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Vía de señalización del hipopótamo

MST1 , el homólogo humano de la proteína Hippo, es parte de la vía de señalización del hipopótamo en humanos.

La vía de señalización del hipopótamo , también conocida como vía Salvador-Warts-Hippo ( SWH ) , es una vía de señalización que controla el tamaño de los órganos en animales mediante la regulación de la proliferación celular y la apoptosis . La vía toma su nombre de uno de sus componentes de señalización clave: la proteína quinasa Hippo (Hpo). Las mutaciones en este gen provocan un crecimiento excesivo de tejido o un fenotipo similar al del " hipopótamo " .

Una cuestión fundamental en biología del desarrollo es cómo sabe un órgano que deja de crecer después de alcanzar un tamaño determinado. El crecimiento de los órganos depende de varios procesos que ocurren a nivel celular, incluida la división celular y la muerte celular programada (o apoptosis). La vía de señalización del hipopótamo participa en la restricción de la proliferación celular y la promoción de la apoptosis. Como muchos cánceres se caracterizan por una división celular desenfrenada, esta vía de señalización se ha vuelto cada vez más importante en el estudio del cáncer humano . [1] La vía del hipopótamo también tiene un papel fundamental en la autorrenovación y expansión de células madre y células progenitoras específicas de tejidos. [2]

La vía de señalización del hipopótamo parece estar muy conservada . Si bien la mayoría de los componentes de la vía del hipopótamo se identificaron en la mosca de la fruta ( Drosophila melanogaster ) mediante análisis genéticos en mosaico , posteriormente se han encontrado ortólogos de estos componentes (genes que están relacionados a través de eventos de especiación y, por lo tanto, tienden a conservar la misma función en diferentes especies ). en mamíferos . Así, la delimitación de la vía en Drosophila ha ayudado a identificar muchos genes que funcionan como oncogenes o supresores de tumores en mamíferos.

Mecanismo

La vía del hipopótamo consiste en una cascada de quinasas centrales en la que Hpo fosforila (Drosophila) la proteína quinasa Warts (Wts). [3] [4] Hpo (MST1/2 en mamíferos) es un miembro de la familia Ste-20 de proteínas quinasas. Este grupo altamente conservado de serina/treonina quinasas regula varios procesos celulares, incluida la proliferación celular, la apoptosis y diversas respuestas al estrés. [5] Una vez fosforilado, Wts ( LATS1 /2 en mamíferos) se vuelve activo. Misshapen (Msn, MAP4K4/6/7 en mamíferos) y Happyhour (Hppy, MAP4K1/2/3/5 en mamíferos) actúan en paralelo a Hpo para activar Wts. [6] [7] [8] Wts es una quinasa nuclear relacionada con DBF-2. Estas quinasas son reguladores conocidos de la progresión, el crecimiento y el desarrollo del ciclo celular. [9] Se sabe que dos proteínas facilitan la activación de Wts: Salvador (Sav) y Mob como supresor de tumores (Mats). Sav ( SAV1 en mamíferos) es una proteína que contiene el dominio WW , lo que significa que esta proteína contiene una secuencia de aminoácidos en la que un triptófano y una prolina invariante están altamente conservados. [10] Hpo puede unirse y fosforilar a Sav, que puede funcionar como una proteína de andamio porque esta interacción Hpo-Sav promueve la fosforilación de Wts. [11] Hpo también puede fosforilar y activar Mats (MOBKL1A/B en mamíferos), lo que permite a Mats asociarse y fortalecer la actividad quinasa de Wts. [12]

Los Wts activados pueden luego fosforilar e inactivar el coactivador transcripcional Yorkie (Yki). Yki no puede unirse al ADN por sí solo. En su estado activo, Yki se une al factor de transcripción festoneado (Sd) y el complejo Yki-Sd se localiza en el núcleo. Esto permite la expresión de varios genes que promueven el crecimiento de órganos, como la ciclina E , que promueve la progresión del ciclo celular, y diap1 ( inhibidor de la proteína-1 de la apoptosis de Drosophila ), que, como su nombre indica, previene la apoptosis. [13] Yki también activa la expresión del microARN gallo , un regulador de crecimiento positivo que afecta específicamente el número de células. [14] [15] Por lo tanto, la inactivación de Yki por Wts inhibe el crecimiento a través de la represión transcripcional de estos reguladores pro-crecimiento. Al fosforilar Yki en la serina 168, Wts promueve la asociación de Yki con las proteínas 14-3-3 , que ayudan a anclar Yki en el citoplasma e impiden su transporte al núcleo. En los mamíferos, los dos ortólogos de Yki son la proteína asociada a Sí (YAP) y el coactivador transcripcional con motivo de unión a PDZ ( WWTR1, también conocido como TAZ ). [16] Cuando se activan, YAP y TAZ pueden unirse a varios factores de transcripción, incluidos p73 , Runx2 y varios TEAD. [17] YAP regula la expresión de Hoxa1 y Hoxc13 en células epiteliales humanas y de ratón in vivo e in vitro. [18]

Los reguladores aguas arriba de la cascada central de quinasas Hpo/Wts incluyen la proteína transmembrana Grasa y varias proteínas asociadas a la membrana. Como cadherina atípica , la grasa (FAT1-4 en mamíferos) puede funcionar como receptor, aunque no se ha identificado positivamente un ligando extracelular. Se sabe que la proteína de superficie celular anclada a GPI , glipican-3 (GPC3), interactúa con Fat1 en el cáncer de hígado humano. [19] También se ha demostrado que GPC3 modula la señalización de Yap en el cáncer de hígado. [20] Si bien se sabe que la grasa se une a otra cadherina atípica, Dachsous (Ds), durante el modelado del tejido, [21] no está claro qué papel tiene la Ds en la regulación del crecimiento del tejido. Sin embargo, la grasa se reconoce como un regulador ascendente de la vía Hpo. La grasa activa Hpo a través de la proteína apical Expandida (Ej; FRMD6/Willin en mamíferos). Ex interactúa con otras dos proteínas localizadas apicalmente, Kibra ( KIBRA en mamíferos) y Merlin (Mer; NF2 en mamíferos), para formar el complejo Kibra-Ex-Mer (KEM). Tanto Ex como Mer son proteínas que contienen el dominio FERM , mientras que Kibra, como Sav, es una proteína que contiene el dominio WW. [22] El complejo KEM interactúa físicamente con la cascada de quinasa Hpo, localizando así la cascada de quinasa central en la membrana plasmática para su activación. [23] La grasa también puede regular Wts independientemente de Ex/Hpo, a través de la inhibición de la miosina no convencional Dachs. Normalmente, los Dachs pueden unirse y promover la degradación de los Wts. [24]

en cancer

En la mosca de la fruta, la vía de señalización del hipopótamo implica una cascada de quinasas que involucra a las proteínas quinasas Salvador (Sav), Warts (Wts) e Hippo (Hpo) . [25] Muchos de los genes implicados en la vía de señalización del hipopótamo se reconocen como supresores de tumores , mientras que Yki/YAP/TAZ se identifica como un oncogén . YAP/TAZ puede reprogramar células cancerosas en células madre cancerosas . [26] Se ha descubierto que YAP está elevado en algunos cánceres humanos, incluido el cáncer de mama , el cáncer colorrectal y el cáncer de hígado . [27] [28] [29] Esto puede explicarse por el papel recientemente definido de YAP en la superación de la inhibición de contacto , una propiedad fundamental de control del crecimiento de las células normales in vitro e in vivo , en la que la proliferación se detiene después de que las células alcanzan la confluencia [30] (en cultura) u ocupar el máximo espacio disponible dentro del cuerpo y tocarse entre sí. Esta propiedad normalmente se pierde en las células cancerosas, lo que les permite proliferar de forma descontrolada. [31] De hecho, la sobreexpresión de YAP antagoniza la inhibición del contacto. [32]

Muchos de los componentes de la vía reconocidos como genes supresores de tumores están mutados en los cánceres humanos. Por ejemplo, se han encontrado mutaciones en Fat4 en el cáncer de mama, [33] mientras que NF2 está mutada en schwannomas familiares y esporádicos . [34] Además, varias líneas celulares de cáncer humano invocan mutaciones de las proteínas SAV1 y MOBK1B. [35] [36] Sin embargo, una investigación reciente realizada por Marc Kirschner y Taran Gujral ha demostrado que los componentes de la vía del hipopótamo pueden desempeñar un papel más matizado en el cáncer de lo que se pensaba anteriormente. La inactivación de la vía del hipopótamo mejoró el efecto de 15 medicamentos oncológicos aprobados por la FDA al promover la quimiorretención. [37] En otro estudio, se encontró que las quinasas LATS1/2 de la vía del hipopótamo suprimen la inmunidad contra el cáncer en ratones. [38]

Como objetivo de drogas

Dos nuevas empresas de oncología respaldadas por empresas, Vivace Therapeutics y Nivien Therapeutics, filial de General Biotechnologies, están desarrollando activamente inhibidores de quinasa dirigidos a la vía del hipopótamo. [39]

Regulación del tamaño de los órganos humanos.

El corazón es el primer órgano que se forma durante el desarrollo de los mamíferos. Un corazón funcional y de tamaño adecuado es vital durante toda la vida. La pérdida de cardiomiocitos debido a lesiones o enfermedades conduce a insuficiencia cardíaca, que es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad humana. Desafortunadamente, el potencial regenerativo del corazón adulto es limitado. La vía del hipopótamo es una cascada de señalización identificada recientemente que desempeña un papel evolutivamente conservado en el control del tamaño de los órganos al inhibir la proliferación celular, promover la apoptosis, regular el destino de las células madre/progenitoras y, en algunas circunstancias, limitar el tamaño de las células. Las investigaciones indican un papel clave de esta vía en la regulación de la proliferación de cardiomiocitos y el tamaño del corazón. La inactivación de la vía del hipopótamo o la activación de su efector posterior, el coactivador de transcripción de proteínas asociado a Sí, mejora la regeneración cardíaca. Se sabe que varias señales ascendentes conocidas de la vía del hipopótamo, como el estrés mecánico, la señalización del receptor acoplado a proteína G y el estrés oxidativo, desempeñan funciones críticas en la fisiología cardíaca. Además, se ha demostrado que la proteína asociada a Yes regula el destino de los cardiomiocitos a través de múltiples mecanismos transcripcionales. [40] [41] [42]

Confusión de nombres de genes

Tenga en cuenta que la proteína Hippo TAZ a menudo se confunde con el gen TAZ, que no está relacionado con la vía del hipopótamo. El gen TAZ produce la proteína tafazzin. El nombre oficial del gen de la proteína Hippo TAZ es WWTR1. Además, los nombres oficiales de MST1 y MST2 son STK4 y STK3, respectivamente. Todas las bases de datos de bioinformática utilizan los símbolos genéticos oficiales, y las fuentes comerciales de cebadores de PCR o ARNip también utilizan los nombres oficiales de los genes.

Tabla de resumen

Referencias

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Otras lecturas