La dextroanfetamina (DCI: dexanfetamina) es un potente estimulante del sistema nervioso central (SNC) y enantiómero [nota 1] de la anfetamina que se prescribe para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia . [10] [27] También se utiliza como potenciador cognitivo y de rendimiento deportivo , y de forma recreativa como afrodisíaco y eufórico .
La molécula de anfetamina existe como dos enantiómeros, [nota 1] levoanfetamina y dextroanfetamina. La dextroanfetamina es el enantiómero dextrorrotatorio o "diestro" y exhibe efectos más pronunciados sobre el sistema nervioso central que la levoanfetamina. El sulfato de dextroanfetamina farmacéutico está disponible como medicamento de marca y genérico en una variedad de formas farmacéuticas . La dextroanfetamina a veces se prescribe como el profármaco inactivo dimesilato de lisdexanfetamina , que se convierte en dextroanfetamina después de la absorción.
La dextroanfetamina, al igual que otras anfetaminas, provoca sus efectos estimulantes a través de varias acciones distintas: inhibe o invierte las proteínas transportadoras de los neurotransmisores monoaminas (es decir, los transportadores de serotonina , norepinefrina y dopamina ), ya sea a través del receptor 1 asociado a trazas de aminas (TAAR1) o en un TAAR1 es independiente cuando hay altas concentraciones citosólicas de neurotransmisores monoaminas [29] y libera estos neurotransmisores desde las vesículas sinápticas a través del transportador vesicular de monoaminas 2 . [30] También comparte muchas propiedades químicas y farmacológicas con trazas de aminas humanas , particularmente fenetilamina y N -metilfenetilamina , siendo esta última un isómero de la anfetamina producida en el cuerpo humano.
La dextroanfetamina se usa para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia (un trastorno del sueño) [10] y, a veces, se prescribe de forma no autorizada para la depresión y la obesidad . [27] Se sabe que la exposición a largo plazo a anfetaminas en dosis suficientemente altas en algunas especies animales produce un desarrollo anormal del sistema de dopamina o daño a los nervios, [31] [32] pero, en humanos con TDAH, el uso a largo plazo de anfetaminas farmacéuticas a niveles terapéuticos dosis parecen mejorar el desarrollo del cerebro y el crecimiento de los nervios. [33] [34] [35] Las revisiones de estudios de imágenes por resonancia magnética (MRI) sugieren que el tratamiento a largo plazo con anfetamina disminuye las anomalías en la estructura y función del cerebro encontradas en sujetos con TDAH y mejora la función en varias partes del cerebro, como como núcleo caudado derecho de los ganglios basales . [33] [34] [35]
Las revisiones de investigaciones clínicas sobre estimulantes han establecido la seguridad y eficacia del uso continuo a largo plazo de anfetaminas para el tratamiento del TDAH. [36] [37] [38] Los ensayos controlados aleatorios de terapia estimulante continua para el tratamiento del TDAH que abarcan 2 años han demostrado eficacia y seguridad del tratamiento. [36] [37] Dos revisiones han indicado que la terapia estimulante continua a largo plazo para el TDAH es efectiva para reducir los síntomas centrales del TDAH (es decir, hiperactividad, falta de atención e impulsividad), mejorar la calidad de vida y el rendimiento académico, y producir mejoras. en una gran cantidad de resultados funcionales [nota 2] en 9 categorías de resultados relacionados con lo académico, el comportamiento antisocial, la conducción, el uso de drogas no medicinales, la obesidad, la ocupación, la autoestima, el uso de servicios (es decir, académicos, ocupacionales, de salud, servicios financieros y legales) y función social. [36] [38] Una revisión destacó un ensayo controlado aleatorio de nueve meses de tratamiento con anfetaminas para el TDAH en niños que encontró un aumento promedio de 4,5 puntos en el coeficiente intelectual , aumentos continuos en la atención y disminuciones continuas en los comportamientos disruptivos y la hiperactividad. [37] Otra revisión indicó que, según los estudios de seguimiento más largos realizados hasta la fecha, la terapia estimulante de por vida que comienza durante la niñez es continuamente efectiva para controlar los síntomas del TDAH y reduce el riesgo de desarrollar un trastorno por uso de sustancias en la edad adulta. [36]
Los modelos actuales de TDAH sugieren que está asociado con deficiencias funcionales en algunos de los sistemas de neurotransmisores del cerebro ; [39] estos deterioros funcionales implican una alteración de la neurotransmisión de dopamina en la proyección mesocorticolímbica y de la neurotransmisión de norepinefrina en las proyecciones noradrenérgicas desde el locus coeruleus hasta la corteza prefrontal . [39] Los psicoestimulantes como el metilfenidato y la anfetamina son eficaces en el tratamiento del TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. [40] [39] [41] Aproximadamente el 80% de quienes usan estos estimulantes ven mejoras en los síntomas del TDAH. [42] Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y familiares, se desempeñan mejor en la escuela, se distraen menos y son menos impulsivos, y tienen períodos de atención más prolongados. [43] [44] Las revisiones Cochrane [nota 3] sobre el tratamiento del TDAH en niños, adolescentes y adultos con anfetaminas farmacéuticas afirmaron que estudios a corto plazo han demostrado que estos medicamentos disminuyen la gravedad de los síntomas, pero tienen mayor tasa de discontinuación. tasas que los medicamentos no estimulantes debido a sus efectos secundarios adversos . [46] [47] Una revisión Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños con trastornos de tics como el síndrome de Tourette indicó que los estimulantes en general no empeoran los tics , pero dosis altas de dextroanfetamina podrían exacerbar los tics en algunos individuos. [48]
En 2015, una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos clínicos de alta calidad encontraron que, cuando se usa en dosis bajas (terapéuticas), la anfetamina produce mejoras modestas pero inequívocas en la cognición, incluida la memoria de trabajo , la memoria episódica a largo plazo , el control inhibitorio , y algunos aspectos de la atención , en adultos sanos normales; [49] [50] Se sabe que estos efectos de la anfetamina que mejoran la cognición están mediados parcialmente a través de la activación indirecta tanto del receptor de dopamina D 1 como del adrenoceptor α 2 en la corteza prefrontal . [40] [49] Una revisión sistemática de 2014 encontró que las dosis bajas de anfetamina también mejoran la consolidación de la memoria , lo que a su vez conduce a una mejor recuperación de la información . [51] Las dosis terapéuticas de anfetamina también mejoran la eficiencia de la red cortical, un efecto que media en mejoras en la memoria de trabajo en todos los individuos. [40] [52] La anfetamina y otros estimulantes del TDAH también mejoran la prominencia de la tarea (motivación para realizar una tarea) y aumentan la excitación (vigilia), lo que a su vez promueve el comportamiento dirigido a objetivos. [40] [53] [54] Los estimulantes como la anfetamina pueden mejorar el rendimiento en tareas difíciles y aburridas y algunos estudiantes los utilizan como ayuda para estudiar y tomar exámenes. [40] [54] [55] Según estudios sobre el uso de estimulantes ilícitos autoinformados, entre el 5 % y el 35 % de los estudiantes universitarios utilizan estimulantes desviados para el TDAH, que se utilizan principalmente para mejorar el rendimiento académico en lugar de como drogas recreativas. [56] [57] [58] Sin embargo, las dosis altas de anfetamina que están por encima del rango terapéutico pueden interferir con la memoria de trabajo y otros aspectos del control cognitivo. [40] [54]
Algunos atletas utilizan la anfetamina por sus efectos psicológicos y de mejora del rendimiento deportivo , como mayor resistencia y estado de alerta; [59] [60] sin embargo, el uso de anfetaminas con fines no médicos está prohibido en eventos deportivos que estén regulados por agencias antidopaje colegiadas, nacionales e internacionales. [61] [62] En personas sanas en dosis terapéuticas orales, se ha demostrado que la anfetamina aumenta la fuerza muscular , la aceleración, el rendimiento deportivo en condiciones anaeróbicas y la resistencia (es decir, retrasa la aparición de la fatiga ), al tiempo que mejora el tiempo de reacción . [59] [63] [64] La anfetamina mejora la resistencia y el tiempo de reacción principalmente a través de la inhibición de la recaptación y la liberación de dopamina en el sistema nervioso central. [63] [64] [65] La anfetamina y otras drogas dopaminérgicas también aumentan la producción de energía en niveles fijos de esfuerzo percibido al anular un "interruptor de seguridad", lo que permite que el límite de temperatura central aumente para acceder a una capacidad de reserva que normalmente está apagada. -límites. [64] [66] [67] En dosis terapéuticas, los efectos adversos de la anfetamina no impiden el rendimiento deportivo; [59] [63] sin embargo, en dosis mucho más altas, la anfetamina puede inducir efectos que perjudican gravemente el rendimiento, como una rápida degradación muscular y una temperatura corporal elevada . [68] [63]
La dextroanfetamina también se usa con fines recreativos como euforiante y afrodisíaco y, al igual que otras anfetaminas , se usa como droga de club por su efecto energético y eufórico. Se considera que la dextroanfetamina tiene un alto potencial de uso indebido de manera recreativa, ya que las personas generalmente informan que se sienten eufóricas , más alertas y con más energía después de tomar la droga. [69] [70] [71] Las propiedades dopaminérgicas (gratificantes) de la dextroanfetamina afectan el circuito mesocorticolímbico ; un grupo de estructuras neuronales responsables de la prominencia de incentivos (es decir, "querer"; deseo o anhelo de una recompensa y motivación), refuerzo positivo y emociones con valencia positiva , particularmente aquellas que involucran placer . [72] Grandes dosis recreativas de dextroanfetamina pueden producir síntomas de sobredosis de dextroanfetamina. [71] Los usuarios recreativos a veces abren las cápsulas de dexedrina y trituran el contenido para insuflarlo (esnifarlo) o posteriormente disolverlo en agua e inyectarlo. [71] Las formulaciones de liberación inmediata tienen un mayor potencial de abuso mediante insuflación (esnifar) o inyección intravenosa debido a un perfil farmacocinético más favorable y una fácil triturabilidad (especialmente las tabletas). [73] [74]
La razón para usar espánsulas trituradas para métodos de insuflación e inyección se debe evidentemente a las formas de "liberación instantánea" del fármaco que se observan en las preparaciones de tabletas que a menudo contienen una cantidad considerable de aglutinantes y rellenos inactivos junto con la d-anfetamina activa , como la dextrosa . [75] La inyección en el torrente sanguíneo puede ser peligrosa porque los rellenos insolubles dentro de las tabletas pueden bloquear los vasos sanguíneos pequeños. [71] El uso excesivo crónico de dextroanfetamina puede provocar una dependencia grave de las drogas , lo que provoca síntomas de abstinencia cuando se deja de consumir drogas. [71]
Según el Programa Internacional de Seguridad Química (IPCS) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (USFDA), [nota 4] la anfetamina está contraindicada en personas con antecedentes de abuso de drogas , [nota 5] enfermedad cardiovascular , agitación severa o ansiedad severa. [77] [68] [78] También está contraindicado en personas con arteriosclerosis avanzada (endurecimiento de las arterias), glaucoma (aumento de la presión ocular), hipertiroidismo (producción excesiva de hormona tiroidea) o hipertensión de moderada a grave . [77] [68] [78] Estas agencias indican que las personas que han experimentado reacciones alérgicas a otros estimulantes o que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) no deben tomar anfetamina, [77] [68] [78] aunque el uso concurrente es seguro. Se ha documentado el uso de anfetaminas e inhibidores de la monoaminooxidasa. [79] [80] Estas agencias también afirman que cualquier persona con anorexia nerviosa , trastorno bipolar , depresión, hipertensión, problemas hepáticos o renales, manía , psicosis , fenómeno de Raynaud , convulsiones , problemas de tiroides , tics o síndrome de Tourette debe controlar sus síntomas mientras tomando anfetamina. [68] [78] La evidencia de estudios en humanos indica que el uso terapéutico de anfetaminas no causa anomalías del desarrollo en el feto o en los recién nacidos (es decir, no es un teratógeno humano ), pero el abuso de anfetamina sí presenta riesgos para el feto. [78] También se ha demostrado que la anfetamina pasa a la leche materna, por lo que el IPCS y la USFDA recomiendan a las madres que eviten la lactancia materna cuando la utilicen. [68] [78] Debido al potencial de alteraciones reversibles del crecimiento, [nota 6] la USFDA recomienda controlar la altura y el peso de los niños y adolescentes a los que se les receta un producto farmacéutico anfetamínico. [68]
Los efectos secundarios cardiovasculares pueden incluir hipertensión o hipotensión debido a una respuesta vasovagal , fenómeno de Raynaud (reducción del flujo sanguíneo a las manos y pies) y taquicardia (aumento de la frecuencia cardíaca). [68] [60] [81] Los efectos secundarios sexuales en los hombres pueden incluir disfunción eréctil , erecciones frecuentes o erecciones prolongadas . [68] Los efectos secundarios gastrointestinales pueden incluir dolor abdominal , estreñimiento , diarrea y náuseas . [5] [68] [82] Otros posibles efectos secundarios físicos incluyen pérdida del apetito , visión borrosa , boca seca , rechinar excesivo de los dientes , hemorragia nasal, sudoración profusa, rinitis medicamentosa (congestión nasal inducida por medicamentos), umbral convulsivo reducido , tics. (un tipo de trastorno del movimiento) y pérdida de peso . [fuentes 1] Los efectos secundarios físicos peligrosos son raros en dosis farmacéuticas típicas. [60]
La anfetamina estimula los centros respiratorios medulares , produciendo respiraciones más rápidas y profundas. [60] En una persona normal en dosis terapéuticas, este efecto generalmente no es perceptible, pero cuando la respiración ya está comprometida, puede ser evidente. [60] La anfetamina también induce la contracción del esfínter de la vejiga urinaria , el músculo que controla la micción, lo que puede provocar dificultad para orinar. [60] Este efecto puede ser útil en el tratamiento de la enuresis y la pérdida del control de la vejiga . [60] Los efectos de la anfetamina en el tracto gastrointestinal son impredecibles. [60] Si la actividad intestinal es alta, la anfetamina puede reducir la motilidad gastrointestinal (la velocidad a la que el contenido se mueve a través del sistema digestivo); [60] sin embargo, la anfetamina puede aumentar la motilidad cuando el músculo liso del tracto está relajado. [60] La anfetamina también tiene un ligero efecto analgésico y puede mejorar los efectos analgésicos de los opioides . [5] [60]
Los estudios encargados por la USFDA en 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos no existe asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves ( muerte súbita , ataque cardíaco y accidente cerebrovascular ) y el uso médico de anfetaminas u otros estimulantes del TDAH. [fuentes 2] Sin embargo, los productos farmacéuticos de anfetamina están contraindicados en personas con enfermedades cardiovasculares . [fuentes 3]
En dosis terapéuticas normales, los efectos secundarios psicológicos más comunes de la anfetamina incluyen aumento del estado de alerta , aprensión, concentración , iniciativa, confianza en uno mismo y sociabilidad, cambios de humor ( estado de ánimo eufórico seguido de un estado de ánimo ligeramente deprimido ), insomnio o vigilia y disminución de la sensación de fatiga. . [68] [60] Los efectos secundarios menos comunes incluyen ansiedad , cambios en la libido , grandiosidad , irritabilidad , conductas repetitivas u obsesivas e inquietud; [fuentes 4] estos efectos dependen de la personalidad del usuario y del estado mental actual. [60] La psicosis por anfetamina (p. ej., delirios y paranoia ) puede ocurrir en consumidores habituales. [68] [90] [91] Aunque es muy poco común, esta psicosis también puede ocurrir en dosis terapéuticas durante una terapia a largo plazo. [68] [91] [92] Según la USFDA, "no hay evidencia sistemática" de que los estimulantes produzcan un comportamiento agresivo u hostilidad. [68]
También se ha demostrado que la anfetamina produce una preferencia de lugar condicionada en humanos que toman dosis terapéuticas, [46] [93] lo que significa que los individuos adquieren una preferencia por pasar tiempo en lugares donde previamente han consumido anfetamina. [93] [94]
La adicción es un riesgo grave con el uso intensivo de anfetaminas recreativas, pero es poco probable que ocurra con el uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas; [36] [104] [105] de hecho, la terapia estimulante de por vida para el TDAH que comienza durante la niñez reduce el riesgo de desarrollar trastornos por uso de sustancias en la edad adulta. [36] La sobreactivación patológica de la vía mesolímbica , una vía de la dopamina que conecta el área tegmental ventral con el núcleo accumbens , desempeña un papel central en la adicción a las anfetaminas. [106] [107] Las personas que con frecuencia se autoadministran altas dosis de anfetamina tienen un alto riesgo de desarrollar una adicción a las anfetaminas, ya que el uso crónico en altas dosis aumenta gradualmente el nivel de ΔFosB accumbal , un "interruptor molecular" y "proteína de control maestro". "para la adicción. [95] [108] [109] Una vez que el núcleo accumbens ΔFosB se sobreexpresa lo suficiente, comienza a aumentar la gravedad del comportamiento adictivo (es decir, la búsqueda compulsiva de drogas) con aumentos adicionales en su expresión. [108] [110] Si bien actualmente no existen medicamentos eficaces para tratar la adicción a las anfetaminas, realizar ejercicio aeróbico sostenido con regularidad parece reducir el riesgo de desarrollar dicha adicción. [111] [112] La terapia con ejercicios mejora los resultados del tratamiento clínico y puede usarse como terapia complementaria con terapias conductuales para la adicción. [111] [113] [fuentes 5]
El consumo crónico de anfetamina en dosis excesivas provoca alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica , que surgen a través de mecanismos transcripcionales y epigenéticos . [109] [114] [115] Los factores de transcripción más importantes [nota 7] que producen estas alteraciones son el homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino Delta FBJ ( ΔFosB ), la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc ( CREB ) y el factor nuclear kappa B. ( NF-κB ). [109] ΔFosB es el mecanismo biomolecular más importante en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormalmente alto de expresión genética que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen ) en las neuronas espinosas medias de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente. [nota 8] para muchas de las adaptaciones neuronales y regula múltiples efectos conductuales (p. ej., sensibilización a la recompensa y aumento de la autoadministración de drogas ) involucrados en la adicción. [95] [108] [109] Una vez que ΔFosB se sobreexpresa lo suficiente, induce un estado adictivo que se vuelve cada vez más grave con mayores aumentos en la expresión de ΔFosB. [95] [108] Se ha implicado en adicciones al alcohol , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otros. [fuentes 6]
ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una enzima histona metiltransferasa , se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. [95] [109] [119] La sobreexpresión suficiente de ΔJunD en el núcleo accumbens con vectores virales puede bloquear completamente muchas de las alteraciones neuronales y de comportamiento observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). [109] De manera similar, la hiperexpresión de accumbal G9a da como resultado un marcado aumento de la dimetilación del residuo 9 de lisina 3 de la histona ( H3K9me2 ) y bloquea la inducción de la plasticidad neuronal y conductual mediada por ΔFosB por el uso crónico de drogas, [fuentes 7] que ocurre a través de la represión mediada por H3K9me2 de factores de transcripción para la represión mediada por ΔFosB y H3K9me2 de varios objetivos transcripcionales de ΔFosB (p. ej., CDK5 ). [109] [119] [120] ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida sabrosa, el sexo y el ejercicio. [110] [109] [123] Dado que tanto las recompensas naturales como las drogas adictivas inducen la expresión de ΔFosB (es decir, hacen que el cerebro produzca más), la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico similar de adicción. [110] [109] En consecuencia, ΔFosB es el factor más importante involucrado tanto en la adicción a las anfetaminas como en las adicciones sexuales inducidas por anfetaminas , que son conductas sexuales compulsivas que resultan de una actividad sexual excesiva y el uso de anfetaminas. [110] [124] [125] Estas adicciones sexuales están asociadas con un síndrome de desregulación de la dopamina que ocurre en algunos pacientes que toman medicamentos dopaminérgicos . [110] [123]
Los efectos de la anfetamina sobre la regulación genética dependen tanto de la dosis como de la ruta. [115] La mayor parte de la investigación sobre la regulación genética y la adicción se basa en estudios en animales con administración intravenosa de anfetamina en dosis muy altas. [115] Los pocos estudios que han utilizado dosis terapéuticas humanas equivalentes (ajustadas al peso) y administración oral muestran que estos cambios, si ocurren, son relativamente menores. [115] Esto sugiere que el uso médico de anfetamina no afecta significativamente la regulación genética. [115]
En diciembre de 2019, [actualizar]no existe una farmacoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [126] [127] [128] Las revisiones de 2015 y 2016 indicaron que los agonistas selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo como tratamiento para las adicciones a psicoestimulantes; [129] [130] sin embargo, en febrero de 2016, [actualizar]los únicos compuestos que se sabe que funcionan como agonistas selectivos de TAAR1 son fármacos experimentales . [129] [130] La adicción a las anfetaminas está mediada en gran medida por una mayor activación de los receptores de dopamina y receptores NMDA colocalizados [nota 9] en el núcleo accumbens; [107] Los iones de magnesio inhiben los receptores NMDA bloqueando el canal de calcio del receptor . [107] [131] Una revisión sugirió que, según pruebas con animales, el uso de psicoestimulantes patológicos (que inducen adicción) reduce significativamente el nivel de magnesio intracelular en todo el cerebro. [107] Se ha demostrado que el tratamiento suplementario con magnesio [nota 10] reduce la autoadministración de anfetaminas (es decir, las dosis que uno mismo se administra) en humanos, pero no es una monoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [107]
Una revisión sistemática y un metanálisis de 2019 evaluaron la eficacia de 17 farmacoterapias diferentes utilizadas en ensayos controlados aleatorios (ECA) para la adicción a las anfetaminas y las metanfetaminas; [127] sólo encontró pruebas poco sólidas de que el metilfenidato podría reducir la autoadministración de anfetamina o metanfetamina. [127] Hubo pruebas de solidez baja a moderada de que no hubo beneficio para la mayoría de los otros medicamentos utilizados en los ECA, que incluyeron antidepresivos (bupropión, mirtazapina , sertralina ), antipsicóticos ( aripiprazol ), anticonvulsivos ( topiramato , baclofeno , gabapentina ), naltrexona , vareniclina , citicolina , ondansetrón , prometa , riluzol , atomoxetina , dextroanfetamina y modafinilo . [127]
Una revisión sistemática y un metanálisis en red de 2018 de 50 ensayos que involucraron 12 intervenciones psicosociales diferentes para la adicción a anfetamina, metanfetamina o cocaína encontraron que la terapia combinada con manejo de contingencias y enfoque de refuerzo comunitario tenía la mayor eficacia (es decir, tasa de abstinencia) y aceptabilidad ( es decir, la tasa de deserción más baja). [132] Otras modalidades de tratamiento examinadas en el análisis incluyeron monoterapia con manejo de contingencias o enfoque de refuerzo comunitario, terapia cognitivo-conductual , programas de 12 pasos , terapias no contingentes basadas en recompensas, terapia psicodinámica y otras terapias combinadas que involucran estas. [132]
Además, la investigación sobre los efectos neurobiológicos del ejercicio físico sugiere que el ejercicio aeróbico diario, especialmente el ejercicio de resistencia (p. ej., correr un maratón ), previene el desarrollo de la adicción a las drogas y es una terapia complementaria eficaz (es decir, un tratamiento complementario) para la adicción a las anfetaminas. [fuentes 5] El ejercicio conduce a mejores resultados del tratamiento cuando se utiliza como tratamiento complementario, particularmente para las adicciones a psicoestimulantes. [111] [113] [133] En particular, el ejercicio aeróbico disminuye la autoadministración de psicoestimulantes, reduce el restablecimiento (es decir, la recaída) de la búsqueda de drogas e induce una mayor densidad del receptor de dopamina D 2 (DRD2) en el cuerpo estriado . [110] [133] Esto es lo opuesto al uso de estimulantes patológicos, que induce una disminución de la densidad de DRD2 estriatal. [110] Una revisión señaló que el ejercicio también puede prevenir el desarrollo de una adicción a las drogas al alterar la inmunorreactividad de ΔFosB o c-Fos en el cuerpo estriado u otras partes del sistema de recompensa . [112]
La tolerancia a las drogas se desarrolla rápidamente en el abuso de anfetaminas (es decir, el uso recreativo de anfetaminas), por lo que los períodos de abuso prolongado requieren dosis cada vez mayores de la droga para lograr el mismo efecto. [134] [135] Según una revisión Cochrane sobre la abstinencia en personas que consumen anfetamina y metanfetamina de forma compulsiva, "cuando los consumidores crónicos intensivos interrumpen abruptamente el uso de anfetamina, muchos informan un síndrome de abstinencia de tiempo limitado que ocurre dentro de las 24 horas posteriores a su última dosis. " [136] Esta revisión señaló que los síntomas de abstinencia en usuarios crónicos de dosis altas son frecuentes, ocurren en aproximadamente el 88% de los casos y persisten durante 3 a 4 semanas con una marcada fase de "caída" que ocurre durante la primera semana. [136] Los síntomas de abstinencia de anfetaminas pueden incluir ansiedad, ansia de drogas , estado de ánimo deprimido , fatiga , aumento del apetito , aumento o disminución del movimiento , falta de motivación, insomnio o somnolencia y sueños lúcidos . [136] La revisión indicó que la gravedad de los síntomas de abstinencia se correlaciona positivamente con la edad del individuo y el grado de su dependencia. [136] Los síntomas leves de abstinencia derivados de la interrupción del tratamiento con anfetaminas en dosis terapéuticas se pueden evitar reduciendo la dosis. [5]
Una sobredosis de anfetamina puede provocar muchos síntomas diferentes, pero rara vez es mortal si se recibe la atención adecuada. [5] [78] [137] La gravedad de los síntomas de sobredosis aumenta con la dosis y disminuye con la tolerancia a la anfetamina. [60] [78] Se sabe que las personas tolerantes toman hasta 5 gramos de anfetamina en un día, que es aproximadamente 100 veces la dosis terapéutica diaria máxima. [78] Los síntomas de una sobredosis moderada y extremadamente grande se enumeran a continuación; La intoxicación mortal por anfetaminas suele implicar también convulsiones y coma . [68] [60] En 2013, la sobredosis de anfetamina, metanfetamina y otros compuestos implicados en un " trastorno por consumo de anfetamina " provocó unas 3.788 muertes en todo el mundo ( 3.425 a 4.145 muertes, 95 % de confianza ). [nota 11] [138]
En roedores y primates, dosis suficientemente altas de anfetamina causan neurotoxicidad dopaminérgica , o daño a las neuronas de dopamina, que se caracteriza por degeneración terminal de dopamina y función reducida del transportador y del receptor. [141] [142] No hay evidencia de que la anfetamina sea directamente neurotóxica en humanos. [143] [144] Sin embargo, grandes dosis de anfetamina pueden causar indirectamente neurotoxicidad dopaminérgica como resultado de la hiperpirexia , la formación excesiva de especies reactivas de oxígeno y el aumento de la autooxidación de la dopamina. [fuentes 9] Los modelos animales de neurotoxicidad por exposición a altas dosis de anfetamina indican que la aparición de hiperpirexia (es decir, temperatura corporal central ≥ 40 °C) es necesaria para el desarrollo de neurotoxicidad inducida por anfetamina. [142] Las elevaciones prolongadas de la temperatura cerebral por encima de 40 °C probablemente promueven el desarrollo de neurotoxicidad inducida por anfetaminas en animales de laboratorio al facilitar la producción de especies reactivas de oxígeno, alterar la función de las proteínas celulares y aumentar transitoriamente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica . [142]
Una sobredosis de anfetamina puede provocar una psicosis estimulante que puede implicar una variedad de síntomas, como delirios y paranoia. [90] [91] Una revisión Cochrane sobre el tratamiento de la psicosis por anfetamina, dextroanfetamina y metanfetamina afirma que alrededor del 5 al 15% de los consumidores no logran recuperarse por completo. [90] [147] Según la misma revisión, hay al menos un ensayo que muestra que los medicamentos antipsicóticos resuelven eficazmente los síntomas de la psicosis aguda por anfetamina. [90] La psicosis rara vez surge del uso terapéutico. [68] [91] [92]
Se sabe que muchos tipos de sustancias interactúan con la anfetamina, lo que produce una alteración de la acción del fármaco o del metabolismo de la anfetamina, de la sustancia que interactúa o de ambos. [19] [148] [149] Los inhibidores de las enzimas que metabolizan la anfetamina (p. ej., CYP2D6 y FMO3 ) prolongarán su vida media de eliminación , lo que significa que sus efectos durarán más. [26] [148] [149] La anfetamina también interactúa con los IMAO , particularmente con los inhibidores de la monoaminooxidasa A , ya que tanto los IMAO como la anfetamina aumentan las catecolaminas plasmáticas (es decir, norepinefrina y dopamina); [148] [149] por lo tanto, el uso simultáneo de ambos es peligroso. [148] [149] La anfetamina modula la actividad de la mayoría de las drogas psicoactivas. En particular, la anfetamina puede disminuir los efectos de los sedantes y depresivos y aumentar los efectos de los estimulantes y antidepresivos . [148] [149] La anfetamina también puede disminuir los efectos de los antihipertensivos y antipsicóticos debido a sus efectos sobre la presión arterial y la dopamina, respectivamente. [148] [149] La suplementación con zinc puede reducir la dosis mínima efectiva de anfetamina cuando se usa para el tratamiento del TDAH. [nota 12] [153]
La anfetamina y sus enantiómeros han sido identificados como potentes agonistas completos del receptor 1 asociado a trazas de aminas (TAAR1), un GPCR , descubierto en 2001, que es importante para la regulación de los sistemas monoaminérgicos en el cerebro. [159] [160] La activación de TAAR1 aumenta la producción de AMPc a través de la activación de la adenilil ciclasa e inhibe la función del transportador de dopamina , el transportador de norepinefrina y el transportador de serotonina , además de inducir la liberación de estos neurotransmisores monoamina (eflujo). [29] [159] [161] Los enantiómeros de anfetamina también son sustratos para un transportador de captación de vesículas sinápticas neuronales específico llamado VMAT2 . [30] Cuando VMAT2 absorbe la anfetamina , la vesícula libera (efluye) dopamina, norepinefrina y serotonina, entre otras monoaminas, al citosol a cambio. [30]
La dextroanfetamina (el enantiómero dextrorotario ) y la levoanfetamina (el enantiómero levorotario ) tienen una farmacodinámica idéntica, pero sus afinidades de unión a sus objetivos biomoleculares varían. [160] [162] La dextroanfetamina es un agonista más potente de TAAR1 que la levoanfetamina. [160] En consecuencia, la dextroanfetamina produce aproximadamente de tres a cuatro veces más estimulación del sistema nervioso central (SNC) que la levoanfetamina; [160] [162] sin embargo, la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente mayores. [162]
La anfetamina tiene una estructura y función muy similar a las trazas de aminas endógenas, que son moléculas neuromoduladoras naturales producidas en el cuerpo y el cerebro humanos. [29] [163] [164] Entre este grupo, los compuestos más estrechamente relacionados son la fenetilamina , el compuesto original de la anfetamina, y la N -metilfenetilamina , un isómero estructural de la anfetamina (es decir, tiene una fórmula molecular idéntica). [29] [163] [165] En los seres humanos, la fenetilamina se produce directamente a partir de L-fenilalanina mediante la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), que también convierte la L-DOPA en dopamina. [163] [165] A su vez, la N -metilfenetilamina se metaboliza a partir de fenetilamina por la feniletanolamina N -metiltransferasa , la misma enzima que metaboliza la norepinefrina en epinefrina. [163] [165] Al igual que la anfetamina, tanto la fenetilamina como la N -metilfenetilamina regulan la neurotransmisión de monoaminas a través de TAAR1 ; [29] [164] [165] a diferencia de la anfetamina, ambas sustancias son descompuestas por la monoaminooxidasa B y, por lo tanto, tienen una vida media más corta que la anfetamina. [163] [165]
La biodisponibilidad oral de la anfetamina varía con el pH gastrointestinal; [68] se absorbe bien en el intestino y su biodisponibilidad suele ser del 90%. [13] La anfetamina es una base débil con un p K a de 9,9; [19] en consecuencia, cuando el pH es básico, una mayor cantidad del fármaco se encuentra en su forma de base libre soluble en lípidos y se absorbe una mayor cantidad a través de las membranas celulares ricas en lípidos del epitelio intestinal . [19] [68] Por el contrario, un pH ácido significa que el fármaco se encuentra predominantemente en forma catiónica (sal) soluble en agua y se absorbe menos. [19] Aproximadamente el 20% de la anfetamina que circula en el torrente sanguíneo está unida a proteínas plasmáticas . [14] Después de la absorción, la anfetamina se distribuye fácilmente en la mayoría de los tejidos del cuerpo, con altas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral . [21]
Las vidas medias de los enantiómeros de anfetamina difieren y varían con el pH de la orina. [19] Con un pH urinario normal, la vida media de la dextroanfetamina y la levoanfetamina es de 9 a 11 horas y de 11 a 14 horas, respectivamente. [19] La orina muy ácida reducirá la vida media del enantiómero a 7 horas; [21] la orina altamente alcalina aumentará la vida media hasta 34 horas. [21] Las variantes de liberación inmediata y de liberación prolongada de las sales de ambos isómeros alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a las 3 horas y 7 horas después de la dosis, respectivamente. [19] La anfetamina se elimina a través de los riñones , y entre el 30% y el 40% del fármaco se excreta sin cambios a un pH urinario normal. [19] Cuando el pH urinario es básico, la anfetamina se encuentra en su forma de base libre, por lo que se excreta menos. [19] Cuando el pH de la orina es anormal, la recuperación urinaria de anfetamina puede variar desde un mínimo del 1% hasta un máximo del 75%, dependiendo principalmente de si la orina es demasiado básica o ácida, respectivamente. [19] Después de la administración oral, la anfetamina aparece en la orina dentro de las 3 horas. [21] Aproximadamente el 90% de la anfetamina ingerida se elimina 3 días después de la última dosis oral. [21]
CYP2D6 , dopamina β-hidroxilasa (DBH), monooxigenasa 3 que contiene flavina (FMO3), butirato-CoA ligasa (XM-ligasa) y glicina N -aciltransferasa (GLYAT) son las enzimas que se sabe que metabolizan la anfetamina o sus metabolitos en humanos. [fuentes 10] La anfetamina tiene una variedad de productos metabólicos excretados, que incluyen 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzoico , ácido hipúrico , norefedrina y fenilacetona . [19] [166] Entre estos metabolitos, los simpaticomiméticos activos son 4-hidroxianfetamina , [167] 4-hidroxinorefedrina , [168] y norefedrina. [169] Las principales vías metabólicas implican parahidroxilación aromática, alfa y beta-hidroxilación alifática, N -oxidación, N -desalquilación y desaminación. [19] [170] Las vías metabólicas conocidas, los metabolitos detectables y las enzimas metabolizadoras en humanos incluyen lo siguiente:
La anfetamina racémica fue sintetizada por primera vez con el nombre químico de "fenilisopropilamina" en Berlín en 1887 por el químico rumano Lazăr Edeleanu . No se comercializó ampliamente hasta 1932, cuando la compañía farmacéutica Smith, Kline & French (ahora conocida como GlaxoSmithKline ) lo introdujo en forma de inhalador de benzedrina para su uso como broncodilatador . En particular, la anfetamina contenida en el inhalador de bencedrina era la base libre líquida, [nota 14] no una sal de cloruro o sulfato.
Tres años más tarde, en 1935, la comunidad médica tomó conciencia de las propiedades estimulantes de la anfetamina, específicamente del isómero dextroanfetamina, y en 1937 Smith, Kline y French introdujeron tabletas bajo la marca Dexedrine. [179] En los Estados Unidos, la dexedrina fue aprobada para tratar la narcolepsia y los trastornos de atención . [10] En Canadá, las indicaciones alguna vez incluyeron epilepsia y parkinsonismo. [180] La dextroanfetamina se comercializó en varias otras formas en las décadas siguientes, principalmente por Smith, Kline y French, como varios medicamentos combinados que incluían una mezcla de dextroanfetamina y amobarbital (un barbitúrico ) vendido bajo el nombre comercial Dexamyl y, en la década de 1950, , una cápsula de liberación prolongada (la "Spansule"). [181] Los preparados que contenían dextroanfetamina también se utilizaron en la Segunda Guerra Mundial como tratamiento contra la fatiga. [182]
Rápidamente se hizo evidente que la dextroanfetamina y otras anfetaminas tenían un alto potencial de uso indebido , aunque no estuvieron fuertemente controladas hasta 1970, cuando el Congreso de los Estados Unidos aprobó la Ley Integral de Prevención y Control del Abuso de Drogas . La dextroanfetamina, junto con otros simpaticomiméticos, finalmente se clasificó en la Lista II, la categoría más restrictiva posible para una droga con un uso médico reconocido y aprobado por el gobierno. [183] A nivel internacional, ha estado disponible con los nombres AmfeDyn (Italia), Curban (EE. UU.), Obetrol (Suiza), Simpamina (Italia), Dexedrine/GSK (EE. UU. y Canadá), Dexedrine/UCB (Reino Unido), Dextropa. (Portugal) y Stild (España). [184] Se hizo popular en la escena mod en Inglaterra a principios de la década de 1960 y se extendió a la escena Northern Soul en el norte de Inglaterra hasta finales de la década de 1970.
En octubre de 2010, GlaxoSmithKline vendió los derechos de Dexedrine Spansule a Amedra Pharmaceuticals (una subsidiaria de CorePharma). [185]
La Fuerza Aérea de EE.UU. utiliza la dextroanfetamina como una de sus "pastillas", que se administra a los pilotos en misiones largas para ayudarles a mantenerse concentrados y alerta. Por el contrario, las "pastillas para no ir" se utilizan una vez completada la misión, para combatir los efectos de la misión y las "pastillas para ir". [186] [187] [188] El incidente de Tarnak Farm fue vinculado por informes de los medios con el uso de esta droga en pilotos fatigados a largo plazo. Los militares no aceptaron esta explicación, alegando la falta de incidentes similares. Se están investigando y, en ocasiones, publicando por este motivo nuevos medicamentos estimulantes o agentes que promueven el despertar con diferentes perfiles de efectos secundarios, como el modafinilo . [187]
La dextroanfetamina está disponible como un parche transdérmico que contiene una base de dextroanfetamina bajo la marca Xelstrym. [11]
En los Estados Unidos, las formulaciones de liberación inmediata (IR) de sulfato de dextroanfetamina están disponibles genéricamente en tabletas de 5 mg y 10 mg, comercializadas por Barr ( Teva Pharmaceutical Industries ), Mallinckrodt Pharmaceuticals , Wilshire Pharmaceuticals, Aurobindo Pharmaceutical USA y CorePharma. Las tabletas IR anteriores vendidas bajo las marcas Dexedrine y Dextrostat se han descontinuado, pero en 2015, las tabletas IR estuvieron disponibles con la marca Zenzedi, ofrecidas en 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg y 30 mg. tabletas. [204] El sulfato de dextroanfetamina también está disponible como preparación en cápsulas de liberación controlada (CR) en concentraciones de 5 mg, 10 mg y 15 mg bajo el nombre comercial Dexedrine Spansule, con versiones genéricas comercializadas por Barr y Mallinckrodt. Una solución oral con sabor a chicle está disponible bajo la marca ProCentra, fabricada por FSC Pediatrics, que está diseñada para ser un método de administración más fácil en niños que tienen dificultad para tragar tabletas; cada 5 ml contiene 5 mg de dextroanfetamina. [205] La tasa de conversión entre sulfato de dextroanfetamina y base libre de anfetamina es 0,728. [206]
En Australia, la dexanfetamina está disponible en frascos de 100 tabletas de 5 mg de liberación instantánea como medicamento genérico [207] o los químicos individuales pueden preparar preparaciones de dextroanfetamina de liberación lenta. [208] En el Reino Unido, está disponible en tabletas de sulfato de liberación instantánea de 5 mg con el nombre genérico de sulfato de dexanfetamina, así como en tabletas de 10 mg y 20 mg con la marca Amfexa. También está disponible en forma de jarabe oral sin azúcar genérico de sulfato de dexanfetamina de 5 mg/ml. [209] La marca Dexedrine estaba disponible en el Reino Unido antes de que UCB Pharma desinvirtiera el producto a otra compañía farmacéutica ( Auden Mckenzie ). [210]
La dextroanfetamina es el metabolito activo del profármaco lisdexanfetamina (L-lisina-dextroanfetamina), disponible con la marca Vyvanse (Elvanse en el mercado europeo) (Venvanse en el mercado de Brasil) (lisdexanfetamina dimesilato ) . La dextroanfetamina se libera enzimáticamente a partir de la lisdexanfetamina tras el contacto con los glóbulos rojos. La velocidad de conversión está limitada por la enzima, que previene las altas concentraciones sanguíneas de dextroanfetamina y reduce el gusto por la droga y el potencial de abuso de la lisdexanfetamina en dosis clínicas. [211] [212] Vyvanse se comercializa en dosis de una vez al día, ya que proporciona una liberación lenta de dextroanfetamina en el cuerpo. Vyvanse está disponible en cápsulas y tabletas masticables, y en siete concentraciones; 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg y 70 mg. La tasa de conversión entre dimesilato de lisdexanfetamina (Vyvanse) y base de dextroanfetamina es del 29,5%. [213] [214] [215]
Otro producto farmacéutico que contiene dextroanfetamina se conoce comúnmente con el nombre de marca Adderall. [148] [149] Está disponible en tabletas de liberación inmediata (IR) y cápsulas de liberación prolongada (XR). [148] [149] Adderall contiene cantidades iguales de cuatro sales de anfetamina: [148] [149]
Adderall tiene una equivalencia de base de anfetamina total del 63%. [148] [149] Si bien la proporción de enantiómeros entre las sales de dextroanfetamina y las sales de levoanfetamina es 3:1, el contenido de base de anfetamina es 75,9 % de dextroanfetamina y 24,1 % de levoanfetamina. [nota 16]
La anfetamina suele consumirse por inhalación o por vía oral, ya sea en forma de mezcla racémica (levoanfetamina y dextroanfetamina) o dextroanfetamina sola (Childress et al. 2019). En general, todas las anfetaminas tienen una alta biodisponibilidad cuando se consumen por vía oral, y en el caso específico de la anfetamina, el 90% de la dosis consumida se absorbe en el tracto gastrointestinal, sin diferencias significativas en la velocidad y grado de absorción entre ambos enantiómeros (Carvalho et al. 2012; Childress et al. 2019). El inicio de acción se produce aproximadamente entre 30 y 45 minutos después del consumo, dependiendo de la dosis ingerida y del grado de pureza o del consumo concomitante de determinados alimentos (Centro Europeo de Vigilancia de las Drogas y las Toxicomanías 2021a; Steingard et al. 2019). Se describe que aquellas sustancias que promueven la acidificación del tracto gastrointestinal provocan una disminución en la absorción de anfetamina, mientras que la alcalinización gastrointestinal puede estar relacionada con un aumento en la absorción del compuesto (Markowitz y Patrick 2017).
Inicio de acción: 1–1,5 h
Tabla 9.2 Formulaciones de dextroanfetamina de medicamentos estimulantes
Dexedrina [Pico: 2 a 3 h] [Duración: 5 a 6 h] ...
Adderall [Pico: 2 a 3 h] [Duración: 5 a 7 h]
Espánsulas de dexedrina [Pico: 7 –8 h] [Duración:12 h] ...
Adderall XR [Pico:7–8 h] [Duración:12 h]
Vyvanse [Pico:3–4 h] [Duración:12 h]
El inicio de la eficacia fue más temprano para d-MPH-ER a las 0,5 horas, seguido de d, l-MPH-LA a las 1 a 2 horas, MCD a las 1,5 horas, d, l-MPH-OR a las 1 a 2 horas, MAS-XR de 1,5 a 2 horas, MTS de 2 horas y LDX de aproximadamente 2 horas. ... MAS-XR y LDX tienen una acción de larga duración 12 horas después de la dosis
La duración del efecto varía según el agente y el pH de la orina. La excreción aumenta en orina más ácida. La vida media es de 7 a 34 horas y depende, en parte, del pH de la orina (la vida media es más larga con orina alcalina). ... Las anfetaminas se distribuyen en la mayoría de los tejidos del cuerpo y se producen altas concentraciones en el cerebro y el LCR. La anfetamina aparece en la orina aproximadamente 3 horas después de la administración oral. ... Tres días después de una dosis de (+ o -)-anfetamina, los sujetos humanos habían excretado el 91% del (14)C en la orina.
Alternativamente, la oxidación directa de la anfetamina por la DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
Las regiones de los ganglios basales, como el globo pálido derecho, el putamen derecho y el núcleo caudato, se ven estructuralmente afectadas en niños con TDAH. Estos cambios y alteraciones en regiones límbicas como el ACC y la amígdala son más pronunciados en poblaciones no tratadas y parecen disminuir con el tiempo desde la niñez hasta la edad adulta. El tratamiento parece tener efectos positivos sobre la estructura del cerebro.
Varios otros estudios,
[97-101],
incluida una revisión metaanalítica
[98]
y un estudio retrospectivo,
[97]
sugirieron que la terapia con estimulantes en la infancia se asocia con un riesgo reducido de consumo posterior de sustancias, cigarrillos Trastornos por consumo de tabaco y alcohol. ... Estudios recientes han demostrado que los estimulantes, junto con los no estimulantes atomoxetina y guanfacina de liberación prolongada, son continuamente efectivos durante períodos de tratamiento de más de 2 años con pocos y tolerables efectos adversos. La eficacia de la terapia a largo plazo incluye no sólo los síntomas centrales del TDAH, sino también una mejor calidad de vida y logros académicos. Los efectos adversos a corto plazo más preocupantes de los estimulantes, como la presión arterial elevada y la frecuencia cardíaca, disminuyeron en los estudios de seguimiento a largo plazo. ... Los datos actuales no respaldan el impacto potencial de los estimulantes en el empeoramiento o desarrollo de tics o abuso de sustancias en la edad adulta. En el estudio de seguimiento más largo (de más de 10 años), el tratamiento estimulante de por vida para el TDAH fue eficaz y protector contra el desarrollo de trastornos psiquiátricos adversos.
Las investigaciones en curso han proporcionado respuestas a muchas de las preocupaciones de los padres y han confirmado la eficacia y seguridad del uso prolongado de medicamentos.
La mayor proporción de mejores resultados se informó con el tratamiento combinado (83% de los resultados). Entre los resultados significativamente mejorados, los mayores tamaños del efecto se encontraron en el tratamiento combinado. Las mayores mejoras se asociaron con resultados académicos, de autoestima o de función social.
Las dosis terapéuticas (relativamente bajas) de psicoestimulantes, como el metilfenidato y la anfetamina, mejoran el rendimiento en tareas de memoria de trabajo tanto en sujetos normales como en aquellos con TDAH. ... los estimulantes actúan no sólo sobre la función de la memoria de trabajo, sino también sobre los niveles generales de excitación y, dentro del núcleo accumbens, mejoran la prominencia de las tareas. Por lo tanto, los estimulantes mejoran el rendimiento en tareas que requieren esfuerzo pero tediosas... mediante la estimulación indirecta de los receptores de dopamina y norepinefrina. ...
Más allá de estos efectos permisivos generales, la dopamina (que actúa a través de los receptores D1) y la norepinefrina (que actúa en varios receptores) pueden, en niveles óptimos, mejorar la memoria de trabajo y aspectos de la atención.
Solo un artículo
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que examinó los resultados más allá de los 36 meses cumplió con los criterios de revisión. ... Existe evidencia de alto nivel que sugiere que el tratamiento farmacológico puede tener un efecto beneficioso importante sobre los síntomas centrales del TDAH (hiperactividad, falta de atención e impulsividad) en aproximadamente el 80% de los casos en comparación con los controles con placebo, a corto plazo.
Las acciones procognitivas de los psicoestimulantes solo se asocian con dosis bajas. Sorprendentemente, a pesar de casi 80 años de uso clínico, sólo recientemente se ha investigado sistemáticamente la neurobiología de las acciones procognitivas de los psicoestimulantes. Los hallazgos de esta investigación demuestran inequívocamente que los efectos de los psicoestimulantes que mejoran la cognición implican la elevación preferencial de catecolaminas en el PFC y la posterior activación de los receptores de norepinefrina α2 y dopamina D1. ... Esta modulación diferencial de los procesos dependientes de PFC entre dosis parece estar asociada con la participación diferencial de los receptores noradrenérgicos α2 versus α1. En conjunto, esta evidencia indica que en dosis bajas y clínicamente relevantes, los psicoestimulantes carecen de las acciones conductuales y neuroquímicas que definen esta clase de fármacos y, en cambio, actúan en gran medida como potenciadores cognitivos (mejorando la función dependiente de PFC). ... En particular, tanto en animales como en humanos, dosis más bajas mejoran al máximo el rendimiento en pruebas de memoria de trabajo e inhibición de respuestas, mientras que con dosis más altas se produce la máxima supresión del comportamiento manifiesto y la facilitación de los procesos de atención.
Específicamente, en un conjunto de experimentos limitados a diseños de alta calidad, encontramos una mejora significativa de varias habilidades cognitivas. ... Los resultados de este metanálisis ... confirman la realidad de los efectos de mejora cognitiva para adultos sanos y normales en general, al tiempo que indican que estos efectos son de tamaño modesto.
Se ha demostrado que la anfetamina mejora la consolidación de la información (0,02 ≥ P ≤ 0,05), lo que lleva a un mejor recuerdo.
La dopamina actúa en el núcleo accumbens para otorgar importancia motivacional a los estímulos asociados con la recompensa.
El uso indebido de estimulantes recetados se ha convertido en un problema grave en los campus universitarios de EE. UU. y recientemente también se ha documentado en otros países. ... De hecho, un gran número de estudiantes afirman haber participado en el uso no médico de estimulantes recetados, lo que se refleja en tasas de prevalencia a lo largo de la vida del uso indebido de estimulantes recetados que van del 5% a casi el 34% de los estudiantes.
En general, los datos sugieren que el uso indebido y el desvío de medicamentos para el TDAH son problemas comunes de atención médica para los medicamentos estimulantes, y se cree que la prevalencia es aproximadamente del 5% al 10% de los estudiantes de secundaria y del 5% al 35% de los universitarios. estudiantes, dependiendo del estudio.
Las anfetaminas y la cafeína son estimulantes que aumentan el estado de alerta, mejoran la concentración, disminuyen el tiempo de reacción y retrasan la fatiga, lo que permite una mayor intensidad y duración del entrenamiento...
Efectos fisiológicos y de rendimiento
• Las anfetaminas aumentan la liberación de dopamina/norepinefrina e inhiben su recaptación. , lo que conduce a la estimulación del sistema nervioso central (SNC)
• Las anfetaminas parecen mejorar el rendimiento deportivo en condiciones anaeróbicas 39 40
• Mejor tiempo de reacción
• Aumento de la fuerza muscular y retraso de la fatiga muscular
• Aumento de la aceleración
• Aumento del estado de alerta y atención a la tarea
En 1980, Chandler y Blair
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mostraron aumentos significativos en la fuerza de extensión de la rodilla, la aceleración, la capacidad anaeróbica, el tiempo hasta el agotamiento durante el ejercicio, la frecuencia cardíaca máxima y previa al ejercicio, y el tiempo hasta el agotamiento durante las pruebas de consumo máximo de oxígeno (VO2 máx.). después de la administración de 15 mg de dextroanfetamina versus placebo. La mayor parte de la información para responder a esta pregunta se obtuvo en la última década a través de estudios sobre la fatiga, más que de un intento de investigar sistemáticamente el efecto de los fármacos para el TDAH sobre el ejercicio.
A temperaturas ambiente altas, las manipulaciones dopaminérgicas mejoran claramente el rendimiento. La distribución de la producción de potencia revela que después de la inhibición de la recaptación de dopamina, los sujetos son capaces de mantener una producción de potencia más alta en comparación con el placebo. ... Los fármacos dopaminérgicos parecen anular un interruptor de seguridad y permitir a los atletas utilizar una capacidad de reserva que está "prohibida" en una situación normal (placebo).
Las manipulaciones de la señalización dopaminérgica influyen profundamente en el tiempo de los intervalos, lo que lleva a la hipótesis de que la dopamina influye en la actividad del marcapasos interno o "reloj". Por ejemplo, la anfetamina, que aumenta las concentraciones de dopamina en la hendidura sináptica, adelanta el inicio de la respuesta durante el tiempo de intervalo, mientras que los antagonistas de los receptores de dopamina tipo D2 generalmente retardan el tiempo;... El agotamiento de la dopamina en voluntarios sanos altera el tiempo, mientras que la anfetamina libera el tiempo sináptico. dopamina y acelera el tiempo.
Además de tener en cuenta el rendimiento reducido de los participantes fatigados mentalmente, este modelo racionaliza el RPE reducido y, por tanto, el rendimiento mejorado en la contrarreloj de ciclismo de los atletas que utilizan un enjuague bucal con glucosa (Chambers et al., 2009) y la mayor producción de potencia durante un RPE. contrarreloj de ciclismo emparejado después de la ingestión de anfetaminas (Swart, 2009). ... Se sabe que los fármacos estimulantes de la dopamina mejoran aspectos del rendimiento físico (Roelands et al., 2008)
Esto indica que los sujetos no sintieron que estaban produciendo más potencia y, en consecuencia, más calor. Los autores concluyeron que la administración del fármaco anula el "interruptor de seguridad" o los mecanismos existentes en el cuerpo para prevenir efectos nocivos (Roelands et al., 2008b). En conjunto, estos datos indican fuertes efectos ergogénicos de una mayor concentración de DA en el cerebro, sin ningún cambio en la percepción del esfuerzo.
Las recompensas en el condicionamiento operante son reforzadores positivos. ... El comportamiento operante da una buena definición de recompensa. Cualquier cosa que haga que un individuo regrese por más es un reforzador positivo y, por tanto, una recompensa. Aunque proporciona una buena definición, el refuerzo positivo es sólo una de varias funciones de recompensa. ... Las recompensas son atractivas. Son motivadores y nos hacen esforzarnos. ... Las recompensas inducen una conducta de acercamiento, también llamada conducta apetitiva o preparatoria, conducta sexual y conducta consumatoria. ... Así, cualquier estímulo, objeto, evento, actividad o situación que tenga el potencial de hacernos acercarnos y consumirlo es, por definición, una recompensa. ... Los estímulos, objetos, eventos, situaciones y actividades gratificantes constan de varios componentes principales. En primer lugar, las recompensas tienen componentes sensoriales básicos (visual, auditivo, somatosensorial, gustativo y olfativo)... En segundo lugar, las recompensas son destacadas y, por lo tanto, provocan atención, que se manifiesta como respuestas de orientación. La prominencia de las recompensas se deriva de tres factores principales, a saber, su intensidad e impacto físicos (prominencia física), su novedad y sorpresa (prominencia novedad/sorpresa) y su impacto motivacional general compartido con los castigadores (prominencia motivacional). Una forma separada no incluida en este esquema, la prominencia del incentivo, aborda principalmente la función de la dopamina en la adicción y se refiere sólo al comportamiento de aproximación (en contraposición al aprendizaje)... En tercer lugar, las recompensas tienen un componente de valor que determina los efectos motivadores positivos de las recompensas y es no está contenido ni explicado por los componentes sensoriales y atencionales. Este componente refleja preferencias de comportamiento y, por lo tanto, es subjetivo y está determinado sólo parcialmente por parámetros físicos. Sólo este componente constituye lo que entendemos como recompensa. Media el refuerzo conductual específico, la generación de enfoque y los efectos emocionales de las recompensas que son cruciales para la supervivencia y reproducción del organismo, mientras que todos los demás componentes solo apoyan estas funciones. ... Las recompensas también pueden ser intrínsecas al comportamiento. Contrastan con las recompensas extrínsecas que motivan la conducta y constituyen la esencia de la conducta operante en las pruebas de laboratorio. Las recompensas intrínsecas son actividades que son placenteras en sí mismas y se realizan por sí mismas, sin ser el medio para obtener recompensas extrínsecas. ... Las recompensas intrínsecas son recompensas genuinas por derecho propio, ya que inducen el aprendizaje, el acercamiento y el placer, como perfeccionar, tocar y disfrutar el piano. Aunque pueden servir para condicionar recompensas de orden superior, no son recompensas condicionadas de orden superior, ya que para alcanzar sus propiedades de recompensa no es necesario combinarlas con una recompensa incondicionada. ... Estas emociones también se denominan agrado (por placer) y querer (por deseo) en la investigación sobre adicciones y apoyan firmemente el aprendizaje y el enfoque generando funciones de recompensa.
Las declaraciones en los prospectos no pretenden limitar la práctica médica. Más bien pretenden limitar las reclamaciones de las empresas farmacéuticas. ... la FDA afirma explícitamente, y los tribunales han confirmado, que las decisiones clínicas deben ser tomadas por médicos y pacientes en situaciones individuales.
Tabla 2. Descongestionantes que causan rinitis Medicamentosa
– Descongestionantes nasales:
– Simpaticomiméticos:
• Anfetamina
Una minoría de personas que consumen anfetaminas desarrollan una psicosis en toda regla que requiere atención en departamentos de emergencia u hospitales psiquiátricos. En tales casos, los síntomas de la psicosis por anfetamina comúnmente incluyen delirios paranoicos y persecutorios, así como alucinaciones auditivas y visuales en presencia de agitación extrema. Lo más común (alrededor del 18%) es que los consumidores frecuentes de anfetaminas informen síntomas psicóticos que son subclínicos y que no requieren intervención de alta intensidad...
Alrededor del 5 al 15% de los consumidores que desarrollan una psicosis por anfetaminas no logran recuperarse por completo. (Hofmann 1983)...
Los hallazgos de un ensayo indican que el uso de medicamentos antipsicóticos resuelve eficazmente los síntomas de la psicosis aguda por anfetamina.
Los síntomas psicóticos de personas con psicosis anfetamínico pueden deberse exclusivamente al uso intensivo de la droga o el uso excesivo de la droga puede exacerbar una vulnerabilidad subyacente a la esquizofrenia.
En estos estudios, la anfetamina se administró en dosis consecutivamente más altas hasta que se precipitó la psicosis, a menudo después de 100 a 300 mg de anfetamina... En segundo lugar, la psicosis se ha visto como un evento adverso, aunque poco común, en niños con TDAH que tienen sido tratado con anfetamina
Este estudio demuestra que los humanos, al igual que los no humanos, prefieren un lugar asociado con la administración de anfetaminas. Estos hallazgos apoyan la idea de que las respuestas subjetivas a una droga contribuyen a su capacidad para establecer un condicionamiento de lugar.
A pesar de la importancia de numerosos factores psicosociales, en esencia, la adicción a las drogas implica un proceso biológico: la capacidad de la exposición repetida a una droga de abuso para inducir cambios en un cerebro vulnerable que impulsan la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas, y pérdida de control sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción. ... Una gran cantidad de literatura ha demostrado que dicha inducción de ΔFosB en neuronas de tipo D1 [núcleo accumbens] aumenta la sensibilidad de un animal a las drogas, así como las recompensas naturales y promueve la autoadministración de drogas, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo. Otro objetivo de ΔFosB es cFos: a medida que ΔFosB se acumula con la exposición repetida al fármaco, reprime c-Fos y contribuye al cambio molecular mediante el cual ΔFosB se induce selectivamente en el estado crónico de tratamiento con fármacos.
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. ... Además, cada vez hay más pruebas de que, a pesar de una variedad de riesgos genéticos de adicción en toda la población, la exposición a dosis suficientemente altas de una droga durante largos períodos de tiempo puede transformar a alguien que tiene una carga genética relativamente menor en un adicto.
Trastorno por uso de sustancias: término diagnóstico de la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM-5) que se refiere al uso recurrente de alcohol u otras drogas que causa un deterioro clínica y funcionalmente significativo, como problemas de salud. , discapacidad e incumplimiento de responsabilidades importantes en el trabajo, la escuela o el hogar. Dependiendo del nivel de gravedad, este trastorno se clasifica en leve, moderado o grave.
Adicción: término utilizado para indicar la etapa crónica más grave del trastorno por uso de sustancias, en la que hay una pérdida sustancial de autocontrol, como lo indica el consumo compulsivo de drogas a pesar del deseo de dejar de consumirlas. En el DSM-5, el término adicción es sinónimo de la clasificación de trastorno grave por consumo de sustancias.
[Los psicoestimulantes] aumentan los niveles de AMPc en el cuerpo estriado, lo que activa la proteína quinasa A (PKA) y conduce a la fosforilación de sus objetivos. Esto incluye la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB), cuya fosforilación induce su asociación con la histona acetiltransferasa, la proteína de unión a CREB (CBP) para acetilar histonas y facilitar la activación de genes. Se sabe que esto ocurre en muchos genes, incluidos fosB y
c-fos
, en respuesta a la exposición a psicoestimulantes. ΔFosB también está regulado positivamente por tratamientos psicoestimulantes crónicos y se sabe que activa ciertos genes (p. ej., cdk5) y reprime otros (p. ej.,
c-fos
), donde recluta HDAC1 como correpresor. ... La exposición crónica a psicoestimulantes aumenta la [señalización] glutamatérgica desde la corteza prefrontal a la NAc. La señalización glutamatérgica eleva los niveles de Ca2+ en los elementos postsinápticos de NAc donde activa la señalización de CaMK (proteína quinasas de calcio/calmodulina), que, además de fosforilar CREB, también fosforila HDAC5.
La entrada coincidente y convergente a menudo induce plasticidad en una neurona postsináptica. La NAc integra información procesada sobre el entorno procedente de la amígdala basolateral, el hipocampo y la corteza prefrontal (PFC), así como proyecciones de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Estudios anteriores han demostrado cómo la dopamina modula este proceso integrativo. Por ejemplo, la estimulación de alta frecuencia potencia las entradas del hipocampo a la NAc y al mismo tiempo deprime las sinapsis de PFC (Goto y Grace, 2005). También se demostró que lo contrario era cierto; La estimulación en PFC potencia las sinapsis PFC-NAc pero deprime las sinapsis hipocámpica-NAc. A la luz de la nueva evidencia funcional de la cotransmisión de dopamina/glutamato en el mesencéfalo (referencias anteriores), nuevos experimentos de la función NAc tendrán que probar si las entradas glutamatérgicas del mesencéfalo sesgan o filtran las entradas límbicas o corticales para guiar el comportamiento dirigido a objetivos.
La mayoría de las drogas adictivas aumentan las concentraciones extracelulares de dopamina (DA) en el núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal medial (mPFC), áreas de proyección de las neuronas DA mesocorticolímbicas y componentes clave del "circuito de recompensa cerebral". La anfetamina logra esta elevación en los niveles extracelulares de DA al promover el flujo de salida desde las terminales sinápticas. ... La exposición crónica a la anfetamina induce un factor de transcripción único delta FosB, que desempeña un papel esencial en los cambios adaptativos a largo plazo en el cerebro.
ΔFosB sirve como una de las proteínas de control maestro que gobiernan esta plasticidad estructural. ... ΔFosB también reprime la expresión de G9a, lo que lleva a una reducción de la metilación represiva de histonas en el gen cdk5. El resultado neto es la activación genética y el aumento de la expresión de CDK5. ... Por el contrario, ΔFosB se une al gen
c-fos
y recluta varios correpresores, incluidos HDAC1 (histona desacetilasa 1) y SIRT 1 (sirtuina 1). ... El resultado neto es la represión del gen
c-fos
.
Las isoformas ΔFosB de 35-37 kD se acumulan con la exposición crónica al fármaco debido a sus vidas medias extraordinariamente largas. ... Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición al fármaco. ... La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens induce NFκB ... Por el contrario, la capacidad de ΔFosB para reprimir el gen
c-Fos
se produce en conjunto con el reclutamiento de una histona desacetilasa y presumiblemente varias otras proteínas represivas, como una histona metiltransferasa represiva.
Evidencia reciente ha demostrado que ΔFosB también reprime el gen
c-fos
que ayuda a crear el interruptor molecular, desde la inducción de varias proteínas de la familia Fos de vida corta después de una exposición aguda a medicamentos hasta la acumulación predominante de ΔFosB después de una exposición crónica a medicamentos.
Estos agentes también tienen usos terapéuticos importantes; la cocaína, por ejemplo, se utiliza como anestésico local (Capítulo 2), y las anfetaminas y el metilfenidato se utilizan en dosis bajas para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y en dosis más altas para tratar la narcolepsia (Capítulo 12). A pesar de sus usos clínicos, estos fármacos son fuertemente reforzantes y su uso prolongado en dosis altas está relacionado con una posible adicción, especialmente cuando se administran rápidamente o cuando se administran en formas de alta potencia.
Cuando se utilizan formulaciones orales de psicoestimulantes en las dosis y frecuencias recomendadas, es poco probable que produzcan efectos compatibles con el potencial de abuso en pacientes con TDAH.
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: DOI inactivo a partir de enero de 2024 ( enlace )ΔFosB es un factor de transcripción esencial implicado en las vías moleculares y conductuales de la adicción tras la exposición repetida a drogas.
ΔFosB se ha relacionado directamente con varios comportamientos relacionados con la adicción... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante negativo dominante de JunD que antagoniza ΔFosB y otras actividades transcripcionales mediadas por AP-1, en la NAc o La OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a las drogas
14,22–24
. Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios provocados en el cerebro por la exposición crónica a drogas. ΔFosB también se induce en NAc MSN de tipo D1 mediante el consumo crónico de varias recompensas naturales, incluida la sacarosa, los alimentos ricos en grasas, el sexo y correr ruedas, donde promueve ese consumo
14,26–30
. Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos adictivos. ... ΔFosB sirve como una de las proteínas de control maestro que gobiernan esta plasticidad estructural.
De manera similar al enriquecimiento ambiental, los estudios han encontrado que el ejercicio reduce la autoadministración y la recaída en el abuso de drogas (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). También existe cierta evidencia de que estos hallazgos preclínicos se trasladan a poblaciones humanas, ya que el ejercicio reduce los síntomas de abstinencia y la recaída en fumadores abstinentes (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), y un programa de recuperación de drogas ha tenido éxito en los participantes. que entrenan y compiten en un maratón como parte del programa (Butler, 2005). ... En los seres humanos, el papel de la señalización de la dopamina en los procesos de sensibilización a incentivos se ha puesto de relieve recientemente mediante la observación de un síndrome de desregulación de la dopamina en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos. Este síndrome se caracteriza por un aumento inducido por la medicación (o compulsivo) en la participación en recompensas no relacionadas con las drogas, como el juego, las compras o el sexo (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
Estos hallazgos sugieren que el ejercicio puede prevenir, de manera dependiente de la "magnitud", el desarrollo de un fenotipo adicto, posiblemente bloqueando/revirtiendo los cambios conductuales y neuroadaptativos que se desarrollan durante y después del acceso prolongado a la droga. ... El ejercicio se ha propuesto como tratamiento para la adicción a las drogas que puede reducir el deseo de consumir drogas y el riesgo de recaída. Aunque pocos estudios clínicos han investigado la eficacia del ejercicio para prevenir las recaídas, los pocos estudios que se han realizado generalmente informan una reducción en el deseo de consumir drogas y mejores resultados del tratamiento... En conjunto, estos datos sugieren que los beneficios potenciales del ejercicio durante las recaídas, particularmente en el caso de recaídas a psicoestimulantes, puede estar mediado por la remodelación de la cromatina y posiblemente conducir a mejores resultados del tratamiento.
En conjunto, estos hallazgos demuestran que el ejercicio puede servir como sustituto o competencia para el abuso de drogas al cambiar la inmunorreactividad de ΔFosB o cFos en el sistema de recompensa para proteger contra el uso de drogas anterior o posterior. ... El postulado de que el ejercicio sirve como una intervención ideal para la adicción a las drogas ha sido ampliamente reconocido y utilizado en la rehabilitación humana y animal.
La investigación limitada realizada sugiere que el ejercicio puede ser un tratamiento complementario eficaz para el TUS. En contraste con los escasos ensayos de intervención hasta la fecha, se ha publicado una relativa abundancia de literatura sobre las razones teóricas y prácticas que respaldan la investigación de este tema. ... numerosas razones teóricas y prácticas respaldan los tratamientos basados en ejercicio para el TUS, incluidos los efectos psicológicos, conductuales, neurobiológicos, el perfil de seguridad casi universal y los efectos positivos generales para la salud.
Se ha descubierto que el gen deltaFosB en la NAc es fundamental para reforzar los efectos de la recompensa sexual. Pitchers y colegas (2010) informaron que se demostró que la experiencia sexual causa acumulación de DeltaFosB en varias regiones del cerebro límbico, incluidas NAc, corteza prefrontal medial, VTA, caudado y putamen, pero no en el núcleo preóptico medial. ... estos hallazgos respaldan un papel fundamental para la expresión de DeltaFosB en la NAc en los efectos de refuerzo del comportamiento sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual. ... tanto la adicción a las drogas como la adicción sexual representan formas patológicas de neuroplasticidad junto con la aparición de conductas aberrantes que implican una cascada de cambios neuroquímicos principalmente en los circuitos de recompensa del cerebro.
El tratamiento farmacológico de la adicción a psicoestimulantes suele ser insatisfactorio. Como se analizó anteriormente, el cese del consumo de cocaína y el uso de otros psicoestimulantes en individuos dependientes no produce un síndrome de abstinencia física, pero puede producir disforia, anhedonia y un deseo intenso de reiniciar el consumo de drogas.
A pesar de los esfuerzos concertados para identificar una farmacoterapia para el tratamiento de los trastornos por uso de estimulantes, no se han aprobado medicamentos ampliamente eficaces.
Cuando se considera junto con la literatura en rápido crecimiento en el campo, surge un caso convincente que respalda el desarrollo de agonistas selectivos de TAAR1 como medicamentos para prevenir la recaída en el abuso de psicoestimulantes.
Los datos existentes proporcionaron evidencia preclínica sólida que respalda el desarrollo de agonistas de TAAR1 como tratamiento potencial para el abuso y la adicción a psicoestimulantes.
Ejercicio físico
Cada vez hay más pruebas de que el ejercicio físico es un tratamiento útil para prevenir y reducir la adicción a las drogas... En algunas personas, el ejercicio tiene sus propios efectos gratificantes y puede producirse una interacción económica conductual, de modo que se obtengan recompensas físicas y sociales. del ejercicio puede sustituir los efectos gratificantes del abuso de drogas. ... El valor de esta forma de tratamiento para la drogadicción en animales de laboratorio y humanos es que el ejercicio, si puede sustituir los efectos gratificantes de las drogas, podría mantenerse por sí solo durante un período prolongado. Los trabajos realizados hasta la fecha en [animales de laboratorio y humanos] sobre el ejercicio como tratamiento para la adicción a las drogas respaldan esta hipótesis. ... La investigación en animales y humanos sobre el ejercicio físico como tratamiento para la adicción a estimulantes indica que este es uno de los tratamientos más prometedores en el horizonte.
La prevalencia de este síndrome de abstinencia es extremadamente común (Cantwell 1998; Gossop 1982) y el 87,6% de 647 personas con dependencia de anfetaminas informaron seis o más signos de abstinencia de anfetamina enumerados en el DSM cuando la droga no está disponible (Schuckit 1999) ... La gravedad de los síntomas de abstinencia es mayor en personas dependientes de anfetaminas que son mayores y que tienen trastornos más extensos por consumo de anfetaminas (McGregor 2005). Los síntomas de abstinencia generalmente se presentan dentro de las 24 horas posteriores al último uso de anfetamina, con un síndrome de abstinencia que involucra dos fases generales que pueden durar 3 semanas o más. La primera fase de este síndrome es el "crash" inicial que se resuelve en aproximadamente una semana (Gossop 1982;McGregor 2005)...
La anfetamina, la dextroanfetamina y el metilfenidato actúan como sustratos para el transportador celular de monoaminas, especialmente el transportador de dopamina (DAT) y en menor medida el transportador de norepinefrina (NET) y serotonina. El mecanismo de toxicidad está relacionado principalmente con el exceso de dopamina, norepinefrina y serotonina extracelulares.
Trastornos por consumo de anfetaminas... 3.788 (3.425–4.145)
La hipertermia por sí sola no produce neurotoxicidad similar a la anfetamina, pero las exposiciones a AMPH y METH que no producen hipertermia (≥40 °C) son mínimamente neurotóxicas. Es probable que la hipertermia aumente la neurotoxicidad de AMPH y METH directamente a través de la alteración de la función de las proteínas, los canales iónicos y la mayor producción de ROS. ... La hipertermia y la hipertensión producidas por altas dosis de anfetaminas son la causa principal de fallas transitorias en la barrera hematoencefálica (BHE), que resultan en neurodegeneración regional y neuroinflamación concomitantes en animales de laboratorio. ... En modelos animales que evalúan la neurotoxicidad de AMPH y METH, está bastante claro que la hipertermia es uno de los componentes esenciales necesarios para la producción de signos histológicos de daño terminal de dopamina y neurodegeneración en la corteza, el cuerpo estriado, el tálamo y el hipocampo.
Parece improbable que se produzcan daños tóxicos directos a los vasos debido a la dilución que se produce antes de que el fármaco llegue a la circulación cerebral.
A diferencia de la cocaína y la anfetamina, la metanfetamina es directamente tóxica para las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo.
El zinc se une a ... sitios extracelulares de DAT [103], sirviendo como inhibidor de DAT. En este contexto, son de interés los estudios controlados doble ciego en niños, que mostraron efectos positivos de la [suplementación] de zinc sobre los síntomas del TDAH [105,106]. Cabe señalar que en este momento [la suplementación] con zinc no está integrada en ningún algoritmo de tratamiento del TDAH.
No confirmaron la relación directa prevista entre la absorción y la liberación, sino que algunos compuestos, incluido el AMPH, eran mejores liberadores que los sustratos para la absorción. Además, el zinc estimula la salida de [3H]DA intracelular a pesar de su inhibición concomitante de la absorción (Scholze et al., 2002).
A pesar de los desafíos para determinar el pH de las vesículas sinápticas, el gradiente de protones a través de la membrana de la vesícula es de fundamental importancia para su función. La exposición de vesículas de catecolaminas aisladas a protonóforos colapsa el gradiente de pH y redistribuye rápidamente el transmisor desde el interior hacia el exterior de la vesícula. ... La anfetamina y sus derivados, como la metanfetamina, son compuestos de base débil que son la única clase de drogas ampliamente utilizada que se sabe que provocan la liberación de transmisores mediante un mecanismo no exocítico. Como sustratos tanto para DAT como para VMAT, las anfetaminas pueden transportarse al citosol y luego secuestrarse en vesículas, donde actúan para colapsar el gradiente de pH vesicular.
Recientemente han surgido tres aspectos nuevos e importantes de la acción de los TA: (a) inhibición de la activación debido a una mayor liberación de dopamina; (b) reducción de las respuestas inhibidoras mediadas por los receptores D2 y GABAB (efectos excitadores debidos a la desinhibición); y (c) una activación directa mediada por el receptor TA1 de los canales GIRK que producen hiperpolarización de la membrana celular.
• activa tónicamente los canales de K(+) rectificadores internos, lo que reduce la frecuencia de activación basal de las neuronas de dopamina (DA) del área tegmental ventral (VTA)
AMPH también aumenta el calcio intracelular (Gnegy et al., 2004) que se asocia con la activación de calmodulina/CamKII (Wei et al., 2007) y la modulación y el tráfico de DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al. ., 2012). ... Por ejemplo, AMPH aumenta el glutamato extracelular en varias regiones del cerebro, incluido el cuerpo estriado, VTA y NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora y Porras, 1993; Xue et al., 1996) , pero no se ha establecido si este cambio puede explicarse por una mayor liberación sináptica o por una reducción del aclaramiento de glutamato. ... Sensible a DHK, la captación de EAAT2 no fue alterada por AMPH (Figura 1A). El transporte de glutamato restante en estos cultivos del mesencéfalo probablemente esté mediado por EAAT3 y este componente disminuyó significativamente por AMPH.
AMPH y METH también estimulan la salida de DA, que se cree que es un elemento crucial en sus propiedades adictivas [80], aunque los mecanismos no parecen ser idénticos para cada droga [81]. Estos procesos dependen de PKCβ y CaMK [72, 82], y los ratones knock-out para PKCβ muestran una disminución del flujo de salida inducido por AMPH que se correlaciona con una locomoción reducida inducida por AMPH [72].
La fenilisopropilamina no sustituida más simple, el 1-fenil-2-aminopropano o anfetamina, sirve como plantilla estructural común para los alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anoréxicas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39). ... El metabolismo de fase 1 de los análogos de anfetamina está catalizado por dos sistemas: el citocromo P450 y la flavin monooxigenasa. ... La anfetamina también puede sufrir una hidroxilación aromática a p -hidroxianfetamina. ... La oxidación posterior en la posición bencílica por la DA β-hidroxilasa produce p -hidroxinorefedrina. Alternativamente, la oxidación directa de la anfetamina por la DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
La dopamina-β-hidroxilasa catalizó la eliminación del átomo de hidrógeno pro-
R
y la producción de 1-norefedrina, (2
S
,1
R
)-2-amino-1-hidroxil-1-fenilpropano, a partir de
d
-anfetamina.
Se administró hidroxianfetamina por vía oral a cinco sujetos humanos... Dado que la conversión de hidroxianfetamina en hidroxinorefedrina se produce in vitro mediante la acción de la dopamina-β-oxidasa, se sugiere un método simple para medir la actividad de esta enzima y el efecto de su inhibidores en el hombre. ... La falta de efecto de la administración de neomicina a un paciente indica que la hidroxilación se produce en los tejidos del cuerpo. ... una parte importante de la β-hidroxilación de la hidroxianfetamina ocurre en el tejido no suprarrenal. Desafortunadamente, en la actualidad no se puede estar completamente seguro de que la hidroxilación de la hidroxianfetamina in vivo se lleve a cabo mediante la misma enzima que convierte la dopamina en noradrenalina.
Figura 1. Conjugación de glicina de ácido benzoico. La vía de conjugación de glicina consta de dos pasos. El primer benzoato se liga a CoASH para formar el tioéster de benzoil-CoA de alta energía. Esta reacción es catalizada por las ligasas ácidas:CoA de cadena media HXM-A y HXM-B y requiere energía en forma de ATP. ... Luego, GLYAT conjuga la benzoil-CoA con glicina para formar ácido hipúrico, liberando CoASH. Además de los factores enumerados en los cuadros, los niveles de ATP, CoASH y glicina pueden influir en la velocidad general de la vía de conjugación de glicina.
La importancia biológica de los diferentes niveles de actividad de la DβH sérica se estudió de dos maneras. Primero, se comparó la capacidad in vivo para β-hidroxilar el sustrato sintético hidroxianfetamina en dos sujetos con baja actividad de DβH sérica y dos sujetos con actividad promedio. ... En un estudio, se administró hidroxianfetamina (Paredrine), un sustrato sintético de la DβH, a sujetos con niveles bajos o medios de actividad sérica de la DβH. El porcentaje del fármaco hidroxilado a hidroxinorefedrina fue comparable en todos los sujetos (6,5-9,62) (Tabla 3).
En especies donde la hidroxilación aromática de la anfetamina es la vía metabólica principal,
la p
-hidroxianfetamina (POH) y
la p
-hidroxinorefedrina (PHN) pueden contribuir al perfil farmacológico del fármaco original. ... La ubicación de las reacciones
de p
-hidroxilación y β-hidroxilación es importante en especies donde la hidroxilación aromática de la anfetamina es la vía predominante del metabolismo. Después de la administración sistémica de anfetamina a ratas, se ha encontrado POH en orina y plasma.
La falta observada de una acumulación significativa de PHN en el cerebro después de la administración intraventricular de (+)-anfetamina y la formación de cantidades apreciables de PHN a partir de (+)-POH en el tejido cerebral in vivo respalda la opinión de que la hidroxilación aromática de la anfetamina después su administración sistémica ocurre predominantemente en la periferia, y la POH luego se transporta a través de la barrera hematoencefálica, absorbida por las neuronas noradrenérgicas en el cerebro donde la dopamina β-hidroxilasa convierte (+)-POH en las vesículas de almacenamiento en PHN.
El metabolismo de
p
-OHA a
p
-OHNor está bien documentado y la dopamina-β hidroxilasa presente en las neuronas noradrenérgicas podría convertir fácilmente
p
-OHA en
p
-OHNor después de la administración intraventricular.
Smith, Kline y French sintetizaron ambos isómeros y en 1937 comenzaron a comercializar la d-anfetamina, que era el más potente de los dos isómeros, con el nombre comercial de Dexedrina.
02/08/1976 ... Aprobación
Bradley experimentó con sulfato de benzodrina, un fármaco comercializado para médicos por la empresa Smith, Kline & French (SKF) entre 1935 y 1937...
Smith, Kline y French introdujeron la benzedrina en el mercado en 1935 como tratamiento para la narcolepsia (para la que todavía se utiliza en la actualidad), la depresión leve, el parkinsonismo postencefalítico y muchos otros trastornos.
El uso de benzedrina para tratar el TDAH disminuyó drásticamente después de que Gross (1976) informara que el racemato era significativamente menos eficaz clínicamente que la dexedrina. Actualmente, el único uso de la l-anfetamina en los medicamentos para el TDAH es en anfetamina en sales mixtas/enantiómeros mixtos...
Fecha de acción 11/5/1982, Suplemento número 007, Tipo de aprobación Química
