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Sustrato del receptor de insulina 1

El sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1) es una proteína adaptadora de señalización que en humanos está codificada por el gen IRS1 . [5] Es una proteína de 131 kDa con una secuencia de aminoácidos de 1242 residuos. [6] Contiene un único dominio de homología de pleckstrina (PH) en el extremo N y un dominio PTB ca. 40 residuos aguas abajo de este, seguidos de una cola C-terminal mal conservada. [7] Junto con IRS2 , IRS3 (pseudogen) e IRS4 , es homólogo a la proteína chico de Drosophila , cuya alteración extiende la vida media de las moscas hasta un 48%. [8] De manera similar, los ratones mutantes Irs1 experimentan una extensión moderada de la vida y patologías retrasadas relacionadas con la edad. [9]

Función

El sustrato 1 del receptor de insulina desempeña un papel clave en la transmisión de señales desde el receptor de insulina (IR) y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) a las vías intracelulares PI3K / Akt y Erk MAP quinasa . La fosforilación de tirosina de IRS-1 por el receptor de insulina (IR) introduce múltiples sitios de unión para proteínas que llevan el dominio de homología SH2, como PI3K, complejo Grb-2/Sos y SHP2 . PI3K, implicada en la interacción con IRS-1, produce PIP3 , que, a su vez, recluta Akt quinasa. Además, la Akt quinasa se activa mediante la fosforilación de su residuo T308 y sitios análogos en PKC por PDK1 . Esta fosforilación está ausente en tejidos que carecen de IRS-1. A la cascada le sigue la captación de glucosa. La formación del complejo Grb-2/Sos, también conocido como complejo del factor de intercambio de nucleótidos de guanina RAS, da como resultado la activación de ERK1/2. La transducción de señales de IRS-1 puede ser inhibida por SHP2 en algunos tejidos. [7]

La fosforilación de tirosina de los receptores de insulina o receptores de IGF-1, tras la unión del ligando extracelular , induce la unión citoplasmática de IRS-1 a estos receptores, a través de sus dominios PTB . Estos receptores luego fosforilan múltiples residuos de tirosina del propio IRS-1. Esto permite que el IRS-1 active varias vías de señalización, incluidas la vía PI3K y la vía MAP quinasa .

Una fosforilación alternativa en múltiples sitios de serina/treonina en IRS-1 regula la señalización de la insulina de manera positiva y negativa. La región C-terminal contiene la mayoría de los sitios de fosforilación de la proteína. La cola C-terminal no está estructurada, por lo que los mecanismos de regulación de IRS-1 mediante fosforilación aún no están claros. Se ha demostrado que el TNFα causa resistencia a la insulina y fosforilación S/T en múltiples sitios, lo que resulta en el bloqueo de la interacción entre el IRS-1 y el péptido del dominio yuxtamembrana, convirtiendo así el IRS-1 en un estado inactivo. [7]

El IRS-1 desempeña una importante función biológica tanto en las vías metabólicas como mitogénicas (que promueven el crecimiento): los ratones con deficiencia de IRS1 tienen sólo un fenotipo diabético leve , pero un deterioro pronunciado del crecimiento, es decir, los ratones knockout para IRS-1 sólo alcanzan el 50% del peso de ratones normales.

Regulación

Los niveles de proteína celular de IRS-1 están regulados por la ubiquitina ligasa Cullin-7 E3 , que se dirige al IRS-1 para la degradación mediada por la ubiquitina por parte del proteosoma . [10] La fosforilación de serina diferente de IRS-1, causada por varias moléculas, como ácidos grasos , TNFα y AMPK , tiene diferentes efectos sobre la proteína, pero la mayoría de estos efectos incluyen relocalización celular, cambios conformacionales y estéricos. Estos procesos conducen a una disminución de la fosforilación de tirosina por parte de los receptores de insulina y a una disminución del reclutamiento de PI3K. En conjunto, estos mecanismos estimulan la degradación del IRS-1 y la resistencia a la insulina. Otras vías inhibidoras incluyen proteínas SOCS y O-GlcNAcilación de IRS-1. Las proteínas SOCS actúan uniéndose a IR e interfiriendo con la fosforilación de IRS-1 por IR, atenuando así la señalización de la insulina. También pueden unirse a JAK , provocando una disminución posterior en la fosforilación de tirosina de IRS-1. Durante la resistencia a la insulina inducida por hiperglucemia , la glucosa se acumula en los tejidos como su metabolito de hexosamina UDP-GlcNAc . Este metabolito, si está presente en grandes cantidades, conduce a modificaciones de la proteína O-GlcNAc. IRS-1 puede sufrir esta modificación, lo que resulta en su fosforilación y supresión funcional. [11]

Interacciones

Se ha demostrado que IRS1 interactúa (también actividad concertada [12] ) con:

Papel en el cáncer

IRS-1, como proteína adaptadora de señalización, es capaz de integrar diferentes cascadas de señalización, lo que indica su posible papel en la progresión del cáncer. [36] Se sabe que la proteína IRS-1 está implicada en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer colorrectal , [37] de pulmón , [38] de próstata y de mama . [39] El IRS-1 integra la señalización del receptor de insulina (InsR), el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1R) y muchos otros receptores de citoquinas y está elevado en las células inducidas por β-catenina . Alguna evidencia muestra que los complejos TCF/LEF -β-catenina regulan directamente el IRS-1. El IRS-1 es necesario para el mantenimiento del fenotipo neoplásmico en células mutadas de poliposis coli adenomatosa (APC), y también es necesario para la transformación en células de β-catenina oncogénicas que expresan ectópicamente. El mutante dominante-negativo del IRS-1 funciona como supresor de tumores , mientras que el IRS-1 ectópico estimula la transformación oncogénica. El IRS-1 está regulado positivamente en los cánceres colorrectales (CCR) con niveles elevados de β-catenina, c-MYC , InsRβ e IGF1R. IRS-1 promueve la metástasis de CCR en el hígado. [37] La ​​disminución de la apoptosis de las células madre de las criptas se asocia con el riesgo de cáncer de colon. La expresión reducida de IRS-1 en ratones mutados con Apc (min/+) muestra un aumento de la apoptosis inducida por la irradiación en la cripta. La deficiencia en IRS-1 - parcial (+/-) o absoluta (-/-) - en ratones Apc (min/+) demuestra una cantidad reducida de tumores en comparación con IRS-1 (+/+)/Apc (min/+) ratones. [40]

En la línea celular de adenocarcinoma de pulmón A549, la sobreexpresión de IRS-1 conduce a un crecimiento reducido. Recientemente se ha pensado que los neutrófilos que se infiltran en los tumores ajustan el crecimiento y la invasividad del tumor. Se ha demostrado que la elastasa de neutrófilos degrada el IRS-1 al obtener acceso al compartimento endosómico de la célula del carcinoma. La degradación de IRS-1 induce la proliferación celular en adenocarcinomas de ratón y humanos. La ablación de IRS-1 altera la señalización posterior a través de la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), provocando una mayor interacción de la misma con el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). Por tanto, IRS-1 actúa como regulador importante de PI3K en el adenocarcinoma de pulmón. [38]

Alguna evidencia muestra el papel del IRS-1 en el carcinoma hepatocelular (CHC). En el modelo de rata, la sobreexpresión focal de IRS-1 se asocia con eventos tempranos de hepatocarcinogénesis. Durante la progresión de los focos preneoplásicos hacia carcinomas hepatocelulares, la expresión de IRS-1 disminuye gradualmente, lo que caracteriza un cambio metabólico que se dirige hacia el fenotipo neoplásico maligno. [41] Los ratones transgénicos, que coexpresan la proteína IRS-1 y la hepatitis Bx ( HBx ), demuestran una mayor tasa de displasia hepatocelular que resulta en el desarrollo de CHC. Expresados ​​solos, IRS-1 y HBx no son suficientes para inducir alteraciones neoplásicas en el hígado, aunque su expresión emparejada activa las cascadas IN/IRS-1/ MAPK y Wnt /β-catenina, provocando la transformación de HCC. [42]

Las células de cáncer de próstata LNCaP aumentan la adhesión celular y disminuyen la motilidad celular mediante un mecanismo independiente de IGF-1 , cuando el IRS-1 se expresa ectópicamente en las células. Estos efectos están mediados por PI3K. La fosforilación no canónica de la serina 612 por PI3K de la proteína IRS-1 se debe a la hiperactivación de la vía Akt/PK B en LNCaP. IRS-1 interactúa con la integrina α5β1, activando una cascada de señalización alternativa. Esta cascada da como resultado una disminución de la motilidad celular que se opone al mecanismo dependiente de IGF-1. La pérdida de expresión de IRS-1 y las mutaciones de PTEN en células LNCaP podrían promover la metástasis. [43] Los estudios ex vivo sobre la participación del IRS-1 en el cáncer de próstata muestran resultados ambiguos. La regulación negativa de IGF1R en biopsias de médula ósea de cáncer de próstata metastásico va acompañada de una regulación negativa de IRS-1 y una reducción significativa de PTEN en 3 de 12 casos. La mayoría de los tumores todavía expresan IRS-1 e IGF1R durante la progresión de la enfermedad metastásica. [44]

El IRS-1 tiene un papel funcional en la progresión y metástasis del cáncer de mama. La sobreexpresión de PTEN en células epiteliales de cáncer de mama MCF-7 inhibe el crecimiento celular al inhibir la vía MAPK. La fosforilación de ERK a través de la vía IRS-1/ Grb-2 / Sos es inhibida por la actividad fosfatasa de PTEN. PTEN no tiene efecto sobre la activación de MAPK independiente de IRS-1. Cuando se trata con insulina , la expresión ectópica de PTEN en MCF-7 suprime la formación del complejo IRS-1/Grb-2/Sos debido a la fosforilación diferencial de IRS-1. [45] La sobreexpresión de IRS-1 se ha relacionado con la resistencia a los antiestrógenos y la independencia hormonal en el cáncer de mama. El tamoxifeno (TAM) inhibe la función del IRS-1 y, por lo tanto, suprime la cascada de señalización de IRS-1/PI3K en la línea celular MCF-7 con receptor de estrógeno positivo (ER+). El ARNip de IRS-1 es capaz de reducir el nivel de transcripción de IRS-1, reduciendo así la expresión de proteínas en las células MCF-7 ER+. La reducción de IRS-1 conduce a una disminución de la supervivencia de estas células. Los efectos del tratamiento con ARNip se suman a los efectos del tratamiento con TAM. [46] La coacción de IGFR y estrógeno facilita el crecimiento en diferentes líneas celulares de cáncer de mama; sin embargo, la amplificación de la señalización de IGF1R puede anular la necesidad de estrógeno para la transformación y el crecimiento de las células MCF-7. La sobreexpresión de IRS-1 en células de cáncer de mama disminuyó las necesidades de estrógeno. Esta disminución depende de los niveles de IRS-1 en las células. [47] El estradiol mejora la expresión de IRS-1 y la actividad de las vías ERK1/2 y PI3K/Akt en células MCF-7 y CHO transfectadas con el promotor IRS-1 de ratón . El estradiol actúa directamente sobre las secuencias reguladoras del IRS-1 y regula positivamente la producción de ARNm del IRS-1. [48] ​​Se observa una disminución del crecimiento celular dependiente/independiente del anclaje y el inicio de la muerte celular en condiciones de bajo factor de crecimiento y estrógeno en las células MCF-7 con IRS-1 regulado negativamente. [49] mir126 está subexpresado en células de cáncer de mama. mir126 apunta al IRS-1 a nivel transcripcional e inhibe la transición de la fase G1/G0 a la fase S durante el ciclo celular en células HEK293 y MCF-7. [50] Los ratones transgénicos que sobreexpresan IRS-1 desarrollan cáncer de mama metastásico. Los tumores demuestran una diferenciación escamosa asociada con la vía de la β-catenina. "El IRS-1 interactúa con la β-catenina tanto in vitro como in vivo" . [51] IRS-1 y su homólogo IRS-2desempeñan papeles distintos en la progresión y metástasis del cáncer de mama. La sobreexpresión de cualquiera de ellos es suficiente para provocar tumorogénesis in vivo . La frecuencia de metástasis pulmonar en el tumor con deficiencia de IRS-1 es elevada, a diferencia del tumor con deficiencia de IRS-2, donde está disminuida. Básicamente, el IRS-2 tiene un impacto positivo en la metástasis del cáncer de mama, mientras que se observa un potencial metastásico más fuerte cuando el IRS-1 está regulado negativamente. [ cita necesaria ] El IRS-1 se expresa fuertemente en el carcinoma ductal in situ , cuando el IRS-2 está elevado en tumores invasivos. El aumento de IRS-1 hace que las células MCF-7 sean susceptibles a agentes quimioterapéuticos específicos, como taxol , etopósido y vincristina . Por lo tanto, el IRS-1 puede ser un buen indicador de la eficacia de terapias farmacológicas específicas para el tratamiento del cáncer de mama. [52]

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