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Folistatina

La folistatina , también conocida como proteína de unión a la activina , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FST . [5] [6] La folistatina es una glicoproteína autocrina que se expresa en casi todos los tejidos de los animales superiores. [6]

Su función principal es la unión y bioneutralización de los miembros de la superfamilia TGF-β , con un enfoque particular en la activina , una hormona paracrina .

Un nombre anterior para la misma proteína era proteína supresora de FSH ( FSP ). Cuando se la aisló por primera vez del líquido folicular , se descubrió que inhibía la secreción de la hormona folículo estimulante (FSH) por parte de la hipófisis anterior .

Bioquímica

La folistatina es parte del eje inhibina-activina-follistatina.

Se han descrito tres isoformas, FS-288, FS-300 y FS-315. Dos de ellas, FS-288 y FS-315, se crean mediante el empalme alternativo del transcrito primario de ARNm. Se cree que FS-300 (follistatina porcina) es el producto de la modificación postraduccional mediante el truncamiento del dominio C-terminal de la cadena primaria de aminoácidos.

Aunque el FS es omnipresente, su mayor concentración se encuentra en el ovario femenino, seguido de la piel.

La folistatina es producida por las células folículo-esteladas (FS) de la hipófisis anterior. Las células FS establecen numerosos contactos con las células endocrinas clásicas de la hipófisis anterior, incluidas las células gonadotrofas.

Función

En los tejidos, la activina tiene un papel importante en la proliferación celular , lo que convierte a la folistatina en la protección contra la proliferación celular descontrolada y también le permite funcionar como un instrumento de diferenciación celular . Estas funciones son vitales para la reconstrucción y reparación de tejidos y pueden explicar la alta presencia de folistatina en la piel.

En la sangre, la activina y la folistatina intervienen en la respuesta inflamatoria tras una lesión tisular o una incursión patógena. La fuente de folistatina en el plasma sanguíneo circulante aún no se ha determinado, pero debido a su naturaleza autocrina , se especula que las células endoteliales que recubren todos los vasos sanguíneos o los macrófagos y monocitos que circulan en toda la sangre pueden ser fuentes.

La folistatina interviene en el desarrollo embrionario. Tiene una acción inhibidora sobre las proteínas morfogénicas óseas (BMP); las BMP inducen al ectodermo a convertirse en ectodermo epidérmico. La inhibición de las BMP permite que el neuroectodermo surja del ectodermo, un proceso que finalmente forma la placa neural. Otros inhibidores implicados en este proceso son la noggina y la chordina .

La folistatina y las BMP desempeñan un papel en la foliculogénesis dentro del ovario. El papel principal de la folistatina en el ovario en estro/menstruación parece ser la progresión del folículo desde antral temprano a antral/dominante. También está involucrada en la promoción de la diferenciación celular de las células de la granulosa productoras de estrógeno (GC) del folículo dominante en las células lúteas grandes productoras de progesterona (LLC) del cuerpo lúteo .

Importancia clínica

La folistatina se estudia por su papel en la regulación del crecimiento muscular en ratones, como antagonista de la miostatina (también conocida como GDF-8, un miembro de la superfamilia TGF) que inhibe el crecimiento muscular excesivo. Lee y McPherron demostraron que la inhibición de GDF-8, ya sea por eliminación genética ( ratones knock-out ) o por aumento de la cantidad de folistatina, resultó en un aumento de la masa muscular. [7] [8] En 2009, la investigación con monos macacos demostró que la regulación de la folistatina a través de la terapia génica también resultó en el crecimiento muscular y aumentos en la fuerza. [9]

El aumento de los niveles de folistatina, al provocar un aumento de la masa muscular de ciertos grupos musculares centrales, puede aumentar la esperanza de vida en casos de atrofia muscular espinal (AME) en modelos animales. [10]

Los niveles elevados de folistatina circulante también se asocian con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 , muerte prematura, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular y enfermedad renal crónica. Se ha demostrado que la folistatina contribuye a la resistencia a la insulina en el desarrollo de diabetes tipo 2 y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). La regulación genética de la secreción de folistatina del hígado se realiza a través de la proteína reguladora de la glucoquinasa (GCKR) identificada por grandes estudios de GWAS. [11] [12]

También se investiga su participación en el síndrome de ovario poliquístico (SOP), en parte para resolver el debate sobre su papel directo en esta enfermedad. [13]

La miositis por cuerpos de inclusión esporádica, una variante de la miopatía inflamatoria , implica debilidad muscular. En un ensayo clínico, los resultados de la prueba de marcha con rAAV1.CMV.huFS344, 6 × 1011 vg/kg, mejoraron significativamente en comparación con los controles no tratados, junto con una disminución de la fibrosis y una mejor regeneración.

Se investigó la ACE-083, una proteína de fusión basada en folistatina, para el tratamiento de miopatías focales o asimétricas. La ACE-083 intramuscular aumentó el crecimiento y la producción de fuerza en el músculo inyectado en ratones de tipo salvaje y modelos de ratón de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) y distrofia muscular de Duchenne , sin efectos sistémicos ni alteración endocrina. [14]

La FST mediada por AAV redujo las adipocinas y citocinas inflamatorias inducidas por la obesidad a nivel sistémico y en el líquido sinovial . Los ratones que recibieron terapia con FST estuvieron protegidos de la osteoartritis postraumática y de la remodelación ósea por lesión articular. [15]

En otro estudio con ratones, los animales que recibieron dosis altas mostraron un crecimiento significativo del cuádriceps.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000134363 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000021765 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Ueno N, Ling N, Ying SY, Esch F, Shimasaki S, Guillemin R (diciembre de 1987). "Aislamiento y caracterización parcial de la folistatina: una proteína monomérica Mr 35.000 de cadena sencilla que inhibe la liberación de la hormona folículo-estimulante". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 84 (23): 8282–8286. Bibcode :1987PNAS...84.8282U. doi : 10.1073/pnas.84.23.8282 . PMC 299526 . PMID  3120188. 
  6. ^ ab Tortoriello DV, Sidis Y, Holtzman DA, Holmes WE, Schneyer AL (agosto de 2001). "Proteína relacionada con la folistatina humana: un homólogo estructural de la folistatina con localización nuclear". Endocrinología . 142 (8): 3426–3434. doi : 10.1210/endo.142.8.8319 . PMID  11459787.
  7. ^ Lee SJ, McPherron AC (julio de 2001). "Regulación de la actividad de la miostatina y el crecimiento muscular". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (16): 9306–9311. Bibcode :2001PNAS...98.9306L. doi : 10.1073/pnas.151270098 . PMC 55416 . PMID  11459935. 
  8. ^ "Los 'ratones poderosos' se volvieron más poderosos" . Consultado el 26 de febrero de 2008 .
  9. ^ "Los músculos de los monos que aumentan el éxito podrían ayudar a los humanos". NPR . 11 de noviembre de 2009 . Consultado el 12 de noviembre de 2009 .
  10. ^ Rose FF, Mattis VB, Rindt H, Lorson CL (marzo de 2009). "La administración de folistatina recombinante reduce la gravedad de la enfermedad en un modelo murino de atrofia muscular espinal". Human Molecular Genetics . 18 (6): 997–1005. doi :10.1093/hmg/ddn426. PMC 2649020 . PMID  19074460. 
  11. ^ Wu C, Borné Y, Gao R, López Rodriguez M, Roell WC, Wilson JM, et al. (noviembre de 2021). "Los niveles elevados de folistatina circulante se asocian con un mayor riesgo de diabetes tipo 2". Nature Communications . 12 (1): 6486. Bibcode :2021NatCo..12.6486W. doi :10.1038/s41467-021-26536-w. PMC 8580990 . PMID  34759311. 
  12. ^ Pan J, Nilsson J, Engström G, De Marinis Y (2024). "Los niveles elevados de folistatina circulante se asocian con un mayor riesgo de mortalidad y trastornos cardiometabólicos". Nutr Metab Cardiovasc Dis . 34 (2): 418–425. doi : 10.1016/j.numecd.2023.09.012 . PMID  38000997.
  13. ^ Asteria C (octubre de 2000). "Identificación de la folistatina como un posible gen causante de rasgos en el síndrome de ovario poliquístico". Revista Europea de Endocrinología . 143 (4): 467–9. doi : 10.1530/eje.0.1430467 . PMID  11022191.
  14. ^ Pearsall RS, Davies MV, Cannell M, Li J, Widrick J, Mulivor AW, et al. (agosto de 2019). "La trampa de ligando basada en folistatina ACE-083 induce hipertrofia localizada del músculo esquelético con mejora funcional en modelos de enfermedad neuromuscular". Scientific Reports . 9 (1): 11392. Bibcode :2019NatSR...911392P. doi :10.1038/s41598-019-47818-w. PMC 6684588 . PMID  31388039. 
  15. ^ Tang R, Harasymowicz NS, Wu CL, Collins KH, Choi YR, Oswald SJ, et al. (mayo de 2020). "La terapia génica con folistatina mitiga la inflamación metabólica sistémica y la artritis postraumática en la obesidad inducida por una dieta rica en grasas". Science Advances . 6 (19): eaaz7492. Bibcode :2020SciA....6.7492T. doi :10.1126/sciadv.aaz7492. PMC 7209997 . PMID  32426485. 

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