La chordina (del griego χορδή, cuerda, tripa) es una proteína que desempeña un papel destacado en la formación de patrones dorso-ventrales durante el desarrollo embrionario temprano. En los seres humanos, está codificada por el gen CHRD . [1] [2]
La chordin fue identificada originalmente en la rana africana con garras ( Xenopus laevis ) en el laboratorio de Edward M. De Robertis como una proteína clave del desarrollo que dorsaliza los tejidos embrionarios de los vertebrados tempranos . [3] Primero se planteó la hipótesis de que la chordin desempeña un papel en los genes homeobox dorsales en el organizador de Spemann. El gen chordin fue descubierto a través de su activación después del uso de inyecciones de ARNm gsc ( goosecoid ) y Xnot [4] . Los descubridores de la chordin concluyeron que se expresa en regiones del embrión donde también se expresaban gsc y Xnot, que incluían la placa precordal , la notocorda y la bisagra cordoneural. La expresión del gen en estas regiones dio lugar al nombre chordin. Se pensó que las funciones iniciales de la chordin incluían el reclutamiento de células vecinas para ayudar en la formación del eje junto con la mediación de las interacciones celulares para la organización de las regiones de la cola, la cabeza y el cuerpo.
La cordina es una proteína de 941 aminoácidos de longitud, cuya estructura tridimensional en la microscopía electrónica de transmisión se asemeja a una herradura. [5] [6] Una característica estructural característica de la cordina es la presencia de cuatro repeticiones ricas en cisteína , que tienen una longitud de 58 a 75 residuos, cada una con 10 cisteínas con espaciamientos característicos. Estas repeticiones son homólogas con dominios en varias proteínas de la matriz extracelular , incluido el factor de von Willebrand . [7] Hay cinco isoformas con nombre de esta proteína que se producen por empalme alternativo . [8]
CHRD tiene 23 exones de longitud y una longitud de 11,5 kb y está localizado en 3q27. [1] [9] El gen THPO ( trombopoyetina ) está ubicado en el mismo clon cósmido único junto con el gen del factor de iniciación de la traducción eucariota-4-gamma (EIF4G1). [2]
La chordin dorsaliza al embrión en desarrollo uniéndose a las proteínas TGFβ ventralizantes , como las proteínas morfogenéticas óseas (BMP), a través de sus cuatro regiones ricas en citosina. [7] [9] La chordin bloquea la señalización de BMP al evitar que BMP interactúe con los receptores de la superficie celular, lo que inhibe la formación de epidermis y promueve la formación de tejido neural. [10] La chordin inhibe específicamente BMP-2, -4, -7. [6] La función de la chordin se mejora mediante algunos cofactores que incluyen el gen Twisted Gastrulation (Tsg) y la metaloproteasa de zinc. Tsg mejora la capacidad de la chordin para convertirse en un antagonista de BMP. La metaloproteasa de zinc funciona escindiendo la chordin, lo que permite una mejor señalización con BMP en complejos que estaban inactivos. Esto ocurre al mejorar la capacidad de sustrato de la chordin en las reacciones de escisión y al liberar BMP de los productos de la chordin. [7]
Los experimentos con pez cebra mostraron que una mutación del gen chordin puede conducir a una menor cantidad de tejido neural y dorsal. Se demostró que las deleciones de los genes diana chordin, folistatin y noggin en ratones también tenían efectos sobre la inducción neural, mientras que la deleción tanto de chordin como de noggin mostró efectos más graves sobre el desarrollo neural. El fenotipo para este tipo de deleción mostró una ausencia casi total de cabeza. [11] Esto es significativo porque cuando solo hay deficiencia de noggin hay defectos leves pero la cabeza aún se forma. [12] Se ha demostrado que noggin tiene superposición en la gástrula media en su expresión con chordin. [13] Experimentos posteriores que prueban el papel tanto de noggin como de chordin mostraron que estas dos proteínas son esenciales para el desarrollo mesodérmico y la elaboración del patrón anterior. Sin embargo, no se demostró que noggin y chordin desempeñen un papel significativo en el desarrollo del endodermo visceral anterior . [13]
El ARNm de la chordina en ratones se expresa en las primeras etapas de la línea primitiva anterior. En el embrión de pollo, se expresa en las células anteriores de la hoz de Koller , que forman las células anteriores de la línea primitiva , una estructura clave a través de la cual se produce la gastrulación. [14] A medida que la línea evoluciona a un nódulo y mesodermo axial, el ARNm de la chordina aún se expresa. Esta evidencia sugiere un papel de modelado de la chordina durante las primeras etapas del embrión. [13] Cuando la chordina se inactivó, los animales pueden parecer inicialmente tener un desarrollo normal, pero más tarde se manifiestan problemas en el oído interno y externo junto con anomalías faríngeas y cardiovasculares. Los experimentos con embriones de Xenopus mostraron que la sobreexpresión de BMP1 y TLL1 se puede utilizar para contrarrestar las funciones de dorsalización de la chordina. Este hallazgo sugiere que el principal antagonista de la chordina es BMP1. [1]
En los ratones, la cordina se expresa en el nódulo pero no en el endodermo visceral anterior. Se ha descubierto que es necesaria para el desarrollo del prosencéfalo . [13] En los ratones en desarrollo que son deficientes tanto en cordina como en noggin , la cabeza está casi ausente. La cordina también está involucrada en la gastrulación aviar y también puede desempeñar un papel en la organogénesis .