La regeneración en biología es el proceso de renovación, restauración y crecimiento de tejidos que hace que los genomas , las células , los organismos y los ecosistemas sean resistentes a las fluctuaciones naturales o eventos que causan perturbaciones o daños. [1] Todas las especies son capaces de regenerarse, desde las bacterias hasta los humanos. [2] [3] [4] La regeneración puede ser completa [5] donde el tejido nuevo es el mismo que el tejido perdido, [5] o incompleta [6] después de lo cual el tejido necrótico se vuelve fibrótico . [6]
En su nivel más elemental, la regeneración está mediada por los procesos moleculares de regulación genética e involucra los procesos celulares de proliferación celular , morfogénesis y diferenciación celular . [7] [8] Sin embargo, la regeneración en biología se refiere principalmente a los procesos morfogénicos que caracterizan la plasticidad fenotípica de los rasgos que permiten a los organismos multicelulares reparar y mantener la integridad de sus estados fisiológicos y morfológicos. Por encima del nivel genético, la regeneración está regulada fundamentalmente por procesos celulares asexuales. [9] La regeneración es diferente de la reproducción. Por ejemplo, la hidra realiza la regeneración pero se reproduce por el método de gemación .
El proceso regenerativo se produce en dos fases de varios pasos: la fase de preparación y la fase de reurbanización. [10] [11] La regeneración comienza con una amputación que desencadena la primera fase. Inmediatamente después de la amputación, las células epidérmicas migratorias forman un epitelio de la herida que se espesa, mediante división celular, durante la primera fase para formar una capa alrededor del sitio de la herida. [10] Las células debajo de esta tapa comienzan a dividirse rápidamente y forman un extremo en forma de cono para la amputación conocido como blastema. En el blastema se incluyen células de piel, músculos y cartílago que se desdiferencian y se vuelven similares a las células madre en el sentido de que pueden convertirse en múltiples tipos de células. Las células se diferencian con el mismo propósito que tenían originalmente, es decir, las células de la piel vuelven a convertirse en células de la piel y las células musculares se convierten en músculos. Estas células desdiferenciadas se dividen hasta que hay suficientes células disponibles, momento en el que se diferencian nuevamente y la forma del blastema comienza a aplanarse. Es en este punto cuando comienza la segunda fase, el redesarrollo de la extremidad. En esta etapa, los genes envían señales a las células para que se diferencien y se desarrollen las distintas partes de la extremidad. El resultado final es una extremidad que se ve y funciona de manera idéntica a la que se perdió, generalmente sin ninguna indicación visual de que la extremidad se haya generado recientemente.
La hidra y el platelminto planario han servido durante mucho tiempo como organismos modelo por sus capacidades regenerativas altamente adaptativas . [12] Una vez heridos, sus células se activan y restauran los órganos a su estado preexistente. [13] Los caudata ("urodelos"; salamandras y tritones ), un orden de anfibios con cola, es posiblemente el grupo de vertebrados más hábil en la regeneración, dada su capacidad de regenerar extremidades, colas, mandíbulas, ojos y una variedad de estructuras internas. [2] La regeneración de órganos es una capacidad adaptativa común y generalizada entre las criaturas metazoarias . [12] En un contexto relacionado, algunos animales son capaces de reproducirse asexualmente mediante fragmentación , gemación o fisión . [9] Un padre planario, por ejemplo, se contraerá, se dividirá por la mitad y cada mitad generará un nuevo extremo para formar dos clones del original. [14]
Los equinodermos (como la estrella de mar), los cangrejos de río, muchos reptiles y anfibios exhiben ejemplos notables de regeneración de tejidos. El caso de la autotomía , por ejemplo, cumple una función defensiva ya que el animal se desprende de una extremidad o cola para evitar ser capturado. Una vez que la extremidad o la cola se han autotomizado, las células entran en acción y los tejidos se regeneran. [15] [16] [17] En algunos casos, una extremidad perdida puede por sí misma regenerar un nuevo individuo. [18] La regeneración limitada de las extremidades ocurre en la mayoría de los peces y salamandras, y la regeneración de la cola tiene lugar en las larvas de ranas y sapos (pero no en los adultos). Toda la extremidad de una salamandra o un tritón crecerá repetidamente después de la amputación. En los reptiles, los quelonios, los cocodrilos y las serpientes no pueden regenerar las partes perdidas, pero muchos (no todos) tipos de lagartos, geckos e iguanas poseen una capacidad de regeneración en alto grado. Por lo general, implica dejar caer una sección de su cola y regenerarla como parte de un mecanismo de defensa. Mientras escapa de un depredador, si éste atrapa la cola, se desconectará. [19]
Los ecosistemas pueden ser regenerativos. Después de una perturbación, como un incendio o un brote de plagas en un bosque, las especies pioneras ocuparán, competirán por el espacio y se establecerán en el hábitat recién abierto. El nuevo crecimiento de plántulas y el proceso de ensamblaje comunitario se conoce como regeneración en ecología . [20] [21]
La formación de patrones en la morfogénesis de un animal está regulada por factores de inducción genética que ponen a las células a trabajar después de que se ha producido el daño. Las células neuronales, por ejemplo, expresan proteínas asociadas al crecimiento, como GAP-43 , tubulina , actina , una serie de nuevos neuropéptidos y citocinas que inducen una respuesta fisiológica celular para regenerarse a partir del daño. [22] Muchos de los genes que participan en el desarrollo original de los tejidos se reinicializan durante el proceso regenerativo. Las células de los primordios de las aletas del pez cebra , por ejemplo, expresan cuatro genes de la familia homeobox msx durante el desarrollo y la regeneración. [23]
"Las estrategias incluyen la reordenación de tejido preexistente, el uso de células madre somáticas adultas y la desdiferenciación y/o transdiferenciación de células, y más de un modo puede operar en diferentes tejidos del mismo animal. [1] Todas estas estrategias resultan en el restablecimiento de la polaridad, estructura y forma apropiadas del tejido". [24] : 873 Durante el proceso de desarrollo, se activan genes que sirven para modificar las propiedades de las células a medida que se diferencian en diferentes tejidos. El desarrollo y la regeneración implica la coordinación y organización de poblaciones de células en un blastema , que es "un montículo de células madre a partir del cual comienza la regeneración". [25] La desdiferenciación de las células significa que pierden sus características específicas de tejido a medida que los tejidos se remodelan durante el proceso de regeneración. Esto no debe confundirse con la transdiferenciación de las células, que es cuando pierden sus características específicas de tejido durante el proceso de regeneración y luego se vuelven a diferenciar a un tipo diferente de célula. [24]
Muchos artrópodos pueden regenerar extremidades y otros apéndices después de una lesión o autotomía . [26] La capacidad de regeneración está limitada por la etapa de desarrollo y la capacidad de mudar.
Los crustáceos , que mudan continuamente, pueden regenerarse a lo largo de su vida. [27] Si bien los ciclos de muda generalmente están regulados hormonalmente, la amputación de una extremidad induce una muda prematura. [26] [28]
Los insectos hemimetábolos como los grillos pueden regenerar extremidades como ninfas, antes de su muda final. [29]
Los insectos holometábolos pueden regenerar apéndices como larvas antes de la muda final y la metamorfosis . Las larvas de escarabajo, por ejemplo, pueden regenerar miembros amputados. Las larvas de mosca de la fruta no tienen extremidades pero pueden regenerar sus primordios de apéndices, discos imaginales . [30] En ambos sistemas, el nuevo crecimiento del nuevo tejido retrasa la pupa. [30] [31]
Los mecanismos subyacentes a la regeneración de las extremidades del apéndice en insectos y crustáceos están altamente conservados. [32] Durante la regeneración de las extremidades, las especies de ambos taxones forman un blastema que prolifera y crece para remodelar el tejido faltante. [33]
Se sabe que los arácnidos , incluidos los escorpiones, regeneran su veneno, aunque el contenido del veneno regenerado es diferente del veneno original durante su regeneración, ya que el volumen del veneno se reemplaza antes de que se repongan todas las proteínas activas. [34]
La mosca de la fruta Drosophila melanogaster es un organismo modelo útil para comprender los mecanismos moleculares que controlan la regeneración, especialmente la regeneración intestinal y de la línea germinal. [30] En estos tejidos, las células madre residentes renuevan continuamente las células perdidas. [30] La vía de señalización del hipopótamo se descubrió en moscas y se descubrió que era necesaria para la regeneración del intestino medio. Más tarde, también se descubrió que esta vía de señalización conservada era esencial para la regeneración de muchos tejidos de mamíferos, incluidos el corazón, el hígado, la piel, los pulmones y el intestino. [35]
Muchos anélidos (gusanos segmentados) son capaces de regenerarse. [36] Por ejemplo, Chaetopterus variopedatus y Branchiomma nigromaculata pueden regenerar partes del cuerpo tanto anteriores como posteriores después de la bisección latitudinal. [37] La relación entre la regeneración de células madre somáticas y de la línea germinal se ha estudiado a nivel molecular en el anélido Capitella teleta . [38] Las sanguijuelas , sin embargo, parecen incapaces de regeneración segmentaria. [39] Además, sus parientes cercanos, los branquiobdélidos , también son incapaces de regeneración segmentaria. [39] [36] Sin embargo, ciertos individuos, como los lumbriculidos, pueden regenerarse a partir de solo unos pocos segmentos. [39] La regeneración segmentaria en estos animales es epimórfica y se produce mediante la formación de blastema . [39] La regeneración segmentaria se ha ganado y perdido durante la evolución de los anélidos, como se ve en los oligoquetos , donde la regeneración de la cabeza se ha perdido tres veces distintas. [39]
Junto con la epimorfosis, algunos poliquetos como Sabella pavonina experimentan regeneración morfaláctica. [39] [40] La morfalaxis implica la desdiferenciación, transformación y rediferenciación de células para regenerar tejidos. Actualmente no se comprende bien qué tan prominente es la regeneración morfaláctica en los oligoquetos . Aunque relativamente poco reportado, es posible que la morfalaxis sea un modo común de regeneración entre segmentos en los anélidos. Después de la regeneración en L. variegatus , los segmentos posteriores pasados a veces se vuelven anteriores en la nueva orientación del cuerpo, lo que coincide con la morfalaxis.
Después de una amputación, la mayoría de los anélidos son capaces de sellar su cuerpo mediante una rápida contracción muscular. La constricción de los músculos del cuerpo puede conducir a la prevención de infecciones. En determinadas especies, como Limnodrilus , la autólisis puede observarse pocas horas después de la amputación en el ectodermo y el mesodermo . También se cree que la amputación provoca una gran migración de células al lugar de la lesión, que forman un tapón para la herida.
La regeneración de tejidos está muy extendida entre los equinodermos y ha sido bien documentada en estrellas de mar (Asteroidea) , pepinos de mar (Holothuroidea) y erizos de mar (Echinoidea). La regeneración de apéndices en los equinodermos se ha estudiado al menos desde el siglo XIX. [41] Además de los apéndices, algunas especies pueden regenerar órganos internos y partes de su sistema nervioso central. [42] En respuesta a una lesión, las estrellas de mar pueden autotomizar los apéndices dañados. La autotomía es la autoamputación de una parte del cuerpo, generalmente un apéndice. Dependiendo de la gravedad, la estrella de mar pasará por un proceso de cuatro semanas en el que se regenerará el apéndice. [43] Algunas especies deben retener células bucales para regenerar un apéndice, debido a la necesidad de energía. [44] Los primeros órganos en regenerarse, en todas las especies documentadas hasta la fecha, están asociados con el tracto digestivo. Por tanto, la mayor parte del conocimiento sobre la regeneración visceral en holoturias se refiere a este sistema. [45]
La investigación sobre la regeneración utilizando planarias comenzó a finales del siglo XIX y fue popularizada por TH Morgan a principios del siglo XX. [44] Alejandro Sánchez-Alvarado y Philip Newmark transformaron las planarias en un organismo genético modelo a principios del siglo XX para estudiar los mecanismos moleculares que subyacen a la regeneración en estos animales. [46] Las planarias exhiben una extraordinaria capacidad para regenerar partes del cuerpo perdidas. Por ejemplo, una planaria dividida longitudinal o transversalmente se regenerará en dos individuos separados. En un experimento, TH Morgan descubrió que un trozo correspondiente a 1/279 de una planaria [44] o un fragmento con tan solo 10.000 células puede regenerarse con éxito y convertirse en un nuevo gusano en una o dos semanas. [47] Después de la amputación, las células del muñón forman un blastema formado a partir de neoblastos , células pluripotentes que se encuentran en todo el cuerpo planario. [48] El tejido nuevo crece a partir de neoblastos y los neoblastos comprenden entre el 20 y el 30% de todas las células planarias. [47] Trabajos recientes han confirmado que los neoblastos son totipotentes, ya que un solo neoblasto puede regenerar un animal irradiado completo que se ha vuelto incapaz de regenerarse. [49] Para evitar la inanición, una planaria utilizará sus propias células para obtener energía, este fenómeno se conoce como decrecimiento. [13]
La regeneración de las extremidades en el ajolote y el tritón ha sido ampliamente estudiada e investigada. Los estudios del siglo XIX sobre este tema se revisan en Holanda (2021). [50] Los anfibios urodelos, como las salamandras y los tritones, muestran la mayor capacidad regenerativa entre los tetrápodos. [51] [50] Como tales, pueden regenerar completamente sus extremidades, cola, mandíbulas y retina mediante la regeneración epimórfica que conduce al reemplazo funcional con tejido nuevo. [52] La regeneración de las extremidades de salamandra se produce en dos pasos principales. Primero, las células locales se desdiferencian en el sitio de la herida en progenitoras para formar un blastema . [53] En segundo lugar, las células blastémicas sufrirán proliferación celular , modelación, diferenciación celular y crecimiento de tejido utilizando mecanismos genéticos similares a los que se desplegaron durante el desarrollo embrionario. [54] En última instancia, las células blastémicas generarán todas las células para la nueva estructura. [51]
Después de la amputación, la epidermis migra para cubrir el muñón en 1 a 2 horas, formando una estructura llamada epitelio de la herida (WE). [55] Las células epidérmicas continúan migrando sobre el WE, lo que da como resultado un centro de señalización especializado y engrosado llamado capa epitelial apical (AEC). [56] Durante los días siguientes, se producen cambios en los tejidos del muñón subyacentes que dan como resultado la formación de un blastema (una masa de células proliferativas desdiferenciadas ). A medida que se forma el blastema, los genes de formación de patrones , como Hox A y HoxD, se activan como lo estaban cuando se formó la extremidad en el embrión . [57] [58] La identidad posicional de la punta distal de la extremidad (es decir, el autópodo, que es la mano o el pie) se forma primero en el blastema. Las identidades posicionales intermedias entre el muñón y la punta distal luego se completan mediante un proceso llamado intercalación. [57] Las neuronas motoras , los músculos y los vasos sanguíneos crecen con la extremidad regenerada y restablecen las conexiones que estaban presentes antes de la amputación. El tiempo que lleva todo este proceso varía según la edad del animal, oscilando desde aproximadamente un mes hasta alrededor de tres meses en el adulto y luego la extremidad se vuelve completamente funcional. Investigadores del Instituto Australiano de Medicina Regenerativa de la Universidad de Monash han publicado que cuando se eliminaron los macrófagos , que devoran los restos de material, [59] , las salamandras perdieron su capacidad de regenerarse y formaron tejido cicatricial. [60] La salamandra ajolote Ambystoma mexicanum , un organismo con capacidades excepcionales de regeneración de extremidades, probablemente sufre alteraciones epigenéticas en sus células de blastema que mejoran la expresión de genes implicados en la regeneración de extremidades. El Ajolote tiene muy poca sangre y tiene un exceso de células epidérmicas. Esto permite que el área afectada florezca con células epidérmicas y la expresión genética continua permite que el área se regenere a su ser natural. [61]
A pesar de que históricamente han sido pocos los investigadores que han estudiado la regeneración de las extremidades, recientemente se han logrado avances notables en el establecimiento del anfibio neoteno, el ajolote ( Ambystoma mexicanum ), como organismo genético modelo. Este progreso se ha visto facilitado por avances en genómica , bioinformática y transgénesis de células somáticas en otros campos, que han creado la oportunidad de investigar los mecanismos de importantes propiedades biológicas, como la regeneración de las extremidades, en el ajolote. [54] El Ambystoma Genetic Stock Center (AGSC) es una colonia reproductora autosostenible del ajolote apoyada por la National Science Foundation como una colección de stock vivo. Ubicado en la Universidad de Kentucky, el AGSC se dedica a suministrar embriones, larvas y adultos de ajolote genéticamente bien caracterizados a laboratorios en todo Estados Unidos y en el extranjero. Una subvención del NCRR financiada por los NIH condujo al establecimiento de la base de datos Ambystoma EST, el Proyecto del Genoma Salamandra (SGP), que condujo a la creación del primer mapa genético de anfibios y varias bases de datos moleculares comentadas, y a la creación de la comunidad de investigación. portal web. [62] En 2022, un primer mapa espaciotemporal reveló conocimientos clave sobre la regeneración cerebral del ajolote y también proporcionó la interpretación interactiva del telencéfalo regenerativo del ajolote a través del atlas transcriptómico espaciotemporal . [63] [64]
Los anuros (ranas) sólo pueden regenerar sus extremidades durante el desarrollo embrionario. [65] Las especies reactivas de oxígeno (ROS) parecen ser necesarias para una respuesta de regeneración en las larvas de anuro. [66] La producción de ROS es esencial para activar la vía de señalización Wnt, que se ha asociado con la regeneración en otros sistemas. [66]
Una vez que el esqueleto de las extremidades se ha desarrollado en las ranas, no se produce la regeneración ( a Xenopus le puede crecer una punta cartilaginosa después de la amputación). [65] El Xenopus laevis adulto se utiliza como organismo modelo para la medicina regenerativa . En 2022, se demostró que un cóctel de fármacos y hormonas (1,4-DPCA, BDNF , hormona del crecimiento , resolvina D5 y ácido retinoico ), en una dosis única que dura 24 horas, desencadena la regeneración a largo plazo de las piernas en el adulto X. laevis . En lugar de una sola púa, a los 18 meses se obtiene un crecimiento en forma de paleta al final de la extremidad. [67]
Hydra es un género de pólipos de agua dulce del filo Cnidaria con células madre altamente proliferativasque les confiere la capacidad de regenerar todo su cuerpo. [68] Cualquier fragmento de más de unos pocos cientos de células epiteliales que se aísle del cuerpo tiene la capacidad de regenerarse en una versión más pequeña de sí mismo. [68] La alta proporción de células madre en la hidra respalda su eficiente capacidad regenerativa. [69]
La regeneración entre las hidras ocurre como la regeneración de los pies que surge de la parte basal del cuerpo y la regeneración de la cabeza que surge de la región apical. [68] Los tejidos de regeneración que se cortan de la región gástrica contienen polaridad, lo que les permite distinguir entre regenerar una cabeza en el extremo apical y un pie en el extremo basal para que ambas regiones estén presentes en el organismo recién regenerado. [68] La regeneración de la cabeza requiere una reconstrucción compleja del área, mientras que la regeneración del pie es mucho más simple, similar a la reparación de tejidos. [70] Sin embargo, tanto en la regeneración del pie como de la cabeza, hay dos cascadas moleculares distintas que ocurren una vez que el tejido está herido: una respuesta temprana a la lesión y una vía posterior impulsada por señales del tejido en regeneración que conduce a la diferenciación celular . [69] Esta respuesta de lesión temprana incluye el estiramiento de las células epiteliales para el cierre de la herida, la migración de progenitores intersticiales hacia la herida, la muerte celular , la fagocitosis de los restos celulares y la reconstrucción de la matriz extracelular. [69]
La regeneración en la hidra se ha definido como morfalaxis, el proceso en el que la regeneración resulta de la remodelación del material existente sin proliferación celular. [71] [72] Si una hidra se corta en dos pedazos, las secciones cortadas restantes forman dos hidras completamente funcionales e independientes, aproximadamente del mismo tamaño que las dos secciones cortadas más pequeñas. [68] Esto ocurre mediante el intercambio y reordenamiento de los tejidos blandos sin la formación de material nuevo. [69]
Durante la regeneración de la cabeza de Hydra hay cambios coordinados en la expresión genética y la regulación de la cromatina . [73] Un potenciador es una secuencia corta de ADN (50 a 1500 pares de bases) que puede unirse mediante factores de transcripción para aumentar la transcripción de un gen en particular . En las regiones potenciadoras que se activan durante la regeneración de la cabeza, suele aparecer un conjunto de motivos de factores de transcripción que parecen facilitar la expresión génica coordinada. [73]
Debido a la limitada literatura sobre el tema, se cree que las aves tienen capacidades regenerativas muy limitadas en la edad adulta. Algunos estudios [74] en gallos han sugerido que las aves pueden regenerar adecuadamente algunas partes de las extremidades y dependiendo de las condiciones en las que se produce la regeneración, como la edad del animal, la interrelación del tejido lesionado con otros músculos y El tipo de operación, puede implicar la regeneración completa de alguna estructura musculoesquelética. Werber y Goldschmidt (1909) descubrieron que el ganso y el pato eran capaces de regenerar sus picos después de una amputación parcial [74] y Sidorova (1962) observó la regeneración del hígado mediante hipertrofia en los gallos. [75] Las aves también son capaces de regenerar las células ciliadas de su cóclea después de un daño por ruido o por drogas ototóxicas. [76] A pesar de esta evidencia, los estudios contemporáneos sugieren que la regeneración reparadora en especies de aves se limita a períodos durante el desarrollo embrionario. Una serie de técnicas de biología molecular han logrado manipular vías celulares que se sabe que contribuyen a la regeneración espontánea en embriones de pollo. [77] Por ejemplo, la extirpación de una porción de la articulación del codo en un embrión de pollo mediante escisión en ventana o escisión en corte y la comparación de marcadores específicos del tejido articular y marcadores de cartílago mostraron que la escisión en ventana permitió que 10 de 20 extremidades se regeneraran y expresaran genes articulares de manera similar a un embrión en desarrollo. Por el contrario, la escisión en corte no permitió que la articulación se regenerara debido a la fusión de los elementos esqueléticos observada por la expresión de los marcadores del cartílago. [78]
De manera similar a la regeneración fisiológica del cabello en los mamíferos, las aves pueden regenerar sus plumas para repararlas dañadas o para atraer parejas con su plumaje. Por lo general, los cambios estacionales asociados con las temporadas de reproducción provocarán una señal hormonal para que las aves comiencen a regenerar sus plumas. Esto se ha inducido experimentalmente utilizando hormonas tiroideas en las aves rojas de Rhode Island. [79]
Los mamíferos son capaces de regeneración celular y fisiológica, pero generalmente tienen una capacidad regenerativa reparadora deficiente en todo el grupo. [1] [27] Ejemplos de regeneración fisiológica en mamíferos incluyen renovación epitelial (p. ej., piel y tracto intestinal), reemplazo de glóbulos rojos, regeneración de astas y ciclo del cabello. [80] [81] Los ciervos machos pierden sus astas anualmente durante los meses de enero a abril y luego, a través de la regeneración, pueden volver a crecerlas como un ejemplo de regeneración fisiológica. La cornamenta de un ciervo es el único apéndice de un mamífero que puede volver a crecer cada año. [82] Si bien la regeneración reparadora es un fenómeno poco común en los mamíferos, ocurre. Un ejemplo bien documentado es la regeneración de la punta del dedo distal al lecho ungueal. [83] También se ha observado regeneración reparadora en conejos, pikas y ratones espinosos africanos. En 2012, los investigadores descubrieron que dos especies de ratones espinosos africanos , Acomys kempi y Acomys percivali , eran capaces de regenerar completamente el tejido liberado autotómicamente o dañado de otro modo. Estas especies pueden regenerar folículos pilosos, piel, glándulas sudoríparas , pelaje y cartílago. [84] Además de estas dos especies, estudios posteriores demostraron que Acomys cahirinus podía regenerar la piel y el tejido extirpado del pabellón auricular. [85] [86]
A pesar de estos ejemplos, se acepta generalmente que los mamíferos adultos tienen una capacidad regenerativa limitada en comparación con la mayoría de los embriones/larvas de vertebrados , las salamandras adultas y los peces. [87] Pero el enfoque de terapia de regeneración de Robert O. Becker , utilizando estimulación eléctrica, ha mostrado resultados prometedores para ratas [88] y mamíferos en general. [89]
Algunos investigadores también han afirmado que la cepa de ratón MRL exhibe capacidades regenerativas mejoradas. El trabajo que comparó la expresión genética diferencial de ratones MRL curativos sin cicatrices y una cepa de ratón C57BL/6 que cura mal , identificó 36 genes que diferencian el proceso de curación entre ratones MRL y otros ratones. [90] [91] El estudio del proceso regenerativo en estos animales tiene como objetivo descubrir cómo duplicarlos en humanos, como la desactivación del gen p21. [92] [93] Sin embargo, trabajos recientes han demostrado que los ratones MRL en realidad cierran pequeños orificios en las orejas con tejido cicatricial, en lugar de regeneración como se afirmó originalmente. [85]
Los ratones MRL no están protegidos contra el infarto de miocardio ; La regeneración del corazón en los mamíferos adultos ( neocardiogénesis ) es limitada, porque casi todas las células del músculo cardíaco están terminalmente diferenciadas . Los ratones MRL muestran la misma cantidad de daño cardíaco y formación de cicatrices que los ratones normales después de un ataque cardíaco. [94] Sin embargo, estudios recientes proporcionan evidencia de que este puede no ser siempre el caso, y que los ratones MRL pueden regenerarse después de un daño cardíaco. [95]
Se está investigando la regeneración de tejidos u órganos perdidos en el cuerpo humano. Algunos tejidos, como la piel, vuelven a crecer con bastante facilidad; Se pensaba que otros tenían poca o ninguna capacidad de regeneración, pero las investigaciones en curso sugieren que hay alguna esperanza para una variedad de tejidos y órganos. [1] [96] Los órganos humanos que han sido regenerados incluyen la vejiga, la vagina y el pene. [97]
Como todos los metazoos , los humanos son capaces de regenerarse fisiológicamente (es decir, el reemplazo de células durante el mantenimiento homeostático que no requiere lesión). Por ejemplo, la regeneración de los glóbulos rojos a través de la eritropoyesis se produce mediante la maduración de los eritrocitos a partir de células madre hematopoyéticas en la médula ósea, su posterior circulación durante unos 90 días en el torrente sanguíneo y su eventual muerte celular en el bazo. [98] Otro ejemplo de regeneración fisiológica es el desprendimiento y reconstrucción de un endometrio funcional durante cada ciclo menstrual en las mujeres en respuesta a los diferentes niveles de estrógeno y progesterona circulantes. [99]
Sin embargo, los seres humanos tienen una capacidad limitada de regeneración reparadora, que se produce en respuesta a una lesión. Una de las respuestas regenerativas más estudiadas en humanos es la hipertrofia del hígado después de una lesión hepática. [100] [101] Por ejemplo, la masa original del hígado se restablece en proporción directa a la cantidad de hígado extirpado después de una hepatectomía parcial, [102] lo que indica que las señales del cuerpo regulan la masa del hígado con precisión, tanto positiva como negativamente. negativamente, hasta alcanzar la masa deseada. Esta respuesta se considera regeneración celular (una forma de hipertrofia compensatoria) donde la función y la masa del hígado se regeneran mediante la proliferación de células hepáticas maduras existentes (principalmente hepatocitos ), pero no se recupera la morfología exacta del hígado. [101] Este proceso está impulsado por vías reguladas por factores de crecimiento y citoquinas. [100] La secuencia normal de inflamación y regeneración no funciona con precisión en el cáncer. Específicamente, la estimulación de las células por citoquinas conduce a la expresión de genes que cambian las funciones celulares y suprimen la respuesta inmune. [103]
La neurogénesis adulta es también una forma de regeneración celular. Por ejemplo, la renovación de las neuronas del hipocampo ocurre en humanos adultos normales a una tasa de renovación anual del 1,75% de las neuronas. [104] Se ha descubierto que la renovación de los miocitos cardíacos ocurre en humanos adultos normales, [105] y a un ritmo mayor en adultos después de una lesión cardíaca aguda, como un infarto. [106] Incluso en el miocardio adulto después de un infarto, la proliferación solo se encuentra en alrededor del 1% de los miocitos alrededor del área de la lesión, lo que no es suficiente para restaurar la función del músculo cardíaco . Sin embargo, esto puede ser un objetivo importante para la medicina regenerativa, ya que implica que se puede inducir la regeneración de los cardiomiocitos y, en consecuencia, del miocardio.
Otro ejemplo de regeneración reparadora en humanos es la regeneración de la punta de los dedos, que ocurre después de la amputación de la falange distal al lecho ungueal (especialmente en niños) [107] [108] y la regeneración de las costillas, que ocurre después de una osteotomía para el tratamiento de la escoliosis (aunque generalmente la regeneración es solo parcial). y puede tardar hasta un año). [109]
Otro ejemplo más de regeneración en humanos es la regeneración del conducto deferente , que ocurre después de una vasectomía y que resulta en el fracaso de la vasectomía. [110]
La capacidad y el grado de regeneración en los reptiles difieren entre las distintas especies (ver [111] ), pero el fenómeno más notable y mejor estudiado es la regeneración de la cola en los lagartos . [112] [113] [114] Además de los lagartos, se ha observado regeneración en la cola y el hueso maxilar de los cocodrilos y también se ha observado neurogénesis en adultos. [112] [115] [116] La regeneración de la cola nunca se ha observado en serpientes , pero mira. [111] Los lagartos poseen la mayor capacidad regenerativa como grupo. [113] [114] [117] Después de la pérdida autótoma de la cola, la regeneración epimórfica de una nueva cola se produce a través de un proceso mediado por blastema que da como resultado una estructura funcional y morfológicamente similar. [112] [113]
Se ha estimado que el tiburón promedio pierde entre 30.000 y 40.000 dientes a lo largo de su vida. Los tiburones leopardo reemplazan habitualmente sus dientes cada 9 a 12 días y este es un ejemplo de regeneración fisiológica. Esto puede ocurrir porque los dientes de tiburón no están adheridos a un hueso, sino que se desarrollan dentro de una cavidad ósea. [74]
La regeneración de rodopsina se ha estudiado en rayas y rayas. Después del fotoblanqueo completo, la rodopsina puede regenerarse completamente en 2 horas en la retina . [118]
Los tiburones bambú blanco pueden regenerar al menos dos tercios de su hígado y esto se ha relacionado con tres micro ARN, xtr-miR-125b, fru-miR-204 y has-miR-142-3p_R-. En un estudio, se extirparon dos tercios del hígado y en 24 horas más de la mitad del hígado había sufrido hipertrofia . [119]
Algunos tiburones pueden regenerar escamas e incluso piel después de sufrir un daño. Dentro de las dos semanas posteriores a la herida en la piel, se secreta moco en la herida y esto inicia el proceso de curación. Un estudio mostró que la mayor parte del área herida se regeneró en 4 meses, pero el área regenerada también mostró un alto grado de variabilidad. [120]
(1) Regeneración completa: el tejido nuevo es el mismo que el tejido que se perdió. Una vez completado el proceso de reparación, la estructura y función del tejido lesionado son completamente normales.
El tejido nuevo no es el mismo que el tejido que se perdió. Una vez completado el proceso de reparación, se produce una pérdida en la estructura o función del tejido lesionado. En este tipo de reparación, es común que el tejido de granulación (tejido conectivo estromal) prolifere para llenar el defecto creado por las células necróticas. Luego, las células necróticas son reemplazadas por tejido cicatricial.
Los macrófagos son un tipo de células reparadoras que devoran células muertas y patógenos, y hacen que otras células inmunes respondan a los patógenos.
Una vez finalizado el proceso de reparación, la estructura y función del tejido lesionado son completamente normales. Este tipo de regeneración es común en situaciones fisiológicas. Ejemplos de regeneración fisiológica son el reemplazo continuo de las células de la piel y la reparación del endometrio después de la menstruación. La regeneración completa puede ocurrir en situaciones patológicas en tejidos que tienen buena capacidad regenerativa.