Las células de Kupffer , también conocidas como macrófagos estrellados y células de Kupffer-Browicz , son células especializadas localizadas en el hígado dentro de la luz de los sinusoides hepáticos y se adhieren a sus células endoteliales que forman las paredes de los vasos sanguíneos. Las células de Kupffer comprenden la mayor población de macrófagos residentes en tejidos del cuerpo. Las bacterias intestinales, las endotoxinas bacterianas y los desechos microbianos transportados al hígado desde el tracto gastrointestinal a través de la vena porta entrarán primero en contacto con las células de Kupffer, las primeras células inmunitarias del hígado. Es por esto que cualquier cambio en las funciones de las células de Kupffer puede estar relacionado con diversas enfermedades del hígado, como la enfermedad hepática alcohólica, la hepatitis viral, la colestasis intrahepática, la esteatohepatitis, la activación o el rechazo del hígado durante el trasplante de hígado y la fibrosis hepática. [2] [3] Forman parte del sistema fagocitario mononuclear .
Las células de Kupffer se pueden encontrar unidas a células endoteliales sinusoidales tanto en las regiones centrilobulares como periportales de los lóbulos hepáticos . La función y las estructuras de las células de Kupffer se especializan según su ubicación. Las células de Kupffer periportales tienden a ser más grandes y tienen más enzimas lisosomales y actividad fagocítica, mientras que las células de Kupffer centrolobulillares crean más radicales superóxido.
Las células de Kupffer son de carácter ameboide, con características superficiales que incluyen microvellosidades , pseudópodos y lamellipodios , que se proyectan en todas direcciones. Las microvellosidades y los pseudópodos desempeñan un papel en la endocitosis de las partículas.
El núcleo es dentado, ovoide y puede estar lobulado.
Los elementos citoplasmáticos notables incluyen ribosomas , complejos de Golgi , centríolos , microtúbulos y microfilamentos . Las células de Kupffer también contienen retículo endoplásmico rugoso , una envoltura nuclear y laminillas anuladas , todas las cuales demuestran actividad peroxidasa .
Es importante destacar que las células de Kupffer expresan el receptor eliminador SR-AI/II . Este receptor participa en el reconocimiento y la unión del dominio lípido A del lipopolisacárido (LPS) y del ácido lipoteicoico . (El lipopolisacárido (LPS) es una endotoxina bacteriana que se encuentra en la pared celular de las bacterias gramnegativas , mientras que el ácido lipoteicoico está presente en las bacterias grampositivas ). Debido a este sistema de detección, las células de Kupffer desempeñan un papel fundamental en el inicio y la mediación del sistema inmunológico. Respuestas a la infección bacteriana del hígado. [4]
El desarrollo de una población inicial de células de Kupffer comienza en el saco vitelino embrionario , donde las células precursoras se diferencian en macrófagos fetales . Una vez que ingresan al torrente sanguíneo, migran al hígado fetal donde permanecen. Allí completan su diferenciación en células de Kupffer. En condiciones normales, estas poblaciones de células de Kupffer son longevas y se renuevan por sí mismas. [5]
Sin embargo, si las poblaciones de células de Kupffer residentes se agotan, los monocitos derivados de células madre hematopoyéticas en la médula ósea y transportados a través de la circulación sanguínea hasta el hígado también pueden diferenciarse completamente en verdaderas células de Kupffer. A diferencia de otros macrófagos tisulares, que deben renovarse continuamente mediante monocitos circulantes, estas células de Kupffer derivadas de monocitos son capaces de autorrenovarse una vez que se establece una población. [6]
El desarrollo de las células de Kupffer maduras está regulado por numerosos factores de crecimiento, en los que el factor estimulante de colonias de macrófagos ( CSF1 ) desempeña un papel clave. Las citocinas implicadas en la inflamación tipo 2 , como la IL-4 , también pueden estimular la proliferación de células de Kupffer. En estudios con animales se ha demostrado un período de tiempo de 14 a 21 días para la reposición completa de las poblaciones de células de Kupffer. A pesar de la alta afluencia de monocitos y las altas tasas de maduración, las poblaciones de células de Kupffer hepáticas se mantienen estrechamente. Evidentemente, existe una alta tasa de renovación, estimándose la vida media de una célula de Kupffer en 3,8 días. Sin embargo, aún no se comprende completamente el destino final de las células de Kupffer in vivo . [4] [7] [3]
La función principal de la célula de Kupffer es eliminar desechos y partículas extrañas que provienen del sistema portal hepático al pasar por el hígado. Es posible que las células de Kupffer absorban partículas grandes mediante fagocitosis y partículas más pequeñas mediante pinocitosis . [4] Las células de Kupffer son parte integral de las respuestas innatas del sistema inmunológico. Son importantes para la defensa del huésped y desempeñan un papel en el metabolismo de muchos compuestos diferentes, incluidos lípidos, complejos proteicos y partículas pequeñas. También son útiles para eliminar las células apoptóticas de la circulación. [2] [3]
La cantidad de células de Kupffer en el hígado se mantiene constante. Las células de Kupffer tienen una capacidad proliferativa, lo que permite que las poblaciones celulares se repongan por sí mismas: esto contrasta completamente con los macrófagos derivados de monocitos que no tienen potencial proliferativo. Las células viejas o defectuosas se eliminan mediante apoptosis, así como mediante la fagocitación por células de Kupffer vecinas.
Las células de Kupffer son heterogéneas en su función, dependiendo de su ubicación en los lóbulos hepáticos . Las células de la zona periportal están directamente expuestas al flujo sanguíneo y expresan una mayor actividad lisosomal para procesar de manera más eficiente las sustancias extrañas entrantes. Por el contrario, las células de la zona centrolobulillar experimentan menos perfusión y están equipadas con mayores reservas de superóxido para combatir lesiones e infecciones profundamente penetrantes.
En respuesta a una infección o irritación, las células de Kupffer pueden producir citocinas inflamatorias , TNF-alfa , radicales de oxígeno y proteasas . La producción excesiva de estos mediadores está relacionada con el desarrollo de daño hepático. [4]
Además de eliminar las bacterias, las células de Kupffer también son responsables de reciclar la hemoglobina al destruir los glóbulos rojos senescentes mediante la acción fagocítica. Las cadenas de globina se reutilizan, mientras que la porción que contiene hierro, el hemo , se descompone en hierro, que se reutiliza, y bilirrubina , que se conjuga con ácido glucurónico dentro de los hepatocitos y se secreta en la bilis .
Helmy et al. identificó un receptor presente en las células de Kupffer, el receptor del complemento de la familia de las inmunoglobulinas (CRIg). Los ratones sin IRC no pudieron eliminar los patógenos cubiertos por el sistema del complemento . La CRIg se conserva en ratones y humanos y es un componente crítico del sistema inmunológico innato. [8]
Las células de Kupffer son células increíblemente plásticas que tienen la capacidad de polarizar estados de activación específicos y pueden realizar diferentes funciones en diferentes microambientes. M1 (activación clásica) y M2 (activación alternativa) designan los dos extremos de la polarización de los macrófagos . Las células de Kupffer polarizadas M1 producen una gran cantidad de citocinas proinflamatorias como el TNF-alfa. Por otro lado, las células de Kupffer polarizadas M2 producen una gran cantidad de mediadores antiinflamatorios, por ejemplo, IL-10. [9] [4]
Las células de Kupffer desempeñan un papel en la patogénesis de un hígado dañado en respuesta a la sepsis. Los macrófagos del hígado activan y liberan tanto IL-1 como TNF-alfa. A su vez, esto activa los leucocitos y las células endoteliales sinusoidales para expresar ICAM-1 . Esto provoca daños tisulares en el endotelio debido a proteasas, radicales de oxígeno, prostanoides y otras sustancias de los leucocitos.
La activación de las células de Kupffer contribuye a la patogénesis de la enfermedad hepática alcohólica aguda y crónica en respuesta a la lesión hepática inducida por el etanol, común en los alcohólicos crónicos. El alcoholismo crónico y las lesiones hepáticas se enfrentan a un sistema de dos golpes. Mientras que el primer impacto es directo, mediado por la toxicidad directa del etanol y sus subproductos metabólicos, el segundo impacto es indirecto, mediado por una mayor absorción de lipopolisacárido (endotoxina) del intestino.
El etanol aumenta la permeabilidad del epitelio intestinal, lo que provoca que la endotoxina producida por la flora intestinal se filtre desde la luz intestinal hacia el hígado a través de la vena porta . La presencia de endotoxina induce una fuerte polarización M1 de las células de Kupffer. Las células de Kupffer activadas producen una gran cantidad de especies reactivas de oxígeno, citocinas proinflamatorias y quimiocinas que provocan daño hepático.
La cascada comienza con la activación mediada por endotoxinas del receptor tipo Toll 4 ( TLR4 ) y CD14 , receptores de la célula de Kupffer que internalizan la endotoxina. Esto, a su vez, activa la transcripción de citocinas proinflamatorias y del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), con la producción simultánea de superóxidos .
Las citoquinas y los superóxidos causan inflamación y daño oxidativo respectivamente, mientras que el TNFα activa las células estrelladas del hígado para iniciar la síntesis de colágeno . Estos procesos resultan en fibrosis o cicatrización del hígado. La fibrosis eventualmente causará cirrosis , una pérdida de la función del hígado debido a una cicatrización extensa. [10]
Las células fueron observadas por primera vez por Karl Wilhelm von Kupffer en 1876. [11] El científico las llamó "Sternzellen" (células estelares o células estrelladas hepáticas ) pero pensó, erróneamente, que eran una parte integral del endotelio de los vasos sanguíneos del hígado. y que se originaron a partir de él. En 1898, tras varios años de investigaciones, Tadeusz Browicz los identificó, correctamente, como macrófagos . [12] [13] [14] [15]