La vía de transducción de insulina es una vía bioquímica por la cual la insulina aumenta la absorción de glucosa en las células grasas y musculares y reduce la síntesis de glucosa en el hígado y, por lo tanto, participa en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa . Esta vía también está influenciada por los estados de alimentación versus ayuno, los niveles de estrés y una variedad de otras hormonas . [1]
Cuando los carbohidratos se consumen, digieren y absorben, el páncreas detecta el aumento posterior en la concentración de glucosa en sangre y libera insulina para promover la absorción de glucosa del torrente sanguíneo . Cuando la insulina se une al receptor de insulina , se produce una cascada de procesos celulares que promueven el uso o, en algunos casos, el almacenamiento de glucosa en la célula. Los efectos de la insulina varían según el tejido involucrado; por ejemplo, la insulina es más importante en la captación de glucosa por el tejido muscular y adiposo . [2]
Esta vía de transducción de señales de insulina se compone de mecanismos desencadenantes (p. ej., mecanismos de autofosforilación ) que sirven como señales en toda la célula. También existe un mecanismo contrario en el cuerpo para detener la secreción de insulina más allá de cierto límite. Es decir, esos mecanismos contrarreguladores son el glucagón y la epinefrina. El proceso de regulación de la glucosa en sangre (también conocido como homeostasis de la glucosa ) también presenta un comportamiento oscilatorio .
Desde el punto de vista patológico, este tema es crucial para comprender ciertos trastornos del organismo como la diabetes , la hiperglucemia y la hipoglucemia .
El funcionamiento de una vía de transducción de señales se basa en una señalización extracelular que a su vez crea una respuesta que provoca otras respuestas posteriores, creando así una reacción en cadena o cascada. Durante el curso de la señalización, la célula utiliza cada respuesta para lograr algún tipo de propósito en el camino. El mecanismo de secreción de insulina es un ejemplo común de mecanismo de vía de transducción de señales .
La insulina es producida por el páncreas en una región llamada Islotes de Langerhans . En los islotes de Langerhans se encuentran las células beta , que son responsables de la producción y almacenamiento de insulina. La insulina se secreta como un mecanismo de respuesta para contrarrestar el aumento del exceso de glucosa en la sangre.
La glucosa en el cuerpo aumenta después del consumo de alimentos. Esto se debe principalmente a la ingesta de carbohidratos, pero en mucho menor grado a la ingesta de proteínas ([1])([2]). Dependiendo del tipo de tejido, la glucosa ingresa a la célula mediante difusión facilitada o transporte activo. En el músculo y el tejido adiposo, la glucosa ingresa a través de los receptores GLUT 4 mediante difusión facilitada ([3]). En el cerebro, la retina, los riñones, los glóbulos rojos, la placenta y muchos otros órganos, la glucosa ingresa mediante GLUT 1 y GLUT 3. En las células beta del páncreas y en las células del hígado, la glucosa ingresa a través de los receptores GLUT 2 [3] (proceso descrito abajo).
La biosíntesis de insulina está regulada por niveles transcripcionales y traduccionales. Las células β promueven la transcripción de proteínas en respuesta a los nutrientes. La exposición de los islotes de Langerhans de rata a la glucosa durante 1 hora es capaz de inducir notablemente los niveles de proinsulina intracelular. Se observó que el ARNm de proinsulina permaneció estable. Esto sugiere que la respuesta aguda a la glucosa de la síntesis de insulina es independiente de la síntesis de ARNm en los primeros 45 minutos porque el bloqueo de la transcripción desaceleró la acumulación de insulina durante ese tiempo. [4] Las PTBP, también llamadas proteínas de unión al tracto de polipirimidina, son proteínas que regulan la traducción del ARNm. Aumentan la viabilidad del ARNm y provocan el inicio de la traducción. PTBP1 permite la activación específica del gen de insulina y el ARNm de la proteína de los gránulos de insulina mediante la glucosa. [4]
A continuación se explican dos aspectos del proceso de la vía de transducción: la secreción de insulina y la acción de la insulina en la célula.
La glucosa que pasa al torrente sanguíneo después del consumo de alimentos también ingresa a las células beta en los islotes de Langerhans en el páncreas. La glucosa se difunde en la célula beta facilitada por una vesícula de GLUT-2 . Dentro de la célula beta ocurre el siguiente proceso:
La glucosa se convierte en glucosa-6-fosfato (G6P) a través de la glucoquinasa y posteriormente el G6P se oxida para formar ATP . Este proceso inhibe los canales de iones de potasio sensibles a ATP de la célula, lo que hace que el canal de iones de potasio se cierre y deje de funcionar. El cierre de los canales de potasio sensibles al ATP provoca la despolarización de la membrana celular, lo que hace que la membrana celular se estire, lo que hace que el canal de calcio dependiente de voltaje en la membrana se abra provocando una entrada de iones Ca2+. Este influjo luego estimula la fusión de las vesículas de insulina con la membrana celular y la secreción de insulina en el líquido extracelular fuera de la célula beta; haciéndolo así entrar al torrente sanguíneo. [También ilustrado en la Figura 1.1.1]. [5]
Hay 3 subfamilias de canales de Ca+2; Canales de Ca+2 tipo L, canales de Ca+2 que no son de tipo L (incluidos los de tipo R) y canales de Ca+2 de tipo T. Hay dos fases de la secreción de insulina, la primera fase involucra los canales de Ca+2 tipo L y la segunda fase involucra los canales de Ca+2 tipo R. El influjo de Ca+2 generado por los canales de Ca+2 tipo R no es suficiente para provocar la exocitosis de insulina, sin embargo, aumenta la movilización de las vesículas hacia la membrana celular. [4]
Los ácidos grasos también afectan la secreción de insulina. En la diabetes tipo 2, los ácidos grasos pueden potenciar la liberación de insulina para compensar el incremento de la necesidad de insulina. Se descubrió que las células β expresan receptores de ácidos grasos libres en su superficie, a través de los cuales los ácidos grasos pueden afectar la función de las células β. La acil-CoA de cadena larga y el DAG son los metabolitos resultantes del metabolismo intracelular de los ácidos grasos. La acil-CoA de cadena larga tiene la capacidad de acilar proteínas que son esenciales en la fusión de los gránulos de insulina. Por otro lado, DAG activa la PKC que interviene en la secreción de insulina. [4]
Varias hormonas pueden afectar la secreción de insulina. El estrógeno se correlaciona con un aumento de la secreción de insulina al despolarizar la membrana de las células β y mejorar la entrada de Ca+2. Por el contrario, se sabe que la hormona del crecimiento reduce el nivel sérico de insulina al promover la producción del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I). El IGF-I, a su vez, suprime la secreción de insulina. [4]
Después de que la insulina ingresa al torrente sanguíneo, se une a un receptor tirosina quinasa (RTK) que atraviesa la membrana . Esta glicoproteína está incrustada en la membrana celular y tiene un dominio receptor extracelular, formado por dos subunidades α, y un dominio catalítico intracelular formado por dos subunidades β. Las subunidades α actúan como receptores de insulina y la molécula de insulina actúa como ligando . Juntos forman un complejo receptor-ligando.
La unión de la insulina a la subunidad α da como resultado un cambio conformacional de la proteína, que activa los dominios de tirosina quinasa en cada subunidad β. La actividad tirosina quinasa provoca una autofosforilación de varios residuos de tirosina en la subunidad β. La fosforilación de 3 residuos de tirosina es necesaria para la amplificación de la actividad quinasa. [6]
Esta autofosforilación desencadena la activación de las proteínas de acoplamiento, en este caso IRS (1-4) a la que se puede unir la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI-3K) o GRB2 donde se encuentra el factor de intercambio de nucleótidos de guanina ras (GEF) (también conocido como SOS ) se puede adjuntar. [7]
PI-3K provoca la fosforilación de PIP2 a PIP3 . Esta proteína actúa como un sitio de acoplamiento para PDPK1 y la proteína quinasa B (también conocida como AKT), que luego es fosforilada por esta última y PK2 para activarse. Esto conduce a funciones metabólicas cruciales, como la síntesis de lípidos, proteínas y glucógeno. También conduce a la supervivencia y proliferación celular. Lo más importante es que la vía PI-3K es responsable de la distribución de glucosa para funciones celulares importantes. Por ejemplo, la supresión de la síntesis de glucosa hepática y la activación de la síntesis de glucógeno. Por tanto, AKT posee un papel crucial en la vinculación del transportador de glucosa ( GLUT4 ) a la vía de señalización de la insulina. El GLUT4 activado se trasladará a la membrana celular y promoverá el transporte de glucosa al medio intracelular. [6]
El Ras-GEF estimula el intercambio de GDP a GTP en la proteína RAS, provocando su activación. Luego, Ras activa la ruta de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP-quinasa), lo que en última instancia da como resultado cambios en la actividad de las proteínas y la expresión genética.
Por lo tanto, el papel de la insulina es más el de promover el uso de la glucosa en las células en lugar de neutralizarlo o contrarrestarlo.
PI-3K es uno de los componentes importantes en la regulación de la vía de señalización de la insulina. Mantiene la sensibilidad a la insulina en el hígado. PI-3K está compuesto por una subunidad reguladora (P85) y una subunidad catalítica (P110). P85 regula la activación de la enzima PI-3K. [8] En el heterodímero PI-3K (P85-p110), P85 es responsable de la actividad de PI-3K, uniéndose al sitio de unión en los sustratos del receptor de insulina (IRS). Se observó que un aumento de P85 a (isoforma de P85) da como resultado una competencia entre este último y el complejo P85-P110 por el sitio de unión del IRS, lo que reduce la actividad de PI-3k y conduce a resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina también se refiere a la diabetes tipo 2. También se observó que el aumento de la fosforilación de serina del IRS está implicado en la resistencia a la insulina al reducir su capacidad para atraer PI3K. La fosforilación de serina también puede conducir a la degradación de IRS-1. [7]
La transducción de señales es un mecanismo en el que la célula responde a una señal del medio ambiente activando varias proteínas y enzimas que darán respuesta a la señal. El mecanismo de retroalimentación puede implicar retroalimentación negativa y positiva. En la retroalimentación negativa, la vía se inhibe y el resultado de la vía de transducción se reduce o limita. En la retroalimentación positiva, se promueve y estimula la vía de transducción para producir más productos.
La secreción de insulina produce retroalimentación positiva de diferentes maneras. En primer lugar, la insulina aumenta la absorción de glucosa de la sangre mediante la translocación y exocitosis de las vesículas de almacenamiento de GLUT4 en las células musculares y grasas. En segundo lugar, promueve la conversión de glucosa en triglicéridos en el hígado, la grasa y las células musculares. Finalmente, la célula aumentará la tasa de glucólisis dentro de sí misma para descomponer la glucosa en la célula en otros componentes con fines de crecimiento tisular.
Un ejemplo de mecanismo de retroalimentación positiva en la vía de transducción de insulina es la activación de algunas enzimas que inhiben que otras enzimas ralenticen o detengan la vía de transducción de insulina, lo que resulta en una mejor ingesta de glucosa.
Una de estas vías implica la enzima PI(3)K ( fosfoinositida 3-quinasa ). Esta vía es responsable de la activación del glucógeno, la síntesis de lípidos y proteínas y la expresión genética específica de algunas proteínas que ayudarán en la ingesta de glucosa. Diferentes enzimas controlan esta vía. Algunas de estas enzimas constriñen la vía provocando una retroalimentación negativa como la vía GSK-3 . Otras enzimas impulsarán el camino provocando una retroalimentación positiva, como las enzimas AKT y P70. Cuando la insulina se une a su receptor, activa la síntesis de glucógeno al inhibir las enzimas que ralentizan la vía PI(3)K, como la enzima PKA. Al mismo tiempo, promoverá la función de las enzimas que proporcionan retroalimentación positiva a la vía, como las enzimas AKT y P70. [9] La inactivación de las enzimas que detienen la reacción y la activación de las enzimas que proporcionan una retroalimentación positiva aumentará la síntesis de glucógeno, lípidos y proteínas y promoverá la ingesta de glucosa.
(Imagen para ayudar a explicar la función de las proteínas mencionadas anteriormente en la retroalimentación positiva).
Cuando la insulina se une al receptor de la célula, produce una retroalimentación negativa al limitar o detener algunas otras acciones en la célula. Inhibe la liberación y producción de glucosa de las células, que es una parte importante en la reducción del nivel de glucosa en sangre. La insulina también inhibirá la descomposición del glucógeno en glucosa al inhibir la expresión de las enzimas que catalizan la degradación del glucógeno .
Un ejemplo de retroalimentación negativa es ralentizar o detener la ingesta de glucosa después de que se activó la vía. La retroalimentación negativa se muestra en la vía de transducción de señales de insulina al restringir la fosforilación de la tirosina estimulada por insulina. [10] La enzima que desactiva o fosforila la tirosina estimulada por insulina se llama tirosina fosfatasas (PTPasas). Cuando se activa, esta enzima proporciona una retroalimentación negativa al catalizar la desfosforilación de los receptores de insulina. [11] La desfosforilación del receptor de insulina ralentiza la ingesta de glucosa al inhibir la activación (fosforilación) de las proteínas responsables de pasos adicionales de la vía de transducción de insulina.
La insulina se sintetiza y secreta en las células beta de los islotes de Langerhans. Una vez sintetizada la insulina, las células beta están listas para liberarla en dos fases diferentes. En cuanto a la primera fase, la liberación de insulina se desencadena rápidamente cuando aumenta el nivel de glucosa en sangre. La segunda fase es una liberación lenta de vesículas recién formadas que se activan independientemente del nivel de azúcar en sangre. La glucosa ingresa a las células beta y pasa por la glucólisis para formar ATP que eventualmente causa la despolarización de la membrana de las células beta (como se explica en la sección sobre secreción de insulina de este artículo). El proceso de despolarización provoca la apertura de los canales de calcio (Ca2+) controlados por voltaje, lo que permite que el calcio fluya hacia las células. Un nivel elevado de calcio activa la fosfolipasa C, que escinde el fosfolípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato en inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3 se une a proteínas receptoras en la membrana del retículo endoplásmico (RE). Esto libera (Ca2+) del RE a través de canales regulados por IP3 y aumenta aún más la concentración celular de calcio. La entrada de iones Ca2+ provoca la secreción de insulina almacenada en vesículas a través de la membrana celular. El proceso de secreción de insulina es un ejemplo de un mecanismo desencadenante en una vía de transducción de señales porque la insulina se secreta después de que la glucosa ingresa a la célula beta y eso desencadena varios otros procesos en una reacción en cadena.
Mientras que el páncreas secreta insulina para reducir los niveles de glucosa en sangre, el glucagón se secreta para aumentar los niveles de glucosa en sangre. Por eso el glucagón es conocido desde hace décadas como una hormona contrarreguladora. [12] Cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos, el páncreas secreta glucagón, lo que a su vez hace que el hígado convierta los polímeros de glucógeno almacenados en monómeros de glucosa, que luego se libera en la sangre. Este proceso se llama glucogenólisis. Las células del hígado, o hepatocitos, tienen receptores de glucagón que permiten que el glucagón se adhiera a ellas y así estimulen la glucogenólisis. [13] A diferencia de la insulina, que es producida por las células β pancreáticas, el glucagón es producido por las células α pancreáticas. [14] También se sabe que un aumento de la insulina suprime la secreción de glucagón, y una disminución de la insulina, junto con niveles bajos de glucosa, estimula la secreción de glucagón. [14]
Cuando los niveles de glucosa en sangre son demasiado bajos, se le indica al páncreas que libere glucagón, que tiene esencialmente el efecto opuesto al de la insulina y, por lo tanto, se opone a la reducción de la glucosa en la sangre. El glucagón se entrega directamente al hígado, donde se conecta a los receptores de glucagón en las membranas de las células del hígado y señala la conversión del glucógeno ya almacenado en las células del hígado en glucosa. Este proceso se llama glucogenólisis .
Por el contrario, cuando los niveles de glucosa en sangre son demasiado altos, se le indica al páncreas que libere insulina. La insulina se administra al hígado y a otros tejidos de todo el cuerpo (p. ej., músculo, tejido adiposo). Cuando la insulina se introduce en el hígado, se conecta a los receptores de insulina ya presentes, es decir, el receptor de tirosina quinasa. [15] Estos receptores tienen dos subunidades alfa (extracelulares) y dos subunidades beta (intercelulares) que están conectadas a través de la membrana celular mediante enlaces disulfuro. Cuando la insulina se une a estas subunidades alfa, el "transporte de glucosa 4" (GLUT4) se libera y se transfiere a la membrana celular para regular el transporte de glucosa dentro y fuera de la célula. Con la liberación de GLUT4, la cantidad de glucosa que ingresa a las células aumenta y, por lo tanto, la concentración de glucosa en sangre puede disminuir. En otras palabras, esto aumenta la utilización de la glucosa ya presente en el hígado. Esto se muestra en la imagen adyacente. A medida que aumenta la glucosa, aumenta la producción de insulina, lo que aumenta la utilización de la glucosa, lo que mantiene los niveles de glucosa de manera eficiente y crea un comportamiento oscilatorio.