Las resolvinas son mediadores pro-resolución (SPM) especializados derivados de ácidos grasos omega-3 , principalmente ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), así como de dos isómeros del ácido docosapentaenoico (DPA), uno omega-3 y otro. Ácido graso omega-6 . Como autacoides similares a hormonas que actúan sobre los tejidos locales, las resolvinas están bajo investigación preliminar por su participación en la promoción de la restauración de la función celular normal después de la inflamación que se produce después de una lesión tisular. [1] [2] Las resolvinas pertenecen a una clase de metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) denominados mediadores proresolución especializados (SPM). [3] [4]
Las resolvinas (Rvs) se dividen en varias subclases basadas en los PUFA de cadena lineal a partir del cual se forman y derivan su estructura única. Las resolvinas Ds (RvD) son metabolitos de los PUFA de 22 carbonos, DHA (es decir, ácido 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -docosahexaenoico); las resolvinas Es (RvEs) son metabolitos del PUFA de 20 carbonos, EPA (es decir, ácido 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -eicosapentaenoico); las resolvinas D n-6DPA (RvDs n-6DPA ) son metabolitos del isómero DPA, ácido osbond (es decir, ácido 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z -docosapentaenoico); las resolvinas D n-3DPA (RvD n-3DPA ) son metabolitos del isómero DPA, ácido clupanodónico (es decir, ácido 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -docosapentaenoico); y las resolvinas Ts (RvTs) son metabolitos del ácido clupanodónico, que poseen un residuo hidroxilo 17 R , mientras que todas las resolvinas RvD n-3DPA tienen un residuo hidroxilo 17 S. Ciertos isómeros de RvD se denominan resolvina D activada por aspirina (AT-RvD) porque su síntesis se inicia mediante una enzima COX2 modificada por fármaco para formar 17 ( R ) hidroxilo en lugar del residuo 17 ( S ) hidroxilo de los RvE; sin embargo, una enzima(s) del citocromo P450 no identificada a partir de 2023 también puede formar este intermedio 17( R )-hidroxi y contribuir así a la producción de AT-RvEs. Todas las resolvinas citadas, excepto la RvD n-6DPA, son metabolitos de ácidos grasos omega-3 . [3] [4]
Las siguientes enzimas oxigenasas pueden ser responsables de metabolizar los PUFA a resolvinas: 15-lipoxigenasa-1 (es decir, ALOX15 ), posiblemente 15-lipoxigenasa-2 (es decir, ALOX15B ), 5-lipoxigenasa (es decir, ALOX5 ), ciclooxigenasa-2 (es decir, COX-2 ) y ciertas monooxigenasas del citocromo P450 . [3] [5]
Los RvD son metabolitos polihidroxilados del DHA. Hasta la fecha, se han descrito seis RvD, que varían en el número, posición y quiralidad de sus residuos hidroxilo, así como en la posición y la isomería cis-trans de sus 6 dobles enlaces . Estos son: RvD1 (7 S ,8 R ,17 S -trihidroxi-DHA), RvD2 (7 S ,16 R ,17 S -trihidroxi-DHA), RvD3 (4 S ,7 R ,17 S -trihidroxi-DHA) , RvD4 (4 S ,5,17 S -trihidroxi-DHA; quiralidad en la posición 5 aún no determinada a partir de 2023), RvD5 (7 S ,17 S -dihidroxi-DHA) y RvD6 (4 S ,17 S -dihidroxi -DHA). (Las estructuras de estos RvD se definen con más detalle en Mediadores pro-resolutivos especializados § Resolvinas derivadas de DHA ). Estos metabolitos están formados por una amplia gama de células y tejidos mediante el metabolismo inicial de DHA a 7 S -hidroperoxi-DHA y 4 S -hidroperoxi-DHA por una 15-lipoxigenasa (ya sea ALOX15 o posiblemente ALOX15B) seguido por el metabolismo adicional de los dos intermedios por ALOX5 a sus derivados 17-hidroperoxi; estos productos dihidroperoxi se modifican aún más a los RvD citados mediante estas oxigenasas o mediante reacciones no enzimáticas y la conversión de sus residuos peroxi en peroxidasas celulares ubicuas. [3] [5]
Los RvE son metabolitos di o trihidroxilo del EPA. Hasta la fecha se han descrito cuatro RvE: RvE1 (5 S ,12 R ,18 R -trihidroxi-EPA), 18 S -Rv1 (5 S ,12 R ,18 S -trihidroxi-EPA), RvE2 (5 S ,18 R -dihidroxi-EPA) y RvE3 (17 R , 18 R/S -dihidroxi-EPA). (Las estructuras de los RvE se definen con más detalle en Mediadores pro-resolución especializados § resolvinas derivadas de la EPA ). Las resolvinas Es se forman de manera similar a las resolvinas AT Ts. La actividad de la COX-2 modificada por aspirina o atorvastatina o, alternativamente, una citocromo P450 monoxigenasa microbiana o posiblemente de mamífero metaboliza el EPA a su derivado 18 R -hidroperoxi; este intermedio es luego metabolizado adicionalmente por ALOX5 a un epóxido 5,6 que se hidroliza enzimáticamente o no enzimáticamente a RvE1 y 18 S -RvE1 o se reduce a RvE2; alternativamente, el 18 R -hidroperóxido se convierte en el producto diol vecinal 17 R ,18 S , RvE3. [3] [5]
Las plaquetas humanas pretratadas con aspirina o atorvastatina metabolizan el omega-3 DPA, ácido clupanodónico (DPA n-3 ) por la COX2 tratada con aspirina o con atorvastatina a un intermedio 13 S -hidroperoxi (la aspirina y la atorvastatina cambian la actividad de la COX2 de una ciclooxigenasa El intermediario luego pasa a los neutrófilos humanos cercanos que lo metabolizan, probablemente mediante la actividad de la enzima ALOX5, en cuatro metabolitos polihidroxilo : RvT1 (7 S , 13 R , 20 S -trihidroxi-8 E , 10 ). Z ,14 E ,16 Z ,18 E -DPA), RvT2 (7 S ,12 R ,13 S -trihidroxi-8 Z ,10 E ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA), RvT3 (7 S , 8 R ,13 S -trihidroxi-9 E ,11 E ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA) y RvT4 (7 S ,13 R -dihidroxi-8 E ,10 Z ,14 E ,16 Z ,19 Z -DPA). [6] Estudios posteriores encontraron que estos cuatro RvT también están formados por mezclas de neutrófilos humanos y células del endotelio vascular y, además, se detectan en tejidos infectados de roedores y humanos. [7] [8]
Después de una lesión tisular, la respuesta inflamatoria es un proceso protector para promover la restauración del tejido a la homeostasis . [2] La resolución de la inflamación implica varios mediadores lipídicos especializados, incluidas las resolvinas. [1] [2] Las resolvinas están bajo investigación de laboratorio por su potencial para actuar a través de receptores acoplados a proteína G (GPR): 1) RvD1 y AT-RvD1 actúan a través del receptor del péptido formilo 2 , que también es activado por ciertas lipoxinas y es por lo tanto, a menudo se denomina receptor ALX/FPR2; 2) RvD1, AT-RVD1, RvD3, AT-RvD3 y RvD5 actúan a través del receptor GPR32 , que ahora también se denomina receptor RVD1; 3) RvD2 actúa a través del receptor GPR18, también denominado ahora receptor RvD2; y 4) RvE1 y el análogo 18( S ) de RvE1 son activadores completos, mientras que RvE2 es un activador parcial del receptor CMKLR1 . Todos estos receptores activan sus células madre a través de vías estándar movilizadas por GPR. [4] [9] RvE1, 18( S )-RvE1 y RvE2 inhiben el receptor 1 de leucotrienos B4, que es el receptor de los metabolitos de PUFA que promueven la inflamación, como LTB4 y el estereoisómero R de 12-HETE ; al inhibir la acción de estos mediadores proinflamatorios. [5] [9]