Los mediadores pro-resolución especializados ( SPM , también denominados mediadores pro-resolución especializados ) son una clase grande y creciente de moléculas de señalización celular formadas en las células por el metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) por una o una combinación de lipoxigenasa , ciclooxigenasa y citocromo P450. enzimas monooxigenasas. Los estudios preclínicos , principalmente en modelos animales y tejidos humanos, implican a la SPM en la orquestación de la resolución de la inflamación . [1] [2] [3] Los miembros destacados incluyen las resolvinas y las protecciones .
SPM se une a la larga lista de otros agentes fisiológicos que tienden a limitar la inflamación (ver Inflamación § Resolución ), incluidos glucocorticoides , interleucina 10 (una citocina antiinflamatoria), antagonista del receptor de interleucina 1 (un inhibidor de la acción de la citocina proinflamatoria, interleucina 1 ), anexina A1 (un inhibidor de la formación de metabolitos proinflamatorios de ácidos grasos poliinsaturados y resolvinas gaseosas, monóxido de carbono (ver Monóxido de carbono § Fisiología ), óxido nítrico (ver Óxido nítrico § Funciones biológicas ) y sulfuro de hidrógeno ( ver Sulfuro de hidrógeno §§ Biosíntesis en el cuerpo y Toxicidad ) [4] [5]
Las funciones absolutas y relativas del SPM junto con otros agentes antiinflamatorios fisiológicos en la resolución de las respuestas inflamatorias humanas aún no se han definido con precisión. Sin embargo, los estudios sugieren que las SPM sintéticas que son resistentes a la inactivación metabólica prometen ser herramientas farmacológicas clínicamente útiles para prevenir y resolver una amplia gama de respuestas inflamatorias patológicas junto con la destrucción de tejido y la morbilidad que causan estas respuestas. Según estudios en modelos animales, las enfermedades basadas en inflamación que pueden tratarse con tales análogos de SPM metabólicamente resistentes incluyen no sólo respuestas patológicas y que dañan los tejidos a patógenos invasores , sino también una amplia gama de afecciones patológicas en las que la inflamación es un factor contribuyente, como la alergia. enfermedades inflamatorias (p. ej. , asma , rinitis ), enfermedades autoinmunes (p. ej. , artritis reumatoide , lupus eritematoso sistémico ), psoriasis , enfermedades de aterosclerosis que provocan ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares , diabetes tipo 1 y 2 , síndrome metabólico y ciertos síndromes de demencia (p. ej., enfermedad de Alzheimer) . enfermedad , enfermedad de Huntington ). [1] [2] [3]
Muchos de los SPM son metabolitos de los ácidos grasos omega-3 y se ha propuesto que son responsables de las acciones antiinflamatorias que se atribuyen a las dietas ricas en ácidos grasos omega-3. [6]
Durante la mayor parte de su primer período de estudio, las respuestas inflamatorias agudas se consideraron reacciones autolimitadas del sistema inmunológico innato ante organismos extraños invasores, lesiones tisulares y otras agresiones. Estas reacciones fueron orquestadas por diversos agentes de señalización solubles tales como a) factores quimiotácticos de oligopéptidos N-formilados derivados de organismos extraños (por ejemplo, N-formilmetionina-leucil-fenilalanina ); b) componentes del complemento C5a y C3a , que son factores quimiotácticos formados durante la activación del sistema del complemento sanguíneo del huésped por organismos invasores o tejidos lesionados; y c) citocinas proinflamatorias derivadas de la célula huésped (p. ej ., interleucina 1s ), quimiocinas proinflamatorias derivadas del huésped (p. ej. , CXCL8 , CCL2 , CCL3 , CCL4 , CCL5 , CCL11 , CXCL10 ), factor activador de plaquetas y metabolitos de AGPI, incluidos en particular leucotrienos (por ejemplo, LTB4 ), ácidos hidroxieicosatetraenoicos (por ejemplo, 5-HETE , 12-HETE ), el ácido heptadecatrienoico hidroxilado , 12-HHT y oxoeicosanoides (por ejemplo, 5-oxo-ETE ). Estos agentes funcionaron como señales proinflamatorias al aumentar la permeabilidad de los vasos sanguíneos locales; activar células proinflamatorias unidas a los tejidos, como mastocitos y macrófagos ; y atraer a sitios inflamatorios nacientes y activar neutrófilos , monocitos , eosinófilos , células T gamma delta y células T asesinas naturales circulantes . Luego, las células citadas procedieron a neutralizar los organismos invasores, limitar la lesión tisular e iniciar la reparación del tejido. Por lo tanto, se consideró que la respuesta inflamatoria clásica estaba completamente regulada por los agentes de señalización solubles. Es decir, los agentes se formaron, orquestaron una respuesta celular inflamatoria, pero luego se disiparon para permitir la resolución de la respuesta. [7] En 1974, sin embargo, Charles N. Serhan , Mats Hamberg y Bengt Samuelsson , descubrieron que los neutrófilos humanos metabolizan el ácido araquidónico en dos nuevos productos que contienen 3 residuos de hidroxilo y 4 dobles enlaces. a saber, ácido 5,6,15-trihidroxi-7,9,11,13-icosatetraenoico y ácido 5,14,15-trihidroxi-6,8,10,12-icosatetraenoico. [8] [9] Estos productos ahora se denominan lipoxina A4 y B4, respectivamente. Si bien inicialmente se descubrió que tenían actividad in vitro , lo que sugiere que podrían actuar como agentes proinflamatorios, Serhan y sus colegas y otros grupos descubrieron que las lipoxinas, así como una gran cantidad de metabolitos recientemente descubiertos de otros PUFA, poseen principalmente, si no exclusivamente, propiedades antiinflamatorias. actividades y por lo tanto pueden ser cruciales para causar la resolución de la inflamación. Desde este punto de vista, las respuestas inflamatorias no son autolimitadas sino que están limitadas por la formación de un grupo particular de metabolitos de AGPI que contrarrestan las acciones de las señales proinflamatorias. [10] Posteriormente, estos metabolitos de AGPI se clasificaron juntos y se denominaron mediadores pro-resolución especializados (es decir, SPM). [11]
La producción y las actividades del SPM sugieren una nueva visión de la inflamación en la que la respuesta inicial a organismos extraños, lesiones tisulares u otras agresiones involucra numerosas moléculas de señalización celular solubles que no solo reclutan varios tipos de células para promover la inflamación, sino que al mismo tiempo hacen que estas células produzcan SPM que se retroalimentan de sus células madre y de otras células para amortiguar su actividad proinflamatoria y promover la reparación. La resolución de una respuesta inflamatoria es, por lo tanto, un proceso activo en lugar de autolimitado que se pone en marcha, al menos en parte, por los mediadores proinflamatorios iniciadores (p. ej., prostaglandina E2 y prostaglandina D2 ), que instruyen a las células relevantes a producir SPM y asumir un fenotipo más antiinflamatorio. Entonces, la resolución de la respuesta inflamatoria normal puede implicar cambiar la producción de metabolitos de PUFA proinflamatorios a antiinflamatorios. Las respuestas inflamatorias excesivas a las agresiones, así como muchas respuestas inflamatorias patológicas que contribuyen a diversas enfermedades como la aterosclerosis , la diabetes , la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad inflamatoria intestinal , etc. (ver Inflamación § Trastornos ) pueden reflejar, en parte, una falla en este cambio de clase. . Las enfermedades causadas o empeoradas por respuestas inflamatorias no adaptativas pueden ser susceptibles de tratamiento con SPM o SPM sintético que, a diferencia del SPM natural, resiste la inactivación metabólica in vivo. [2] [12] [13] Los SPM poseen actividades superpuestas que trabajan para resolver la inflamación. Los SPM (normalmente más de uno para cada acción enumerada) tienen las siguientes actividades antiinflamatorias en los tipos de células indicados, tal como se definen en estudios de modelos animales y humanos: [1] [14] [15] [16]
Los SPM también estimulan tipos de respuestas antiinflamatorias y reparadoras de tejidos en células epiteliales , células endoteliales , fibroblastos , células de músculo liso , osteoclastos , osteoblastos , células caliciformes y podocitos renales [1] , además de activar el sistema hemo oxigenasa de las células, aumentando así la producción del gasotransmisor protector de los tejidos, el monóxido de carbono (ver Monóxido de carbono § Fisiología ), en los tejidos inflamados. [17]
Los SPM son metabolitos del ácido araquidónico (AA), del ácido eicosapentaenoico (EPA), del ácido docosahexaenoico (DHA) o del n-3 DPA (es decir, 7 Z , 10 Z , 13 Z , 19 Z - ácido docosapentaenoico o ácido clupanodónico); estos metabolitos se denominan lipoxinas (Lx), resolvinas (Rv), protectinas (PD) (también denominadas neuroprotectinas [NP]) y maresinas (MaR). EPA, DHA y n-3 DPA son ácidos grasos n-3; Se propone que sus conversiones a SPM sean un mecanismo mediante el cual los ácidos grasos n-3 pueden mejorar las enfermedades inflamatorias (ver Ácidos grasos omega-3 § Inflamación ). [18] Los SPM actúan, al menos en parte, activando o inhibiendo las células mediante la unión y, por lo tanto, activando o inhibiendo la activación de receptores celulares específicos .
Las células humanas sintetizan LxA4 y LxB4 metabolizando en serie el ácido araquidónico (5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -ácido eicosatrienoico) con a) ALOX15 (o posiblemente ALOX15B ) seguido de ALOX5 ; b) ALOX5 seguido de ALOX15 (o posiblemente ALOX15B); oc ) ALOX5 seguido de ALOX12 . Las células y, de hecho, los humanos tratados con aspirina forman las lipoxinas 15 R -hidroxiepímeras de estas dos 15 S -lipoxinas , a saber, 15-epi-LXA4 y 15-epi-LXB4, a través de una vía que involucra ALOX5 seguido de los tratados con aspirina. ciclooxigenasa 2 (COX2). La COX-2 tratada con aspirina, aunque es inactiva en la metabolización del ácido araquidónico en prostanoides , metaboliza este PUFA en ácido 15 R -hidroperoxi-eicosatetraenoico, mientras que la vía ALOX15 (o ALOX15B) metaboliza el ácido araquidónico en ácido 15 S -hidroperoxi-eicosatetraenoico. Las dos lipoxinas activadas por aspirina (lipoxinas AT) o epilipoxinas difieren estructuralmente de LxA4 y LxB4 sólo en la quiralidad S versus R de su residuo 15-hidroxilo. Numerosos estudios han encontrado que estos metabolitos tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro y en modelos animales y en humanos pueden estimular las células uniéndose a ciertos receptores de estas células. [12] [19] [20] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (ETE significa ácido eicosatetraenoico), las principales actividades y los objetivos de los receptores celulares (cuando se conozcan).
Las resolvinas son metabolitos de los ácidos grasos omega-3 , EPA, DHA y 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z - ácido docosapentaenoico (n-3 DPA). Estos tres ácidos grasos omega-3 abundan en el pescado de agua salada, los aceites de pescado y otros mariscos. [18] El n-3 DPA (también denominado ácido clupanodónico) debe distinguirse de su isómero n-6 DPA, es decir, el ácido 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z -docosapentaenoico, también denominado ácido osbond.
Las células metabolizan el EPA (ácido 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -eicosapentaenoico) mediante una monooxigenasa(s) del citocromo P450 (en tejidos infectados, un citocromo P450 bacteriano puede proporcionar esta actividad) o ciclooxigenasa-2 tratada con aspirina. a 18 R -hidroperoxi-EPA que luego se reduce a 18 R -hidroxi-EPA y se metaboliza adicionalmente mediante ALOX5 a 5 S -hidroperoxi-18 R -hidroxi-EPA; el último producto puede reducirse a su producto 5,18-dihidroxi, RvE2, o convertirse en su 5,6-epóxido y luego actuar sobre él mediante una epóxido hidrolasa para formar un derivado de 5,12,18-trihidroxi, RvE1. In vitro, ALOX5 puede convertir 18 S -HETE en el análogo 18 S de RvE1 denominado 18 S -RvE1. 18 R -HETE o 18 S -HETE también pueden ser metabolizados por ALOX15 a su 17 S -hidroperoxi y luego reducidos a su producto 17 S -hidroxi, Rv3. Rv3, como se detectó en estudios in vitro, es una mezcla dihidroxi de isómeros 18 S -dihidroxi (es decir, 18 S -RvE3) y 18 R -dihidroxi (es decir, 18 R -RvE3), los cuales, similares a los otros metabolitos antes mencionados, poseen Potente actividad SPM en modelos in vitro y/o animales. [23] [24] [25] Los estudios in vitro encuentran que ALOX5 puede convertir 18 S -hidroperoxi-EPA en el análogo 18 S -hidroxi de RvE2 denominado 18 S -RvE2. 18 S -RvE2, sin embargo, tiene poca o ninguna actividad SPM [25] y, por lo tanto, no se considera un SPM aquí. La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (EPA significa ácido eicosapentaenoico), las principales actividades y los objetivos de los receptores celulares (cuando se conozcan).
Las células metabolizan el DHA (4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -ácido docosahexaenoico) mediante ALOX15 o una monooxigenasa(s) del citocromo P450 (las bacterias pueden proporcionar la actividad del citocromo P450 en tejidos infectados) o aspirina. -ciclooxigenasa-2 tratada a 17 S -hidroperoxi-DHA que se reduce a 17 S -hidroxi-DHA. ALOX5 metaboliza este intermedio a a) 7 S -hidroperoxi,17 S -hidroxi-DHA que luego se reduce a su análogo 7 S ,17 S -dihidroxi, RvD5; b) 4 S -hidroperoxi,17 S -hidroxi-DHA que se reduce a su análogo 4 S ,17 S -dihidroxi, RvD6; c) 7S , 8S - epoxi-17S - DHA que luego se hidroliza a productos 7,8,17-trihidroxi y 7,16,17-trihidroxi, RvD1 y RvD2, respectivamente; y d) 4 S ,5 S -epoxi-17 S -DHA que luego se hidroliza a productos 4,11,17-trihidroxi y 4,5,17-trihidroxi, RvD3 y RvD4, respectivamente. Estos seis RvD poseen un residuo 17 S -hidroxi; sin embargo, si la ciclooxigenasa-2 tratada con aspirina es la enzima iniciadora, contienen un residuo 17 R -hidroxi y se denominan 17 R -RvD, RvD activadas por aspirina o AT-RvD 1 a 6. En ciertos casos, la enzima iniciadora es la ciclooxigenasa-2 tratada con aspirina. Las estructuras de estos AT-RvD se asumen por analogía con las estructuras de sus homólogos RvD. Los estudios han encontrado que la mayoría (y presumiblemente todos) de estos metabolitos tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro y/o en modelos animales. [22] [23] [24] [29] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales, las principales actividades con citas y los objetivos de los receptores celulares de las resolvinas de la serie D.
Las resolvinas derivadas de n-3 DPA (es decir, ácido 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -docosahexaenoico) son SPM identificadas recientemente. En el sistema modelo utilizado para identificarlas, las plaquetas humanas pretratadas con aspirina para formar COX2 acetilada o la estatina , atorvastatina , para formar S-ntrosilada y modificar así la actividad de esta enzima, metabolizan el n-3 DPA para formar un 13 R -hidroperoxi-n-. 3 intermediario DPA que pasa a los neutrófilos humanos cercanos ; luego, estas células metabolizan el intermedio en cuatro metabolitos polihidroxilo denominados resolvina T1 (RvT1), RvT2, RvT3 y RvT4. (Aún no se ha determinado la quiralidad de sus residuos hidroxilo). Estas resolvinas de la serie T también se forman en ratones que experimentan respuestas inflamatorias experimentales y tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro e in vivo; son particularmente eficaces para reducir la inflamación sistémica y aumentar la supervivencia de ratones inyectados con dosis letales de la bacteria E. coli . [24] [37] [38] Otro conjunto de resolvinas n-3 DPA recientemente descritas, RvD1 n-3 , RvD2 n-3 y RvD5 n-3 , han sido nombradas en base a sus supuestas analogías estructurales con las derivadas de DHS. resolvinas RvD1, RvD2 y RvD5, respectivamente. Estas tres resolvinas n-3 derivadas de DPA no se han definido con respecto a la quiralidad de sus residuos hidroxilo o la isomería cis-trans de sus dobles enlaces, pero poseen una potente actividad antiinflamatoria en modelos animales y células humanas; también tienen acciones protectoras al aumentar la supervivencia de ratones sometidos a sepsis por E. coli . [38] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DPA significa ácido docosapentaenoico), las principales actividades y los objetivos de los receptores celulares (cuando se conozcan).
Las células metabolizan el DHA mediante ALOX15, mediante una monooxigenasa del citocromo P450 bacteriana o de mamífero (Cyp1a1, Cyp1a2 o Cyp1b1 en ratones; ver CYP450 §§ familias CYP en humanos y P450 en otras especies ) o mediante ciclooxigenasa-2 a 17 tratada con aspirina. intermedios S -hidroperoxi o 17 R -hidroperoxi (ver subsección anterior); este intermedio luego se convierte en un 16 S , 17 S - epóxido que luego se hidroliza (probablemente mediante una epóxido hidrolasa soluble a protectina D1 (PD1, también denominada neuroprotectina D1 [NPD1] cuando se forma en el tejido neural). [2] PDX es formado por el metabolismo del DHA por dos lipoxigenasas en serie, probablemente una 15-lipoxigenasa y ALOX12 . La 22-hidroxi-PD1 (también denominada 22-hidroxi-NPD1) se forma por la oxidación omega de PD1, probablemente por una enzima citocromo P450 no identificada . Los productos de omega-oxidación de la mayoría de los metabolitos bioactivos de AGPI son mucho más débiles que sus precursores, el 22-hidroxi-PD1 es tan potente como el PD1 en ensayos inflamatorios. El PD1 activado por aspirina (AT-PD1 o AP-NPD1) es el 17 R -hidroxilo Diastereómero de PD1 formado por el metabolismo inicial de DHA por la COX-2 tratada con aspirina o posiblemente una enzima del citocromo P450 a 17 R -hidroxi-DHA y su metabolismo posterior posiblemente de manera similar a la que forma PD1. 10-Epi-PD1 ( ent-AT-NPD1), el diastereómero 10 S -hidroxi de PD1, se ha detectado en pequeñas cantidades en neutrófilos humanos . Si bien no se ha definido su vía sintética in vivo, 10-epi-PD1 tiene actividad antiinflamatoria. [24] [40] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DHA significa ácido docosahexaenoico), las principales actividades, los objetivos de los receptores celulares (cuando se conozcan) y las páginas de Wikipedia que brindan más información sobre la actividad y las síntesis.
Se han descrito protecciones derivadas de n-3 DPA con similitudes estructurales con PD1 y PD2, que se ha determinado que se forman in vitro y en modelos animales, y se denominan PD1 n-3 y PD2 n-3 , respectivamente. Se supone que estos productos se forman en mamíferos mediante el metabolismo de n-3 DPA mediante una actividad 15-lipoxigenasa no identificada al intermedio 16,17-epóxido y la posterior conversión de este intermedio a los productos dihidroxilo PD1 n-3 y PD2. n-3 . PD1 n-3 tiene actividad antiinflamatoria en un modelo de peritonitis en ratones ; PD2 n-3 tiene actividad antiinflamatoria en un modelo in vitro. [38] [44] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DPA significa ácido docosapentaenoico), las principales actividades y los objetivos de los receptores celulares (cuando se conozcan).
Las células metabolizan el DHA mediante ALOX12 , otra lipoxigenasa (12/15-lipoxigenasa en ratones) o una vía no identificada a 13 S , 14 S - epóxido -4 Z , 7 Z , 9 E , 11 E , 16 Z , 19 Z. -DHA intermedio (13 S , 14 S -epoxi-maresina MaR) y luego hidrolizar este intermedio mediante una actividad epóxido hidrolasa (que poseen ALOX 12 y 12/15-lipoxigenasa de ratón) a MaR1 y MaR2. Durante este metabolismo, las células también forman 7-epi-Mar1, es decir, el isómero 7 S -12 E de Mar1, así como los metabolitos 14 S -hidroxi y 14 R -hidroxi del DHA. Estos últimos metabolitos hidroxi pueden convertirse mediante una enzima citocromo P450 no identificada en maresina similar a 1 (Mar-L1) y Mar-L2 mediante oxidación omega ; alternativamente, el DHA puede metabolizarse primero a 22-hidroxi-DHA mediante CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2D6 , CYP2E1 o CYP3A4 y luego metabolizarse a través de las vías de formación de epóxido citadas a Mar-L1 y MaR-L2. Los estudios han encontrado que estos metabolitos tienen una potente actividad antiinflamatoria in vitro y en modelos animales. [13] [23] [24] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DHA significa ácido docosahexaenoico), las principales actividades y los objetivos de los receptores celulares (cuando se conozcan).
Se supone que las maresinas derivadas de n-3 DPA se forman en mamíferos mediante el metabolismo de n-3 DPA mediante una actividad 12-lipoxigenasa indefinida a un intermediario 14-hidroperoxi-DPA y la posterior conversión de este intermedio en productos dihidroxilo que tienen Se han denominado MaR1 n-3 , MaR2 n-3 y MaR3 n-3 en función de sus analogías estructurales con MaR1, MaR2 y MaR3, respectivamente. Se ha descubierto que MaR1 n-3 y MaR n-3 poseen actividad antiinflamatoria en ensayos in vitro de la función de los neutrófilos humanos. Estas maresinas n-3 derivadas de DPA no se han definido con respecto a la quiralidad de sus residuos hidroxilo o la isomería cis-trans de sus dobles enlaces. [38] La siguiente tabla enumera las fórmulas estructurales (DPA significa ácido docosapentaenoico), las principales actividades y los objetivos de los receptores celulares (cuando se conozcan).
Recientemente se ha descrito y determinado que los siguientes metabolitos de AGPI, aunque aún no están clasificados formalmente como SPM, tienen actividad antiinflamatoria.
Se ha encontrado ácido 10 R ,17 S -dihidroxi-7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -docosapentaenoico (10 R ,17 S -diHDPA EEZ ) en exudados inflamados de modelos animales y posee propiedades in vitro e in vitro. actividad antiinflamatoria vivo casi tan potente como PD1. [41]
n-6 DPA (es decir, ácido 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z -docosapentaenoico o ácido osbond) es un isómero de n-3 DPA ( ácido clupanodónico ) que se diferencia del último ácido graso sólo en la ubicación de sus 5 dobles enlaces. Las células metabolizan el n-6 DPA a 7-hidroxi-DPA n-6 , 10,17-dihidroxi-DPA n-6 y 7,17-dihidroxi-DPA n-3 ; Se ha demostrado que los dos primeros metabolitos poseen actividad antiinflamatoria en estudios in vitro y en modelos animales. [38]
Las células metabolizan el DHA y el n-3 DPA mediante la COX2 a productos 13-hidroxi-DHA y 13-hidroxi-DPA n-3 y mediante la COX2 tratada con aspirina a productos 17-hidroxi-DHA y 17-hidroxi-DPA n-3 y pueden luego oxida estos productos a sus correspondientes derivados oxo (es decir, cetona ) , 13-oxo-DHA (también denominado derivado ox o de ácido graso electrofílico o EFOX-D6), 13-oxo-DPA n-3 ( EFOX -D5) , 17-oxo-DHA (17-EFOX-D6) y 17-oxo-DPA n-3 (17-EFOX-D3). Estos metabolitos oxo activan directamente el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas del receptor nuclear y poseen actividad antiinflamatoria, como se evalúa en sistemas in vitro. [38]
Éster de etanolamida de DHA (el análogo de DHA de la araquindoniletanolamida (es decir, anandamida ) se metaboliza a 10,17-dihidroxidocosahexaenoiletanolamida (10,17-diHDHEA) y/o 15-hidroxi-16(17)-epoxi-docosapentaenoiletanolamida (15-HEDPEA ) por tejido cerebral de ratón y neutrófilos humanos . Ambos compuestos poseen actividad antiinflamatoria in vitro; 15-HEDPEA también tiene efectos protectores de tejido en modelos de ratón de lesión pulmonar y reperfusión tisular. Al igual que la anandamida, ambos compuestos activaron el receptor cannabinoide . [47 ] [48]
Los derivados de PUFA que contienen una estructura de ciclopentenona son químicamente reactivos y pueden formar aductos con diversos tejidos diana, en particular proteínas. Algunas de estas PUFA-ciclopentenonas se unen a los residuos de azufre en el componente KEAP1 del complejo proteico KEAP1- NFE2L2 en el citosol de las células. Esto niega la capacidad de KEAP1 para unirse a NFE2L2; en consecuencia, NFE2L2 queda libre para translocarse a la nucleasa y estimular la transcripción de genes que codifican proteínas activas en la desintoxicación de especies reactivas de oxígeno ; este efecto tiende a reducir las reacciones inflamatorias. Las ciclopentenonas de AGPI también pueden reaccionar con el componente IKK2 del complejo proteico citosólico IKK2 - NFκB , inhibiendo así que NFκB estimule la transcripción de genes que codifican diversas proteínas proinflamatorias. Uno o ambos de estos mecanismos parecen contribuir a la capacidad de ciertas ciclopenetenonas PUFA altamente reactivas para exhibir actividad SPM. Las ciclopentenonas de PUFA incluyen dos prostaglandinas , (PG) Δ12-PGJ2 y 15-desoxi-Δ12,14-PGJ2, y dos isoprostanos , 5,6-epoxiisoprostano E2 y 5,6-epoxiisoprostano A2. Ambos PGJ2 son metabolitos derivados del ácido araquidónico producidos por ciclooxigenasas , principalmente COX-2 , que se induce en muchos tipos de células durante la inflamación. Ambos isoprostanos se forman de forma no enzimática como resultado del ataque del enlace del ácido araquidónico a los fosfolípidos celulares por parte de especies reactivas de oxígeno ; luego se liberan de los fosfolípidos para liberarse y atacar a sus proteínas objetivo. Se ha demostrado que los cuatro productos forman y poseen actividad SPM en varios estudios in vitro de tejido humano y animal, así como en estudios in vivo de modelos animales de inflamación; se les ha denominado mediadores pro-resolutivos de la inflamación [49]
Los ratones con deficiencia de su gen 12/15-lipoxigenasa (Alox15) exhiben una respuesta inflamatoria prolongada junto con varios otros aspectos de una respuesta inflamatoria patológicamente mejorada en modelos experimentales de lesión de la córnea , inflamación de las vías respiratorias y peritonitis . Estos ratones también muestran una tasa acelerada de progresión de la aterosclerosis, mientras que los ratones creados para sobreexpresar 12/15-lipoxigenasa exhiben una tasa retrasada de desarrollo de la aterosclerosis. Los conejos que sobreexpresan Alox15 exhibieron una destrucción de tejido y una pérdida ósea reducidas en un modelo de periodontitis . [2] De manera similar, los ratones con deficiencia de Alox5 exhiben un componente inflamatorio empeorado, falta de resolución y/o disminución de la supervivencia en modelos experimentales de enfermedad por virus respiratorio sincitial , enfermedad de Lyme , enfermedad por Toxoplasma gondii y lesión corneal . [2] Estos estudios indican que la supresión de la inflamación es una función importante de la 12/15-lipoxigenasa y Alox5 junto con los SPM que producen en al menos ciertos modelos experimentales de inflamación en roedores; Aunque estas lipoxigenasas de roedores difieren de las ALOX15 y ALOX5 humanas en el perfil de los metabolitos de PUFA que producen, así como en varios otros parámetros (por ejemplo, distribución tisular), estos estudios genéticos permiten que las ALOX15 y ALOX5 humanas y los SPM que producen puedan desempeñar un papel importante. funciones antiinflamatorias similares en humanos.
La eliminación simultánea de los tres miembros de la familia CYP1 de enzimas del citocromo P450 en ratones, es decir, Cyp1a1, Cyp1a2 y Cyp1b1, provocó un aumento en el reclutamiento de neutrófilos en el peritoneo en ratones sometidos a peritonitis experimental; Estos ratones con triple knockout también mostraron un aumento en el nivel de LTB4 en el líquido peritoneal y disminuciones en los niveles de NPD1 en el líquido peritoneal , así como los precursores de varios SPM, incluido el ácido 5-hidroxieicosatetraenoico , el ácido 15-hidroxieicosatetraenoico, el ácido 18-hidroxieicosapentaenoico y el 17-hidroxidocosahexaenoico. ácido y 14-hidroxidocosahexaenoico. Estos resultados respaldan la idea de que las enzimas Cyp1 contribuyen a la producción de ciertas SPM y respuestas inflamatorias en ratones; Por tanto, las enzimas CYP1 pueden desempeñar un papel similar en los seres humanos. [50]
En un ensayo controlado aleatorio , AT-LXA4 y un análogo comparativamente estable de LXB4, 15 R/S -metil-LXB4, redujeron la gravedad del eccema en un estudio de 60 bebés. [51] [52] Un análogo sintético de ReV1 se encuentra en pruebas clínicas de fase III (consulte Fases de investigación clínica ) para el tratamiento del síndrome del ojo seco basado en inflamación; Junto con este estudio, se están llevando a cabo otros ensayos clínicos (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 y NCT02329743) que utilizan un análogo de RvE1 para tratar diversas afecciones oculares. [15] RvE1, Mar1 y NPD1 se encuentran en estudios de desarrollo clínico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y pérdida auditiva. [2] Y, en un solo estudio, la LXA4 inhalada disminuyó la broncoprovocación iniciada por LTC4 en pacientes con asma. [15]