicio. [7]
Como los estudios han demostrado que la IL-6 tiene funciones proinflamatorias cuando se evalúa en relación con la sepsis y la obesidad, inicialmente se planteó la hipótesis de que la respuesta de IL-6 inducida por el ejercicio estaba relacionada con el daño muscular. [17] Sin embargo, un estudio reciente sugiere que el ejercicio excéntrico no está asociado con un aumento mayor de IL-6 plasmática que el ejercicio que implica contracciones musculares concéntricas “no dañinas”. Este hallazgo respalda la hipótesis de que no se requiere daño muscular para provocar un aumento de IL-6 plasmática durante el ejercicio. [4]
La IL-6, entre un número cada vez mayor de otras mioquinas identificadas recientemente, sigue siendo un tema importante de investigación sobre mioquinas. Aparece en el tejido muscular y en la circulación durante el ejercicio en niveles hasta cien veces superiores a los basales, como se ha señalado, y puede tener un impacto beneficioso en la salud y el funcionamiento corporal con aumentos transitorios, como P. Munoz-Canoves et al. "En la literatura se ha demostrado de forma consistente que la IL-6, producida localmente por diferentes tipos de células, tiene un impacto positivo en la capacidad proliferativa de las células madre musculares. Este mecanismo fisiológico funciona para proporcionar suficientes progenitores musculares en situaciones que requieren un alto número de estas células, como durante los procesos de regeneración muscular y crecimiento hipertrófico después de un estímulo agudo. La IL-6 es también el miembro fundador de la familia de las mioquinas, citoquinas producidas por el músculo. De hecho, la IL-6 producida por el músculo después de contracciones repetidas también tiene importantes beneficios autocrinos y paracrinos, actuando como una mioquina, en la regulación del metabolismo energético, controlando, por ejemplo, las funciones metabólicas y estimulando la producción de glucosa. Es importante señalar que estos efectos positivos de la IL-6 y otras mioquinas normalmente se asocian con su producción transitoria y su acción a corto plazo". [18]
La interleucina-15 estimula la oxidación de grasas, la captación de glucosa, la biogénesis mitocondrial y la miogénesis en el músculo esquelético y el tejido adiposo. En humanos, las concentraciones basales de IL-15 y su receptor alfa (IL-15Rα) en sangre se han asociado inversamente con la inactividad física y la masa grasa, [19] particularmente la masa grasa del tronco. [20] Además, en respuesta a una sola sesión de ejercicio de resistencia, el complejo IL-15/IL-15Rα se ha relacionado con la síntesis de proteínas miofibrilares ( hipertrofia ). [21]
El factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ) también es una mioquina, aunque el BDNF producido por la contracción muscular no se libera a la circulación. En cambio, el BDNF producido en el músculo esquelético parece mejorar la oxidación de la grasa. La activación del músculo esquelético a través del ejercicio también contribuye a un aumento de la secreción de BDNF en el cerebro. En múltiples estudios se ha observado un efecto beneficioso del BDNF sobre la función neuronal. [20] [22] El Dr. Pedersen escribe: " Las neurotrofinas son una familia de factores de crecimiento estructuralmente relacionados, incluido el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que ejerce muchos de sus efectos sobre las neuronas principalmente a través de las tirosina quinasas del receptor Trk. De estos, el BDNF y su receptor TrkB se expresan más amplia y abundantemente en el cerebro. Sin embargo, estudios recientes muestran que el BDNF también se expresa en tejidos no neurogénicos, incluido el músculo esquelético. Se ha demostrado que el BDNF regula el desarrollo neuronal y modula la plasticidad sináptica. El BDNF desempeña un papel clave en la regulación de la supervivencia, el crecimiento y el mantenimiento de las neuronas, y el BDNF tiene una relación con el aprendizaje y la memoria. Sin embargo, el BDNF también se ha identificado como un componente clave de la vía hipotalámica que controla la masa corporal y la homeostasis energética.
"Recientemente, hemos demostrado que el BDNF parece ser un factor importante no sólo en las vías metabólicas centrales, sino también como regulador del metabolismo en el músculo esquelético. Las muestras de hipocampo de donantes con enfermedad de Alzheimer muestran una expresión reducida de BDNF y los individuos con enfermedad de Alzheimer tienen niveles plasmáticos bajos de BDNF. Además, los pacientes con depresión mayor tienen niveles séricos de BDNF más bajos que los sujetos de control normales. Otros estudios sugieren que el BDNF plasmático es un biomarcador de memoria deteriorada y función cognitiva general en mujeres mayores y recientemente se ha demostrado que un nivel bajo de BDNF circulante es un biomarcador independiente y sólido de riesgo de mortalidad en mujeres mayores. También se encuentran niveles bajos de BDNF circulante en individuos obesos y en aquellos con diabetes tipo 2. Además, hemos demostrado que existe una producción cerebral de BDNF y que esta se inhibe durante las condiciones de pinzamiento hiperglucémico en humanos. Este último hallazgo puede explicar el hallazgo concomitante de niveles circulantes bajos de BDNF en individuos con diabetes tipo 2, y la asociación entre el BDNF plasmático bajo y la gravedad de la resistencia a la insulina.
El BDNF parece desempeñar un papel tanto en la neurobiología como en el metabolismo. Los estudios han demostrado que el ejercicio físico puede aumentar los niveles circulantes de BDNF en humanos. Para identificar si el cerebro es una fuente de BDNF durante el ejercicio, ocho voluntarios remaron durante 4 horas mientras se obtenían muestras de sangre simultáneas de la arteria radial y la vena yugular interna. Para identificar aún más la(s) región(es) cerebral(es) presuntamente responsables de la liberación de BDNF, se diseccionaron cerebros de ratones y se analizaron para la expresión de ARNm de BDNF después del ejercicio en cinta. En humanos, se observó una liberación de BDNF del cerebro en reposo y aumentó de 2 a 3 veces durante el ejercicio. Tanto en reposo como durante el ejercicio, el cerebro contribuyó con el 70-80% del BDNF circulante, mientras que esta contribución disminuyó después de 1 hora de recuperación. En ratones, el ejercicio indujo un aumento de 3 a 5 veces en la expresión de ARNm de BDNF en el hipocampo y la corteza, alcanzando un máximo 2 horas después de la finalización del ejercicio. “Estos resultados sugieren que el cerebro es un contribuyente importante, pero no el único, a la circulación del BDNF. Además, la importancia de la corteza y el hipocampo como fuentes de BDNF plasmático se vuelve aún más prominente en la respuesta al ejercicio”. [20]
En lo que respecta a los estudios sobre el ejercicio y la función cerebral, un informe de 2010 es de particular interés. Erickson et al. han demostrado que el volumen del hipocampo anterior aumentó un 2% en respuesta al entrenamiento aeróbico en un ensayo controlado aleatorio con 120 adultos mayores. Los autores también resumen varios hallazgos de investigación previamente establecidos relacionados con el ejercicio y la función cerebral: (1) El entrenamiento con ejercicios aeróbicos aumenta el volumen de materia gris y blanca en la corteza prefrontal de los adultos mayores y aumenta el funcionamiento de los nodos clave en la red de control ejecutivo. (2) Una mayor cantidad de actividad física se ha asociado con la preservación de las regiones cerebrales prefrontal y temporal durante un período de 9 años, lo que reduce el riesgo de deterioro cognitivo. (3) Los volúmenes del lóbulo temporal medial y del hipocampo son mayores en los adultos mayores con mejor condición física (se ha demostrado que los volúmenes hipocampales mayores median mejoras en la memoria espacial). (4) El entrenamiento físico aumenta el volumen sanguíneo cerebral y la perfusión del hipocampo. [22]
En relación con el estudio de 2010, los autores concluyen: "También demostramos que el aumento del volumen del hipocampo se asocia con mayores niveles séricos de BDNF, un mediador de la neurogénesis en el giro dentado . El volumen del hipocampo disminuyó en el grupo de control, pero una mayor aptitud física previa a la intervención atenuó parcialmente la disminución, lo que sugiere que la aptitud física protege contra la pérdida de volumen. Los volúmenes del núcleo caudado y del tálamo no se vieron afectados por la intervención. Estos hallazgos, teóricamente importantes, indican que el entrenamiento con ejercicios aeróbicos es eficaz para revertir la pérdida de volumen del hipocampo en la adultez tardía, lo que se acompaña de una mejor función de la memoria". [22] [23]
La decorina es un ejemplo de proteoglicano que funciona como mioquina. Kanzleiter et al. han establecido que esta mioquina se secreta durante la contracción muscular contra una resistencia y desempeña un papel en el crecimiento muscular. El 1 de julio de 2014 informaron: "El pequeño proteoglicano rico en leucina decorina se ha descrito como una mioquina durante algún tiempo. Sin embargo, su regulación e impacto en el músculo esquelético no se había investigado en detalle. En nuestro estudio reciente, informamos que la decorina se expresa y libera de manera diferencial en respuesta a la contracción muscular utilizando diferentes enfoques. La decorina se libera de los miotubos humanos en contracción y los niveles circulantes de decorina aumentan en respuesta al ejercicio de resistencia agudo en humanos. Además, la expresión de decorina en el músculo esquelético aumenta en humanos y ratones después del entrenamiento crónico. Debido a que la decorina se une directamente a la miostatina, un potente inhibidor del crecimiento muscular, investigamos una función potencial de la decorina en la regulación del crecimiento del músculo esquelético. La sobreexpresión in vivo de la decorina en el músculo esquelético murino promovió la expresión del factor pro-miogénico Mighty, que está regulado negativamente por la miostatina. También descubrimos que Myod1 y la folistatina aumentaban en respuesta a la sobreexpresión de la decorina. Además, las ligasas de ubiquitina específicas de los músculos atrogin1 y MuRF1, que participan en las vías atróficas, se redujeron con la sobreexpresión de decorina. En resumen, nuestros hallazgos sugieren que la decorina secretada por los miotubos en respuesta al ejercicio está involucrada en la regulación de la hipertrofia muscular y, por lo tanto, podría desempeñar un papel en los procesos de reestructuración relacionados con el ejercicio del músculo esquelético". [10]
La irisina es una versión escindida de la FNDC5 . Boström y sus colaboradores denominaron al producto escindido irisina, en honor a la diosa mensajera griega Iris . [24] La FNDC5 fue descubierta inicialmente en 2002 por dos grupos independientes de investigadores. [25] [26] [27]
Se cree que la irisina (proteína 5 que contiene el dominio de fibronectina tipo III o FNDC5), una hormona mioquina descrita recientemente producida y secretada por músculos esqueléticos en ejercicio agudo, se une a las células del tejido adiposo blanco a través de receptores indeterminados. Se ha informado que la irisina promueve un fenotipo similar al del tejido adiposo marrón en el tejido adiposo blanco al aumentar la densidad mitocondrial celular y la expresión de la proteína desacopladora-1, lo que aumenta el gasto de energía del tejido adiposo a través de la termogénesis . Esto se considera importante, porque el exceso de tejido adiposo visceral en particular distorsiona la homeostasis energética de todo el cuerpo, aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y aumenta la exposición a un entorno de hormonas secretadas por el tejido adiposo (adipocinas) que promueven la inflamación y el envejecimiento celular. Los autores preguntaron si el impacto favorable de la irisina en el tejido adiposo blanco podría estar asociado con el mantenimiento de la longitud de los telómeros , un marcador genético bien establecido en el proceso de envejecimiento. Concluyen que estos datos apoyan la opinión de que la irisina puede tener un papel en la modulación no sólo del equilibrio energético sino también del proceso de envejecimiento. [28]
Sin embargo, la irisina exógena puede ayudar a aumentar el gasto energético y, por tanto, a reducir la obesidad. Boström et al. El 14 de diciembre de 2012 se informó: "Dado que la conservación de calorías probablemente proporcionaría una ventaja de supervivencia general para los mamíferos, parece paradójico que el ejercicio estimule la secreción de una hormona polipeptídica que aumenta la termogénesis y el gasto de energía. Una explicación para el aumento de la expresión de irisina con el ejercicio en ratones y humanos puede haber evolucionado como consecuencia de la contracción muscular durante el escalofrío. La secreción muscular de una hormona que activa la termogénesis adiposa durante este proceso podría proporcionar una defensa más amplia y robusta contra la hipotermia. El potencial terapéutico de la irisina es obvio. La irisina administrada exógenamente induce el oscurecimiento de la grasa subcutánea y la termogénesis, y presumiblemente podría prepararse y administrarse como un polipéptido inyectable. Se ha demostrado que el aumento de la formación de grasa marrón o beige/brite tiene efectos antiobesidad y antidiabéticos en múltiples modelos murinos, y los humanos adultos tienen depósitos significativos de grasa marrón UCP1 -positiva. "Nuestros datos muestran que incluso tratamientos relativamente cortos con irisina en ratones obesos mejoran la homeostasis de la glucosa y provocan una pequeña pérdida de peso. Queda por determinar si tratamientos más prolongados con irisina y/o dosis más altas provocarían una mayor pérdida de peso. El aumento explosivo mundial de la obesidad y la diabetes sugiere firmemente que se debe explorar la utilidad clínica de la irisina en estos trastornos y otros relacionados. Otro aspecto potencialmente importante de este trabajo se relaciona con otros efectos beneficiosos del ejercicio, especialmente en algunas enfermedades para las que no existen tratamientos efectivos. Los datos clínicos que vinculan el ejercicio con beneficios para la salud en muchas otras enfermedades sugieren que la irisina también podría tener efectos significativos en estos trastornos". [24]
Si bien los hallazgos murinos informados por Boström et al. parecen alentadores, otros investigadores han cuestionado si la irisina funciona de manera similar en humanos. Por ejemplo, Timmons et al. observaron que más de 1000 genes se regulan positivamente con el ejercicio y examinaron cómo la expresión de FNDC5 se vio afectada por el ejercicio en ~200 humanos. Encontraron que se regulaba positivamente solo en humanos ancianos altamente activos, lo que pone en duda las conclusiones de Boström et al. [29] Se puede encontrar una discusión más amplia de este tema en Irisina § Función .
Una nueva mioquina , la osteonectina o SPARC (proteína secretada ácida y rica en cisteína), desempeña un papel vital en la mineralización ósea, las interacciones célula-matriz y la unión del colágeno. La osteonectina inhibe la tumorogénesis en ratones. La osteonectina puede clasificarse como una mioquina, ya que se descubrió que incluso una única sesión de ejercicio aumentaba su expresión y secreción en el músculo esquelético tanto en ratones como en humanos. [30]
El coactivador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma 1-alfa ( PGC-1 alfa ) es una miocina específica ya que estimula las células satélite, pero estimula los macrófagos M1 y M2 ; los macrófagos M1 liberan interleucina 6 (IL-6), factor de crecimiento de insulina tipo 1 ( IGF-1 ) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), mientras que los macrófagos M2 secretan principalmente IGF-1, VEGF y proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1)) y todo este proceso hace que el músculo se convierta en hipertrofia muscular. [31]
Los macrófagos M2 estimulan las células satélite para la proliferación y el crecimiento, pero M1 estimula los vasos sanguíneos y produce citocinas proinflamatorias. M2 produce antiinflamatorios en los músculos.
Se ha demostrado que la miocina oncostatina M inhibe la proliferación de células de cáncer de mama, IL-6, IL-15, epinefrina y norepinefrina para el reclutamiento de células NK y el reemplazo de neutrófilos viejos por otros nuevos y más funcionales y limita la inflamación inducida por los macrófagos M1 y el aumento de los macrófagos M2 (antiinflamatorio). [15] [32]
[1]
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