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célula beta

Islote pancreático humano mediante inmunotinción. Los núcleos de células se muestran en azul (DAPI). Las células beta se muestran en verde (insulina), las células delta se muestran en blanco (somatostatina).

Las células beta ( células β ) son células endocrinas especializadas ubicadas dentro de los islotes pancreáticos de Langerhans responsables de la producción y liberación de insulina y amilina . [1] Las células beta, que constituyen entre el 50% y el 70% de las células de los islotes humanos, desempeñan un papel vital en el mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre . [2] Los problemas con las células beta pueden provocar trastornos como la diabetes . [3]

Función

La función de las células beta se centra principalmente en la síntesis y secreción de hormonas , particularmente insulina y amilina. Ambas hormonas actúan para mantener los niveles de glucosa en sangre dentro de un rango estrecho y saludable mediante diferentes mecanismos. [4] La insulina facilita la absorción de glucosa por las células, permitiéndoles usarla como energía o almacenarla para uso futuro. [5] La amilina ayuda a regular la velocidad a la que la glucosa ingresa al torrente sanguíneo después de una comida, ralentizando la absorción de nutrientes al inhibir el vaciado gástrico. [6]

Síntesis de insulina

Las células beta son el único sitio de síntesis de insulina en los mamíferos. [7] A medida que la glucosa estimula la secreción de insulina, simultáneamente aumenta la biosíntesis de proinsulina a través del control traslacional y la transcripción genética mejorada. [4] [8]

El gen de la insulina primero se transcribe en ARNm y se traduce en preproinsulina. [4] Después de la traducción, el precursor de la preproinsulina contiene un péptido señal N-terminal que permite la translocación al retículo endoplásmico rugoso (RER). [9] Dentro del RER, el péptido señal se escinde para formar proinsulina. [9] Luego, se produce el plegamiento de la proinsulina formando tres enlaces disulfuro. [9] Después del plegamiento de las proteínas, la proinsulina se transporta al aparato de Golgi y ingresa a los gránulos de insulina inmaduros donde la proinsulina se escinde para formar insulina y péptido C. [9] Después de la maduración, estas vesículas secretoras contienen insulina, péptido C y amilina hasta que el calcio desencadena la exocitosis del contenido de los gránulos. [4]

Mediante el procesamiento traslacional, la insulina se codifica como un precursor de 110 aminoácidos pero se secreta como una proteína de 51 aminoácidos. [9]

secreción de insulina

Un diagrama del modelo de consenso de secreción de insulina estimulada por glucosa
La vía desencadenante de la secreción de insulina estimulada por la glucosa.

En las células beta, la liberación de insulina es estimulada principalmente por la glucosa presente en la sangre. [4] A medida que aumentan los niveles de glucosa circulante, como después de ingerir una comida, la insulina se secreta de forma dosis dependiente. [4] Este sistema de liberación se conoce comúnmente como secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS). [10] Hay cuatro piezas clave en la vía desencadenante de GSIS: la captación de glucosa dependiente de GLUT2 , el metabolismo de la glucosa, el cierre del canal K ATP y la apertura de los canales de calcio regulados por voltaje que causan la fusión y exocitosis de los gránulos de insulina. [11] [12]

Los canales de calcio dependientes de voltaje y los canales iónicos de potasio sensibles a ATP están incrustados en la membrana plasmática de las células beta. [12] [13] Estos canales iónicos de potasio sensibles al ATP normalmente están abiertos y los canales iónicos de calcio normalmente están cerrados. [4] Los iones de potasio se difunden fuera de la célula, a favor de su gradiente de concentración, lo que hace que el interior de la célula sea más negativo con respecto al exterior (ya que los iones de potasio tienen una carga positiva). [4] En reposo, esto crea una diferencia de potencial a través de la membrana de la superficie celular de -70 mV. [14]

Cuando la concentración de glucosa fuera de la célula es alta, las moléculas de glucosa ingresan a la célula por difusión facilitada , a favor de su gradiente de concentración a través del transportador GLUT2 . [15] Dado que las células beta utilizan la glucocinasa para catalizar el primer paso de la glucólisis , el metabolismo sólo se produce alrededor de los niveles fisiológicos de glucosa en sangre y superiores. [4] El metabolismo de la glucosa produce ATP , lo que aumenta la proporción de ATP a ADP . [dieciséis]

Los canales de iones de potasio sensibles al ATP se cierran cuando esta relación aumenta. [13] Esto significa que los iones de potasio ya no pueden difundirse fuera de la célula. [17] Como resultado, la diferencia de potencial a través de la membrana se vuelve más positiva (a medida que los iones de potasio se acumulan dentro de la célula). [14] Este cambio en la diferencia de potencial abre los canales de calcio dependientes de voltaje , lo que permite que los iones de calcio del exterior de la célula se difundan a favor de su gradiente de concentración. [14] Cuando los iones de calcio ingresan a la célula, hacen que las vesículas que contienen insulina se muevan y se fusionen con la membrana de la superficie celular, liberando insulina por exocitosis en la vena porta hepática. [18] [19]

Además de la vía desencadenante, la vía amplificadora puede provocar un aumento de la secreción de insulina sin un aumento adicional de los niveles de calcio intracelular. La vía amplificadora está modulada por subproductos del metabolismo de la glucosa junto con varias vías de señalización intracelular. [11]

Otras hormonas secretadas

Significación clínica

Las células beta tienen una relevancia clínica significativa ya que su función adecuada es esencial para la regulación de la glucosa y la disfunción es un factor clave en el desarrollo y progresión de la diabetes y sus complicaciones asociadas. [23] Aquí hay algunos significados clínicos clave de las células beta:

Diabetes tipo 1

Se cree que la diabetes mellitus tipo 1 , también conocida como diabetes insulinodependiente, es causada por una destrucción autoinmunitaria de las células beta productoras de insulina en el cuerpo. [9] El proceso de destrucción de las células beta comienza con la insulitis que activa las células presentadoras de antígenos (APC). Luego, las APC desencadenan la activación de las células T auxiliares CD4+ y la liberación de quimiocinas/citocinas. Luego, las citocinas activan las células T citotóxicas CD8+, lo que conduce a la destrucción de las células beta. [24] La destrucción de estas células reduce la capacidad del cuerpo para responder a los niveles de glucosa en el cuerpo, por lo que es casi imposible regular adecuadamente los niveles de glucosa y glucagón en el torrente sanguíneo. [25] El cuerpo destruye entre el 70% y el 80% de las células beta, dejando solo entre el 20% y el 30% de las células funcionales. [2] [26] Esto puede hacer que el paciente experimente hiperglucemia, lo que conduce a otras condiciones adversas a corto y largo plazo. [27] Los síntomas de la diabetes pueden controlarse potencialmente con métodos como dosis regulares de insulina y el mantenimiento de una dieta adecuada. [27] Sin embargo, estos métodos pueden ser tediosos y engorrosos de realizar de forma continua a diario. [27]

Diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 , también conocida como diabetes no insulinodependiente y como hiperglucemia crónica, es causada principalmente por la genética y el desarrollo del síndrome metabólico. [2] [9] Las células beta todavía pueden secretar insulina, pero el cuerpo ha desarrollado una resistencia y su respuesta a la insulina ha disminuido. [4] Se cree que se debe a la disminución de receptores específicos en la superficie del hígado , las células adiposas y musculares que pierden su capacidad de responder a la insulina que circula en la sangre. [28] [29] En un esfuerzo por secretar suficiente insulina para superar la creciente resistencia a la insulina, las células beta aumentan su función, tamaño y número. [4] El aumento de la secreción de insulina conduce a hiperinsulinemia, pero los niveles de glucosa en sangre permanecen dentro de su rango normal debido a la disminución de la eficacia de la señalización de la insulina. [4] Sin embargo, las células beta pueden trabajar demasiado y agotarse por haber sido sobreestimuladas, lo que lleva a una reducción del 50% en su función junto con una disminución del 40% en el volumen de las células beta. [9] En este punto, no se puede producir ni secretar suficiente insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre dentro de su rango normal, lo que provoca diabetes tipo 2 manifiesta. [9]

Insulinoma

El insulinoma es un tumor raro derivado de la neoplasia de células beta. Los insulinomas suelen ser benignos , pero pueden ser médicamente significativos e incluso poner en peligro la vida debido a ataques recurrentes y prolongados de hipoglucemia . [30]

Medicamentos

Muchos fármacos para combatir la diabetes tienen como objetivo modificar la función de la célula beta.

Investigación

Técnicas experimentales

Muchos investigadores de todo el mundo están investigando la patogénesis de la diabetes y la insuficiencia de las células beta. Las herramientas utilizadas para estudiar la función de las células beta se están expandiendo rápidamente con la tecnología.

Por ejemplo, la transcriptómica ha permitido a los investigadores analizar exhaustivamente la transcripción genética en las células beta para buscar genes relacionados con la diabetes. [2] Un mecanismo más común para analizar la función celular es la obtención de imágenes de calcio. Los tintes fluorescentes se unen al calcio y permiten obtener imágenes in vitro de la actividad del calcio que se correlaciona directamente con la liberación de insulina. [2] [33] Una última herramienta utilizada en la investigación de células beta son los experimentos in vivo . La diabetes mellitus puede inducirse experimentalmente in vivo con fines de investigación mediante estreptozotocina [34] o aloxano , [35] que son específicamente tóxicos para las células beta. También existen modelos de diabetes en ratones y ratas, incluidos ratones ob/ob y db/db, que son un modelo de diabetes tipo 2, y ratones diabéticos no obesos (NOD), que son un modelo de diabetes tipo 1. [36]

Diabetes tipo 1

Las investigaciones han demostrado que las células beta se pueden diferenciar de las células progenitoras del páncreas humano. [37] Sin embargo, estas células beta diferenciadas a menudo carecen de gran parte de la estructura y los marcadores que las células beta necesitan para realizar sus funciones necesarias. [37] Ejemplos de anomalías que surgen de las células beta diferenciadas de las células progenitoras incluyen la falta de reacción a entornos con altas concentraciones de glucosa, la incapacidad de producir los marcadores de células beta necesarios y la expresión anormal de glucagón junto con la insulina. [37]

Para recrear con éxito las células beta productoras de insulina funcionales, los estudios han demostrado que la manipulación de las vías de señales celulares en el desarrollo temprano de las células madre conducirá a que esas células madre se diferencien en células beta viables. [37] [38] Se ha demostrado que dos vías de señales clave desempeñan un papel vital en la diferenciación de células madre en células beta: la vía BMP4 y la quinasa C. [38] La manipulación dirigida de estas dos vías ha demostrado que es posible inducir la diferenciación de células beta a partir de células madre. [38] Estas variaciones de células beta artificiales han mostrado mayores niveles de éxito en la replicación de la funcionalidad de las células beta naturales, aunque la replicación aún no se ha recreado perfectamente. [38]

Los estudios han demostrado que es posible regenerar células beta in vivo en algunos modelos animales. [39] La investigación en ratones ha demostrado que las células beta a menudo pueden regenerarse al número de cantidad original después de que las células beta se hayan sometido a algún tipo de prueba de estrés, como la destrucción intencional de las células beta en el sujeto de ratones o una vez que el autoinmune la respuesta ha concluido. [37] Si bien estos estudios tienen resultados concluyentes en ratones, las células beta en sujetos humanos pueden no poseer este mismo nivel de versatilidad. La investigación de las células beta después de la aparición aguda de diabetes tipo 1 ha demostrado poca o ninguna proliferación de células beta recién sintetizadas, lo que sugiere que las células beta humanas podrían no ser tan versátiles como las células beta de rata, pero en realidad no se puede hacer ninguna comparación aquí porque Se utilizaron ratas sanas (no diabéticas) para demostrar que las células beta pueden proliferar después de la destrucción intencional de las células beta, mientras que en el estudio se utilizaron humanos enfermos (diabéticos tipo 1) que se intentó utilizar como evidencia contra la regeneración de las células beta. [40]

Parece que queda mucho trabajo por hacer en el campo de la regeneración de las células beta. [38] Al igual que en el descubrimiento de la creación de insulina mediante el uso de ADN recombinante, la capacidad de crear artificialmente células madre que se diferenciarían en células beta resultaría ser un recurso invaluable para los pacientes con diabetes tipo 1. Una cantidad ilimitada de células beta producidas artificialmente podría proporcionar terapia a muchos de los pacientes afectados por la diabetes tipo 1.

Diabetes tipo 2

La investigación centrada en la diabetes no insulinodependiente abarca muchas áreas de interés. La degeneración de las células beta a medida que avanza la diabetes ha sido un tema ampliamente analizado. [2] [4] [9] Otro tema de interés para los fisiólogos de células beta es el mecanismo de pulsatilidad de la insulina, que ha sido bien investigado. [41] [42] Se han completado muchos estudios del genoma y están avanzando exponencialmente en el conocimiento de la función de las células beta. [43] [44] De hecho, el área de investigación de las células beta es muy activa, pero aún quedan muchos misterios.

Ver también

Referencias

  1. ^ Dolenšek J, Rupnik MS, Stožer A (2 de enero de 2015). "Similitudes y diferencias estructurales entre el páncreas humano y de ratón". Islotes . 7 (1): e1024405. doi : 10.1080/19382014.2015.1024405 . PMC  4589993 . PMID  26030186. S2CID  17908732.
  2. ^ abcdefg Chen C, Cohrs CM, Stertmann J, Bozsak R, Speier S (septiembre de 2017). "Masa y función de las células beta humanas en la diabetes: avances recientes en conocimientos y tecnologías para comprender la patogénesis de la enfermedad". Metabolismo molecular . 6 (9): 943–957. doi :10.1016/j.molmet.2017.06.019. PMC 5605733 . PMID  28951820. 
  3. ^ Ashcroft FM, Rorsman P (marzo de 2012). "La diabetes mellitus y la célula β: los últimos diez años". Celúla . 148 (6): 1160-1171. doi :10.1016/j.cell.2012.02.010. PMC 5890906 . PMID  22424227. 
  4. ^ abcdefghijklm Boland BB, Rhodes CJ, Grimsby JS (septiembre de 2017). "La plasticidad dinámica de la producción de insulina en las células β". Metabolismo molecular . 6 (9): 958–973. doi :10.1016/j.molmet.2017.04.010. PMC 5605729 . PMID  28951821. 
  5. ^ Wilcox G (mayo de 2005). "Insulina y resistencia a la insulina". El bioquímico clínico. Reseñas . 26 (2): 19–39. PMC 1204764 . PMID  16278749. 
  6. ^ Westermark P, Andersson A, Westermark GT (julio de 2011). "Polipéptido amiloide de los islotes, amiloide de los islotes y diabetes mellitus". Revisiones fisiológicas . 91 (3): 795–826. doi :10.1152/physrev.00042.2009. PMID  21742788.
  7. ^ Boland BB, Brown C, Alarcón C, Demozay D, Grimsby JS, Rhodes CJ (febrero de 2018). "Control de células β de la producción de insulina durante la realimentación por inanición en ratas macho". Endocrinología . 159 (2): 895–906. doi :10.1210/en.2017-03120. PMC 5776497 . PMID  29244064. 
  8. ^ Andrali SS, Sampley ML, Vanderford NL, Ozcan S (octubre de 2008). "Regulación de la glucosa de la expresión del gen de la insulina en las células beta pancreáticas". La revista bioquímica . 415 (1): 1–10. doi :10.1042/BJ20081029. PMID  18778246.
  9. ^ abcdefghij Fu Z, Gilbert ER, Liu D (enero de 2013). "Regulación de la síntesis y secreción de insulina y disfunción de las células Beta pancreáticas en la diabetes". Reseñas actuales de diabetes . 9 (1): 25–53. doi :10.2174/157339913804143225. PMC 3934755 . PMID  22974359. 
  10. ^ Komatsu M, Takei M, Ishii H, Sato Y (noviembre de 2013). "Secreción de insulina estimulada por glucosa: una perspectiva más nueva". Revista de investigación de la diabetes . 4 (6): 511–516. doi :10.1111/jdi.12094. PMC 4020243 . PMID  24843702. 
  11. ^ ab Kalwat MA, Cobb MH (noviembre de 2017). "Mecanismos de la vía amplificadora de la secreción de insulina en la célula β". Farmacología y Terapéutica . 179 : 17–30. doi :10.1016/j.pharmthera.2017.05.003. PMC 7269041 . PMID  28527919. 
  12. ^ ab Ramadan JW, Steiner SR, O'Neill CM, Nunemaker CS (diciembre de 2011). "El papel central del calcio en los efectos de las citoquinas sobre la función de las células beta: implicaciones para la diabetes tipo 1 y tipo 2". Calcio celular . 50 (6): 481–490. doi :10.1016/j.ceca.2011.08.005. PMC 3223281 . PMID  21944825. 
  13. ^ ab Ashcroft FM, Rorsman P (febrero de 1990). "Canales de K + sensibles a ATP: un vínculo entre el metabolismo de las células B y la secreción de insulina". Transacciones de la sociedad bioquímica . 18 (1): 109–111. doi :10.1042/bst0180109. PMID  2185070.
  14. ^ abc MacDonald PE, Joseph JW, Rorsman P (diciembre de 2005). "Mecanismos de detección de glucosa en las células beta pancreáticas". Transacciones filosóficas de la Royal Society de Londres. Serie B, Ciencias Biológicas . 360 (1464): 2211–2225. doi :10.1098/rstb.2005.1762. PMC 1569593 . PMID  16321791. 
  15. ^ De Vos A, Heimberg H, Quartier E, Huypens P, Bouwens L, Pipeleers D, Schuit F (noviembre de 1995). "Las células beta humanas y de rata difieren en el transportador de glucosa pero no en la expresión del gen de la glucocinasa". La Revista de Investigación Clínica . 96 (5): 2489–2495. doi :10.1172/JCI118308. PMC 185903 . PMID  7593639. 
  16. ^ Santulli G, Pagano G, Sardu C, Xie W, Reiken S, D'Ascia SL y col. (mayo de 2015). "El canal de liberación de calcio RyR2 regula la liberación de insulina y la homeostasis de la glucosa". La Revista de Investigación Clínica . 125 (5): 1968-1978. doi :10.1172/JCI79273. PMC 4463204 . PMID  25844899. 
  17. ^ Keizer J, Magnus G (agosto de 1989). "Canal de potasio sensible a ATP y estallido en la célula beta pancreática. Un estudio teórico". Revista Biofísica . 56 (2): 229–242. Código Bib : 1989BpJ....56..229K. doi :10.1016/S0006-3495(89)82669-4. PMC 1280472 . PMID  2673420. 
  18. ^ Lang V, Educación física ligera (2010). "Los mecanismos moleculares y la farmacoterapia de las mutaciones del gen del canal de potasio sensible a ATP que subyacen a la diabetes neonatal". Farmacogenómica y Medicina Personalizada . 3 : 145-161. doi : 10.2147/PGPM.S6969 . PMC 3513215 . PMID  23226049. 
  19. ^ Edgerton DS, Kraft G, Smith M, Farmer B, Williams PE, Coate KC, et al. (Marzo de 2017). "El efecto hepático directo de la insulina explica la inhibición de la producción de glucosa provocada por la secreción de insulina". Perspectiva de la JCI . 2 (6): e91863. doi : 10.1172/jci.insight.91863. PMC 5358484 . PMID  28352665. 
  20. ^ Ido Y, Vindigni A, Chang K, Stramm L, Chance R, Heath WF y col. (Julio de 1997). "Prevención de la disfunción vascular y neural en ratas diabéticas mediante el péptido C". Ciencia . 277 (5325): 563–566. doi : 10.1126/ciencia.277.5325.563. PMID  9228006.
  21. ^ Hoogwerf BJ, Goetz FC (enero de 1983). "Péptido C urinario: una medida simple de la producción integrada de insulina con énfasis en los efectos del tamaño corporal, la dieta y los corticosteroides". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 56 (1): 60–67. doi :10.1210/jcem-56-1-60. PMID  6336620.
  22. ^ Moore CX, Cooper GJ (agosto de 1991). "Co-secreción de amilina e insulina de células beta de los islotes cultivadas: modulación por secretagogos de nutrientes, hormonas de los islotes y agentes hipoglucemiantes". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 179 (1): 1–9. doi :10.1016/0006-291X(91)91325-7. PMID  1679326.
  23. ^ Sakran N, Graham Y, Pintar T, Yang W, Kassir R, Willigendael EM y col. (enero de 2022). "Las muchas caras de la diabetes. ¿Es necesaria una reclasificación? Una revisión narrativa". Trastornos endocrinos de BMC . 22 (1): 9. doi : 10.1186/s12902-021-00927-y . PMC 8740476 . PMID  34991585. 
  24. ^ Tomita T (agosto de 2017). "Apoptosis de las células β pancreáticas en la diabetes tipo 1". Revista Bosnia de Ciencias Médicas Básicas . 17 (3): 183–193. doi :10.17305/bjbms.2017.1961. PMC 5581966 . PMID  28368239. 
  25. ^ Eizirik DL, Mandrup-Poulsen T (diciembre de 2001). "Una elección de muerte: la transducción de señales de la apoptosis de células beta mediada por inmunidad". Diabetología . 44 (12): 2115–2133. doi : 10.1007/s001250100021 . PMID  11793013.
  26. ^ Butler AE, Galasso R, Meier JJ, Basu R, Rizza RA, Butler PC (noviembre de 2007). "Apoptosis de células beta ligeramente aumentada pero sin aumento de la replicación de células beta en pacientes con diabetes tipo 1 de aparición reciente que murieron de cetoacidosis diabética". Diabetología . 50 (11): 2323–2331. doi : 10.1007/s00125-007-0794-x . PMID  17805509.
  27. ^ abc Ciechanowski PS, Katon WJ, Russo JE, Hirsch IB (julio-agosto de 2003). "La relación de los síntomas depresivos con la notificación de síntomas, el autocuidado y el control de la glucosa en la diabetes". Psiquiatría Hospital General . 25 (4): 246–252. doi :10.1016/s0163-8343(03)00055-0. PMID  12850656.
  28. ^ "Estudio prospectivo de diabetes 16 del Reino Unido. Descripción general de la terapia de 6 años de la diabetes tipo II: una enfermedad progresiva. Grupo de estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido". Diabetes . 44 (11): 1249-1258. Noviembre de 1995. doi :10.2337/diabetes.44.11.1249. PMID  7589820.
  29. ^ Rudenski AS, Matthews DR, Levy JC, Turner RC (septiembre de 1991). "Comprender la" resistencia a la insulina ": se requieren tanto la resistencia a la glucosa como la resistencia a la insulina para modelar la diabetes humana". Metabolismo . 40 (9): 908–917. doi :10.1016/0026-0495(91)90065-5. PMID  1895955.
  30. ^ Yu R, Nissen NN, Hendifar A, Tang L, Song YL, Chen YJ, Fan X (enero de 2017). "Un estudio clínico-patológico del insulinoma maligno en una serie contemporánea". Páncreas . 46 (1): 48–56. doi :10.1097/MPA.0000000000000718. PMID  27984486. S2CID  3723691.
  31. ^ Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh HC, Marinopoulos S, et al. (Septiembre de 2007). "Revisión sistemática: eficacia comparativa y seguridad de los medicamentos orales para la diabetes mellitus tipo 2". Anales de Medicina Interna . 147 (6): 386–399. doi : 10.7326/0003-4819-147-6-200709180-00178 . PMID  17638715.
  32. ^ abcde Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. (Junio ​​2012). "Manejo de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2: un enfoque centrado en el paciente. Declaración de posición de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD)". Diabetología . 55 (6): 1577-1596. doi : 10.1007/s00125-012-2534-0 . PMID  22526604.
  33. ^ Whitticar NB, Strahler EW, Rajan P, Kaya S, Nunemaker CS (21 de noviembre de 2016). "Un sistema de perifusión automatizado para modificar las condiciones del cultivo celular a lo largo del tiempo". Trámites biológicos en línea . 18 (1): 19. doi : 10.1186/s12575-016-0049-7 . PMC 5117600 . PMID  27895534. 
  34. ^ Wang Z, Gleichmann H (enero de 1998). "GLUT2 en islotes pancreáticos: molécula diana crucial en la diabetes inducida con múltiples dosis bajas de estreptozotocina en ratones". Diabetes . 47 (1): 50–56. doi :10.2337/diabetes.47.1.50. PMID  9421374.
  35. ^ Danilova IG, Sarapultsev PA, Medvedeva SU, Gette IF, Bulavitceva TS, Sarapultsev AP (febrero de 2015). "Reestructuración morfológica del miocardio durante la fase temprana de la diabetes mellitus experimental". Registro Anatómico . 298 (2): 396–407. doi : 10.1002/ar.23052 . hdl : 10995/73117 . PMID  25251897. S2CID  205412167.
  36. ^ Rey AJ (junio de 2012). "El uso de modelos animales en la investigación de la diabetes". Revista británica de farmacología . 166 (3): 877–894. doi :10.1111/j.1476-5381.2012.01911.x. PMC 3417415 . PMID  22352879. 
  37. ^ abcde Afelik S, Rovira M (abril de 2017). "Regeneración de células β pancreáticas: ¿progenitores facultativos o dedicados?". Endocrinología Molecular y Celular . 445 : 85–94. doi :10.1016/j.mce.2016.11.008. PMID  27838399. S2CID  21795162.
  38. ^ ABCDE Mahla RS (2016). "Aplicaciones de las células madre en medicina regenerativa y terapéutica de enfermedades". Revista Internacional de Biología Celular . 2016 (7): 6940283. doi : 10.1155/2016/6940283 . PMC 4969512 . PMID  27516776. 
  39. ^ Jeon K, Lim H, Kim JH, Thuan NV, Park SH, Lim YM y col. (Septiembre 2012). "Diferenciación y trasplante de células beta pancreáticas funcionales generadas a partir de células madre pluripotentes inducidas derivadas de un modelo de ratón con diabetes tipo 1". Células madre y desarrollo . 21 (14): 2642–2655. doi :10.1089/scd.2011.0665. PMC 3438879 . PMID  22512788. 
  40. ^ Lam, Carol y Jacobson, Daniel y Rankin, Matthew y Cox, Aaron y Kushner, Jake. (2017). Las células β persisten en el páncreas con diabetes tipo 1 sin evidencia de neogénesis o renovación continua de células β. La Revista de endocrinología clínica y metabolismo. 102. 10.1210/jc.2016-3806.
  41. ^ Nunemaker CS, Bertram R, Sherman A, Tsaneva-Atanasova K, Daniel CR, Satin LS (septiembre de 2006). "La glucosa modula las oscilaciones de [Ca2 +] i en los islotes pancreáticos mediante mecanismos iónicos y glicolíticos". Revista Biofísica . 91 (6): 2082–2096. Código Bib : 2006BpJ....91.2082N. doi : 10.1529/biophysj.106.087296. PMC 1557567 . PMID  16815907. 
  42. ^ Bertram R, Sherman A, Satin LS (octubre de 2007). "Oscilaciones metabólicas y eléctricas: socios en el control de la secreción pulsátil de insulina". Revista americana de fisiología. Endocrinología y Metabolismo . 293 (4): E890-E900. doi :10.1152/ajpendo.00359.2007. PMID  17666486.
  43. ^ Muraro MJ, Dharmadhikari G, Grün D, Groen N, Dielen T, Jansen E, et al. (octubre de 2016). "Un atlas del transcriptoma unicelular del páncreas humano". Sistemas celulares . 3 (4): 385–394.e3. doi :10.1016/j.cels.2016.09.002. PMC 5092539 . PMID  27693023. 
  44. ^ Segerstolpe Å, Palasantza A, Eliasson P, Andersson EM, Andréasson AC, Sun X, et al. (octubre de 2016). "Perfil del transcriptoma unicelular de los islotes pancreáticos humanos en la salud y la diabetes tipo 2". Metabolismo celular . 24 (4): 593–607. doi :10.1016/j.cmet.2016.08.020. PMC 5069352 . PMID  27667667.