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Noggin (proteína)

La noggin , también conocida como NOG , es una proteína que participa en el desarrollo de muchos tejidos corporales , incluidos el tejido nervioso , los músculos y los huesos . En los humanos, la noggin está codificada por el gen NOG . [5] La secuencia de aminoácidos de la noggin humana es altamente homóloga a la de la rata , el ratón y Xenopus (un género de rana acuática).

Noggin es un inhibidor de varias proteínas morfogenéticas óseas (BMP) : inhibe al menos BMP2 , 4 , 5 , 6 , 7 , 13 y 14. [6 ]

El nombre de la proteína, que es una palabra del argot inglés que significa "cabeza", fue acuñado en referencia a su capacidad de producir embriones con cabezas grandes cuando se exponen a altas concentraciones. [7]

Función

La noggin es una molécula de señalización que desempeña un papel importante en la promoción de la formación de patrones de somitas en el embrión en desarrollo . [8] Se libera desde la notocorda y regula la proteína morfogénica ósea 4 (BMP4) durante el desarrollo. [9] La ausencia de BMP4 provocará la formación de patrones del tubo neural y de somitas a partir de la placa neural en el embrión en desarrollo. También provoca la formación de la cabeza y otras estructuras dorsales. [9]

La función de noggin es necesaria para el correcto desarrollo del sistema nervioso , somita y esquelético. [9] Los experimentos en ratones han demostrado que noggin también desempeña un papel en el aprendizaje , la cognición , [10] el desarrollo óseo , [11] y la fusión del tubo neural. [12] Las mutaciones sin sentido heterocigotas en el gen noggin pueden causar deformidades como fusiones articulares y síndromes como el síndrome de sinostosis múltiple (SYNS1) y el sinfalangismo proximal (SIM1). [9] SYNS1 es diferente de SYM1 al causar fusiones de cadera y vertebrales. [9] El embrión también puede desarrollar huesos más cortos, perder elementos esqueléticos o carecer de múltiples articulaciones. [9]

Se han observado niveles plasmáticos aumentados de Noggin en ratones obesos y en pacientes con un índice de masa corporal superior a 27. [13] Además, se ha demostrado que el agotamiento de Noggin en el tejido adiposo conduce a la obesidad . [14]

Mecanismo de acción

El polipéptido secretado noggin, codificado por el gen NOG, se une e inactiva a los miembros de las proteínas de señalización de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta ( TGF-beta ), como la proteína morfogenética ósea 4 (BMP4).

Al difundirse a través de matrices extracelulares de manera más eficiente que los miembros de la superfamilia TGF-beta, la noggin puede tener un papel principal en la creación de gradientes morfogénicos . La noggin parece tener efectos pleiotrópicos , tanto en las primeras etapas del desarrollo como en etapas posteriores.

Modelo de nocaut

Un estudio de un modelo de ratón knockout rastreó hasta qué punto la ausencia de noggin afectó el desarrollo embriológico. El enfoque del estudio fue la formación del oído y su papel en la pérdida auditiva conductiva . El oído interno sufrió múltiples deformaciones que afectaron el conducto coclear , los canales semicirculares y las porciones de la cápsula ótica . También se demostró que la participación de noggin en las malformaciones era indirecta, a través de su interacción con la notocorda y el eje neural. El enroscamiento de la notocorda y la desorientación del eje corporal dan como resultado un cambio caudal en el plan corporal embrionario del rombencéfalo . Las principales moléculas de señalización de las estructuras rombómeras en el rombencéfalo no pudieron inducir adecuadamente la formación del oído interno . Esto reflejó la regulación de BMP por parte de noggin como la principal fuente de deformación, en lugar de que noggin afectara directamente el desarrollo del oído interno. [15]

Se han creado modelos específicos de knockout utilizando el sistema Cre-lox . Un modelo que elimina a Noggin específicamente en los adipocitos ha permitido dilucidar que Noggin también desempeña un papel en el tejido adiposo: su agotamiento en los adipocitos causa alteraciones en la estructura del tejido adiposo marrón y blanco , junto con una disfunción de la grasa marrón ( termogénesis y β-oxidación deterioradas ) que resulta en aumentos dramáticos del peso corporal y el porcentaje de grasa corporal que causa alteraciones en el perfil lipídico y en el hígado; los efectos varían con el género. [14]

Importancia clínica

Las proteínas noggin desempeñan un papel en la derivación específica de la capa germinal de células especializadas. La formación de tejidos neuronales, la notocorda, los folículos pilosos y las estructuras oculares surgen de la capa germinal del ectodermo . La actividad de noggin en el mesodermo da paso a la formación de cartílago , crecimiento óseo y muscular, y en el endodermo la noggin está involucrada en el desarrollo de los pulmones. [16]

El desarrollo craneofacial temprano está fuertemente influenciado por la presencia de noggin, de acuerdo con sus múltiples requerimientos específicos de tejido. Noggin influye en la formación y crecimiento del paladar , mandíbula y cráneo a través de su interacción con células de la cresta neural . Se ha demostrado que los ratones con una falta de gen NOG tienen un crecimiento excesivo de la mandíbula y un paladar hendido. Otra deformidad relacionada con el cráneo debido a la ausencia de noggin es la pérdida auditiva conductiva causada por el crecimiento excesivo descontrolado del conducto coclear y el enrollamiento. [17]

Recientemente, se han identificado varias mutaciones heterocigóticas sin sentido de NOG en familias no relacionadas con sinfalangismo proximal (SYM1) y síndrome de sinostosis múltiple (SYNS1); tanto SYM1 como SYNS1 tienen fusión de articulaciones múltiples como característica principal y se asignan a la misma región en el cromosoma 17 (17q22) que NOG. Estas mutaciones indican haploinsuficiencia funcional donde las formas homocigóticas son letales desde el punto de vista embrionario. [16]

Todas estas mutaciones NOG han alterado residuos de aminoácidos conservados evolutivamente .

Las mutaciones en este gen se han asociado con anomalías del oído medio . [18]

Descubrimiento

La noggin fue aislada originalmente del género de ranas acuáticas Xenopus . El descubrimiento se basó en la capacidad del organismo para restaurar el eje corporal dorso-ventral normal en embriones que habían sido ventralizados artificialmente mediante tratamiento ultravioleta . La noggin fue descubierta en el laboratorio de Richard M. Harland y William C. Smith en la Universidad de California, Berkeley debido a esta capacidad para inducir la formación del eje secundario en embriones de rana. [19]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000183691 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000048616 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: cabeza NOG".
  6. ^ Blázquez-Medela AM, Jumabay M, Boström KI (mayo de 2019). "Más allá del hueso: señalización de proteínas morfogenéticas óseas en el tejido adiposo". Obesity Reviews . 20 (5): 648–658. doi :10.1111/obr.12822. PMC 6447448 . PMID  30609449. 
  7. ^ Oppenheimer SB (1995). "El descubrimiento de Noggin". The American Biology Teacher . 57 (5): 264–266. doi :10.2307/4449989. hdl :10211.2/1126. JSTOR  4449989.
  8. ^ Hirsinger E, Duprez D, Jouve C, Malapert P, Cooke J, Pourquié O (noviembre de 1997). "Noggin actúa aguas abajo de Wnt y Sonic Hedgehog para antagonizar BMP4 en el patrón de somitas aviares" (PDF) . Desarrollo . 124 (22): 4605–14. doi :10.1242/dev.124.22.4605. PMID  9409677.
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