stringtranslate.com

Célula linfoide innata

Las células linfoides innatas ( ILC ) son la familia de células inmunes innatas descubierta más recientemente , derivadas de progenitores linfoides comunes (CLP). En respuesta al daño patógeno del tejido, las ILC contribuyen a la inmunidad mediante la secreción de moléculas de señalización y la regulación de las células inmunes tanto innatas como adaptativas. Las ILC son principalmente células residentes en los tejidos, que se encuentran tanto en tejidos linfoides (asociados inmunitariamente) como en tejidos no linfoides, y rara vez en la sangre. Son particularmente abundantes en las superficies mucosas y desempeñan un papel clave en la inmunidad y la homeostasis de las mucosas . Las características que permiten su diferenciación de otras células inmunes incluyen la morfología linfoide regular , la ausencia de receptores de antígenos reordenados que se encuentran en las células T y B (debido a la falta del gen RAG ) y marcadores fenotípicos generalmente presentes en las células mieloides o dendríticas . [1]

Con base en la diferencia en las vías de desarrollo, el fenotipo y las moléculas de señalización producidas, en 2013, las ILC se dividieron en tres grupos: 1, 2 y 3; sin embargo, después de una mayor investigación, ahora se dividen en cinco grupos: células NK , ILC1, ILC2 , ILC3 y células inductoras de tejido linfoide (LTi). [2] Las ILC están implicadas en múltiples funciones fisiológicas, incluida la homeostasis , morfogénesis , metabolismo , reparación y regeneración de los tejidos. Muchas de sus funciones son similares a las de las células T , por lo que se ha sugerido que son las contrapartes innatas de las células T. [3] La desregulación de las ILC puede provocar patologías inmunitarias como alergia , asma bronquial y enfermedades autoinmunes . [4]

Clasificación

El desarrollo de las ILC se inicia en respuesta a la presencia de factores de transcripción que se activan debido a la presencia de factores microambientales circundantes, como: citoquinas , ligandos de muesca y ritmo circadiano (cambios de comportamiento incorporados después de un ciclo diario). Una vez maduradas, las ILC liberan citoquinas. Por lo tanto, la clasificación de las ILC se basa en las diferencias en el factor de transcripción y los perfiles de citoquinas asociados con el desarrollo y la función de los diferentes subtipos de ILC. [5]

ILC del grupo 1

Los linajes de células ILC1 y NK divergen temprano en sus vías de desarrollo y pueden discriminarse por su diferencia en la dependencia de los factores de transcripción , su citotoxicidad y la expresión de sus marcadores residentes. Las células NK son células citotóxicas que circulan en el torrente sanguíneo y matan las células infectadas por virus y tumorales . Las ILC1 son células residentes en tejidos, no citotóxicas o débilmente citotóxicas, que funcionan en la defensa contra infecciones por virus y ciertas bacterias .

Debido a que las ILC1 y las células NK tienen características compartidas y no compartidas, la clasificación de las ILC1 humanas ha sido problemática. Ambos tipos de células producen IFN-γ como su citoquina principal y requieren el factor de transcripción T-bet para hacerlo. [6] Ambas células también pueden producir IFN-γ cuando las citoquinas IL-15 o IL-12 están reguladas positivamente en los tejidos después de una infección o lesión, y secretan TGFβ1 junto con IFN-γ cuando se estimulan. Esto impulsa la remodelación de la matriz extracelular y epitelial intestinal. [7] La ​​coestimulación con IL-18 también aumenta significativamente los niveles de IFN-γ. [8] La liberación de IFN-γ estimula los macrófagos y otros fagocitos mononucleares , para inducir un efecto antimicrobiano para erradicar las infecciones intracelulares. Los radicales de oxígeno producidos por ambos tipos de células también ayudan a erradicar la infección. Las ILC1 y las células NK también pueden producir TNF-α , lo que contribuye aún más a la respuesta inflamatoria, dependiendo de la expresión de su molécula.

Existen diferencias en la dependencia de los factores de transcripción entre las células NK y las ILC1. Aunque ambos tipos de células utilizan T-bet para el desarrollo, se ha descubierto que las células NK están presentes en huéspedes deficientes en T-bet, pero las ILC1 dependen completamente de su presencia. [6] Sin embargo, el desarrollo de las células NK depende completamente de la presencia del factor de transcripción Eomes, mientras que las ILC1 pueden desarrollarse independientemente de su presencia. [6] Esto significa que los Eomes generalmente se pueden utilizar como marcador de células NK, lo que sugiere que las células NK maduras son Tbet + Eomes + y las ILC1 son Tbet + Eomes -. [9]

Las ILC1 y las células NK tienen algunos marcadores fenotípicos en común, que incluyen: NK1.1 en ratones y receptores de células NK (NCR) como NKp44 y NKp46 tanto en humanos como en ratones. [10] [6] También tienen diferencias en los marcadores fenotípicos, incluida la expresión de CD127 en ILC1 humanas, que no está presente en todas las células NK. Además, NKp80, un marcador de células NK humanas, no se expresa en ILC1. En ratones, se ha demostrado que CD200R distingue las células NK de las ILC1. [11] La relación entre los linajes de células ILC1 y NK aún sigue siendo confusa debido a la falta de estos marcadores característicos presentes en algunas células NK/ILC1 en ciertos tejidos, o después de ciertos eventos de infección/inflamación. Esto apoya la teoría de la función específica del tejido. [10] Por ejemplo, CD127 , aunque expresado por la mayoría de las ILC1, está ausente en las ILC1 residentes en las glándulas salivales, que también tienen la capacidad de expresar Eomes , una característica fundamental de las células NK. [12]

Debido a la producción de granzimas y perforina , las células NK se consideran las contrapartes innatas de las células T CD8+ citotóxicas , mientras que las ILC1 se consideran la contraparte innata de las células T colaboradoras , debido a la producción exclusiva de IFN-γ sin actividad citotóxica. [13]

ILC del grupo 2

Las ILC2 residen en los tejidos y participan en la respuesta innata a los parásitos, como la infección por helmintos, al ayudar a reparar el daño tisular. Son abundantes en los tejidos de la piel, [14] [15] pulmón, hígado e intestino. [6] [16] Se caracterizan por la producción de anfirregulina y citocinas tipo 2, incluidas IL-4 , IL-5 e IL-13 , en respuesta a IL-25 , TSLP e IL-33 . [6] Debido a su firma de citoquinas, se consideran las contrapartes innatas de las células Th2 .

Expresan marcadores de superficie característicos y receptores para quimiocinas , que participan en la distribución de células linfoides a sitios de órganos específicos. En humanos, las ILC2 expresan CRTH2 , KLRG1 , SST2 , CD161 y CD25 . [3] En ratones, las ILC2 expresan CD44 , pero no CD161 . [3]

Las ILC2 requieren IL-7 para su desarrollo, activando los factores de transcripción fundamentales RORα y GATA3 . GATA3 también es necesario para el mantenimiento de la función ILC2, y la privación de GATA3 inhibe el desarrollo y la función de las células.

Aunque se consideran homogéneas, las ILC2 se pueden clasificar en subpoblaciones de ILC2 naturales (nILC2) e ILC2 inflamatorias (iILC2), dependiendo de su capacidad de respuesta a IL-33 e IL-25. [3] Los nILC2 son aquellos que responden a la IL-33 en tejidos en un estado inmunológico natural, mientras que los iILC2 responden a la IL-25 o al parásito helminto. [3] Los nILC2 expresan más Thy1 y ST2 , y reducen KLRG1 . [3] iILC2, expresan más KLRG1 y reducen Thy1 y ST2. [3] Además de estas subpoblaciones, otra población, denominada célula ILC210, se caracteriza por su capacidad para producir IL-10 . [3]

ILC del grupo 3

Las ILC3 participan en la respuesta inmune innata a bacterias y hongos extracelulares. Desempeñan un papel clave en la homeostasis de las bacterias intestinales y en la regulación de las respuestas de las células Th17 . [17] Las ILC3 de adultos humanos se encuentran principalmente en la lámina propia del intestino y las amígdalas; sin embargo, también se encuentran en el bazo , el endometrio , la decidua y la piel. [18]

Las ILC3 dependen del factor de transcripción RORγt para su desarrollo y función. [19] Expresan RORγt en respuesta a IL-1β e IL-23, o señales patógenas. [20] La IL-22 es la principal citocina producida por las ILC3 y desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis intestinal. Sin embargo, las ILC3 producen una variedad de otras citoquinas, incluidas IL-17, IL-22, IFN-γ y GM-CSF , dependiendo de los estímulos ambientales. [21]

Hay dos subconjuntos de ILC3, NCR- y NCR+ ILC3, siendo la NCR mostrada en las ILC3 de ratones NKp46, en comparación con la NKp44 mostrada en las ILC3 humanas. [21] Las ILC3 NKp44+ están altamente enriquecidas en las amígdalas y los intestinos, como fuente exclusiva de IL-22. [21] Algunas ILC3 también pueden expresar otros marcadores de células NK, incluidos NKp30 y CD56 . [22] Las NCR-ILC3 producen principalmente IL-17A e IL-17F y, en determinadas circunstancias, IL-22. [23] Las NCR-ILC3 pueden diferenciarse en NCR+ al aumentar los niveles de expresión de T-bet. [5] A pesar de expresar marcadores de células NK, las ILC3 difieren mucho de las células NK, con diferentes vías de desarrollo y funciones efectoras.

Células inductoras de tejido linfoide (LTi)

Un diagrama que muestra dos células LTi, una de un embrión y otra de un adulto, con sus marcadores fenotípicos característicos individuales presentes en la superficie de las células.
Los diferentes marcadores fenotípicos presentes en las células LTi se presentan en un embrión y en un adulto. [24]

Las células LTi se consideran un linaje separado debido a su vía de desarrollo única; sin embargo, a menudo se las considera parte del grupo ILC3 debido a sus muchas características similares. Al igual que las ILC3, las células LTi dependen de RORγt. Intervienen en la formación de ganglios linfáticos secundarios y placas de Peyer promoviendo el desarrollo del tejido linfoide, lo que hacen mediante la acción de la linfotoxina , un miembro de la superfamilia del TNF . [6] Son fundamentales durante las etapas de desarrollo embrionario y adulto del sistema inmunológico y, por lo tanto, las células LTi están presentes en órganos y tejidos en las primeras etapas del desarrollo embrionario. [6] Tienen un papel fundamental en la organización del tejido linfoide primario y secundario y en el tejido linfoide adulto, regulando la respuesta inmune adaptativa y manteniendo las estructuras del tejido linfoide secundario. [25]

Su producción es estimulada por el ácido retinoico , CXCL13, RANK-L y las citoquinas IL-1B, IL-23 e IL-6. [26] Expresan c-Kit , CCR6 , CD25 , CD127 y CD90 , sin embargo, no NCR. [6] La expresión de OX40L es otro buen marcador de células LTi en ratones adultos y humanos. [24] Pueden ser CD4+/-. Al igual que las ILC3, tras la activación, las células LTi producen principalmente IL-17A , IL-17F e IL-22. [23] Están mediados por RANK, TNF , IL-17 e IL-22.

Las células LTi inducen la expresión de AIRE , el gen regulador autoinmune, al permitir el desarrollo de células epiteliales del timo embrionario. [24] Lo hacen a través de la señalización de linfotoxina α4β7 y RANK-L. [24] Las células LTi también permiten la supervivencia de las células T CD4+ de memoria y, por lo tanto, de las respuestas inmunitarias de memoria, dentro de los ganglios linfáticos recién formados. [24] Lo hacen a través de los miembros de la superfamilia TNF OX40L y CD30L , que envían señales a las células T CD4+. [24] Esta función podría utilizarse para prevenir la autoinmunidad y mejorar las respuestas de memoria después de la vacunación. [24]

Desarrollo

Nuestra comprensión de las vías involucradas en el desarrollo de las ILC solo se ha aclarado en los últimos años, y nuestro conocimiento se basa principalmente en las vías del ratón. [6] Las CLP tienen la capacidad de diferenciarse en varios tipos de células diferentes, incluidas células T, células B e ILC, según las señales celulares presentes. Con la excepción de las células NK, todas las ILC requieren señalización de IL-7 para sobrevivir. El represor transcripcional ID2 parece antagonizar la diferenciación de las células B y T , produciendo un precursor dependiente de ID2 que puede diferenciarse aún más con factores de transcripción específicos del linaje. [4]

Las ILC son independientes del gen activador de recombinación (RAG); en cambio, dependen de la señalización de citocinas a través de la cadena gamma del receptor de citocina común y de la vía de la quinasa JAK3 para su desarrollo. [27]

Desarrollo temprano

Un diagrama de flujo de las diferentes vías de desarrollo para los 5 subconjuntos de células ILC, comenzando desde el progenitor linfoide común, incluidos los diferentes factores de transcripción que cada uno requiere para el desarrollo.
Diagrama esquemático del desarrollo de ILC, basado principalmente en vías de diferenciación en ratones. [6]

Las ILC se derivan de progenitores linfoides innatos comunes (CILP), que se derivan de CLP, que tienen la capacidad de diferenciarse en varios tipos diferentes de células linfoides, incluidas las células T y B. [6] Los CILP luego pueden diferenciarse en precursores de células NK (NKP) o en los progenitores linfoides innatos auxiliares comunes (CHILP) descritos más recientemente. [6] Los CHILP luego pueden diferenciarse en progenitores inductores de tejido linfoide (LTiP) y precursores de células linfoides innatas (ILCP). Los factores presentes en el microambiente determinan la progresión de los CLP hacia subtipos de ILC específicos, incluidos los ligandos de muesca, las citoquinas, el ritmo circadiano y la expresión de factores de transcripción. [ cita necesaria ]

Identificación de la célula progenitora ILC (ILCP)

El desarrollo de CLP a CILP y luego a ILC requiere el factor de transcripción ID2 , para mediar en la supresión de los destinos de las células linfoides que generan células T y B. [27] Lo hace reduciendo la actividad de los factores de transcripción de la caja E ( E2A , E2-2 y HEB ), fundamentales en el desarrollo de las células B y T. [27] Inicialmente se asumió que se requería ID2 para que las CLP se diferenciaran en todos los subconjuntos de ILC; sin embargo, la investigación demostró que la eliminación de ID2 durante el desarrollo de CLP paraliza el desarrollo de todos los subconjuntos de ILC distintos de los progenitores de células NK, que son no depende de la presencia de Id2. [28] Debido a esta comprensión, se identificó un grupo de células de linaje negativo (requisito de cualquier célula precursora verdadera), que dependían completamente de la presencia de ID2 y expresaban otros marcadores ILC clave, con el fenotipo: Lin-ID2. +IL7Ra+CD25-α4β7+, que ahora se conocen como el ayudante común como los progenitores linfoides innatos CHILP. [28] Se denominan "tipo auxiliar común" debido a su similitud con los destinos de las células efectoras T auxiliares.

Dependencia del factor de transcripción

Cada etapa de diferenciación depende de la expresión de diferentes factores de transcripción, incluidos: NFIL3 , TCF-1 , ETS1 , GATA3, PLZF, T-bet, Eomes, RUNX3 , RORα, Bcl11b , Gfi1, RORγt y AhR . [6] La expresión coordinada de estos factores de transcripción específicos activa o reprime genes diana críticos en la diferenciación de los subconjuntos de linfocitos. [27] En particular, Nfil3, cuya expresión está regulada por citoquinas, controla la diferenciación de ILC a través de los factores de transcripción Id2, RORγt, Eomes y Tox . [29] Esto proporciona evidencia de que las señales tisulares desempeñan un papel clave en las decisiones sobre el destino de los linajes ILC.

Origen y migración

Los estudios sugieren que el sitio principal de desarrollo de ILC es el hígado del feto y la médula ósea de los adultos, ya que es aquí donde se han encontrado CLP, NKP y CHILP. [27] Luego, las células salen y circulan en la sangre hasta llegar a los tejidos designados, codificados por moléculas de adhesión y quimiocinas . [27] Sin embargo, también se ha demostrado que la maduración de las ILC puede tener lugar fuera de los tejidos linfoides primarios, similar a la maduración de las células T auxiliares vírgenes.

Se han encontrado precursores de células NK y precursores de ILC3 en la amígdala humana, y ILCP fetales presentes en el intestino del ratón, acumulándose en las placas de Peyer. [30] [31] El ácido retinoico, producido por muchos tipos de células, como las células nerviosas, las células dendríticas y las células estromales , favorece la diferenciación de las ILC3, en lugar de las ILC2, y es necesario para su maduración completa. [27] Además, AhR, que puede activarse a través de ligandos producidos después del catabolismo alimentario, es necesario para el mantenimiento de la función y la expresión de las ILC3 intestinales. [30]

Función

Las ILC participan en nuestra respuesta inmune a patógenos en todos los órganos, en particular en las superficies mucosas. [13] Son clave en la respuesta inmune innata debido a su capacidad para secretar rápidamente citocinas inmunorreguladoras; sin embargo, también desempeñan un papel en la configuración de la respuesta adaptativa al interactuar con otras células inmunes. El microambiente del tejido en el que residen determina y afina la expresión de los diversos perfiles de ILC, facilitando su interacción en múltiples funciones efectoras.

El posicionamiento estratégico y el enraizamiento profundo de las ILC dentro de los tejidos les permiten mantener la homeostasis y, por lo tanto, el funcionamiento saludable de los tejidos. Sin embargo, las ILC también tienen funciones perjudiciales en diferentes sitios de la mucosa. [32]

Dado que la función de las ILC está vinculada a su localización tisular específica, la determinación de las señales involucradas en su localización y patrones de migración será importante en la identificación de nuevas vías para el tratamiento de enfermedades. [21]

Infección por helmintos y reparación de tejidos.

Una propiedad fundamental de la inmunidad tipo 2, y por tanto de las células ILC2, es hacer frente a organismos de gran tamaño, que no pueden ser digeridos, como los helmintos . [33] En el intestino, en respuesta a una infección por helmintos, las células epiteliales secretan altos niveles de IL-25, lo que activa las células ILC2. Las ILC2 producen IL-13, que impulsa la diferenciación de células epiteliales adicionales, a través de las vías de señalización de Notch. Esta instrucción permite remodelar el tejido para permitir la expulsión del parásito helminto y otros patógenos grandes.

La IL-13 también activa las células T, induciendo más respuestas fisiológicas para expulsar el parásito. [34] Las células T estimulan la secreción de moco de las células caliciformes, la contracción del músculo liso y secretan señales que reclutan mastocitos y eosinófilos en el sitio, estimulando la proliferación de células B. [34]

La infección puede provocar daños en los tejidos debido a la migración de los helmintos. Las ILC2 tienen un papel clave en la reparación del daño tisular después de la infección, al producir ligandos como AREG , para los receptores del factor de crecimiento epitelial, lo que facilita la diferenciación de las células epiteliales para la reparación del tejido. [6] Esto puede funcionar para mejorar la función de barrera del epitelio y retardar la entrada de patógenos. [34]

Un diagrama de flujo con imágenes de las células ILC del grupo 1, 2 y 3 y sus funciones individuales en la reparación y regeneración de tejidos.
Los diferentes subtipos de ILC y cómo están implicados en la reparación y regeneración de tejidos después de una infección con órganos de gran tamaño como los helmintos. [6]

En múltiples nichos tisulares, las ILC tienen una relación con células no hematopoyéticas, como las células estromales. En el pulmón, las ILC2 tienen una localización distinta en las células estromales, que liberan IL-33 y TSLP, lo que promueve la homeostasis de ILC2, tanto en el estado estacionario como en respuesta a la infección por helmintos, después de que el helminto se ha desarrollado en el intestino y ha migrado. al pulmón a través de la sangre. [35]

Las ILC2 pulmonares se colocan cerca de los vasos sanguíneos para permitir el reclutamiento de eosinófilos de la sangre. También están ubicados dentro de las vías respiratorias, donde pueden acumularse patógenos potenciales. Esto significa que están en estrecho contacto con las células neuroendocrinas , que activan las ILC2 mediante la liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina . [36] Otros estudios también confirman la regulación de la función de las ILC a través de circuitos neuronales .

Además, las ILC1 y las ILC3 liberan radicales de oxígeno y enzimas letalmente dañinas en respuesta a una infección patógena, lo que daña el tejido del huésped. Las respuestas de reparación del tejido están coordinadas por la respuesta inmune tipo 2, después de que las ILC3 y las ILC1 hayan limpiado el tejido de microbios y desechos.

Mucosa intestinal

Las CLI intestinales están expuestas a metabolitos dietéticos, microbianos y endógenos. La localización de ILC en el intestino delgado está mediada por la integrina α4β7 y el receptor CCR9. Las ILC2 expresan CCR9 en la médula ósea, por lo que pueden llegar directamente al intestino; sin embargo, se requiere ácido retinoico para permitir la expresión de CCR9 en las ILC1 y las ILC3.

Las ILC facilitan el mantenimiento de la integridad de la barrera en el intestino, protegiendo de diversas bacterias e infecciones virales. Las ILC3 son el subconjunto más abundante presente tanto en el intestino adulto como en el fetal. [37] La ​​distribución de las ILC en el intestino cambia durante el desarrollo y se distribuyen de manera desigual en todos los segmentos del tracto gastrointestinal. Esta distribución a diferentes nichos dentro del intestino está mediada por distintas cascadas de señalización. [38] En los seres humanos, aproximadamente el 70% de las ILC intestinales son NCR+ y el 15% son NCR-. [39]

Un diagrama de los diferentes subconjuntos de ILC presentes en la mucosa intestinal y cómo interactúan entre sí y con las diferentes células efectoras para mantener la homeostasis intestinal. La imagen incluye las citocinas implicadas en la señalización entre las diferentes ILC y el epitelio intestinal.
Las ILC y algunas de sus funciones clave en la mucosa intestinal, permitiendo el mantenimiento de la homeostasis intestinal, a través de sus citoquinas asociadas y células efectoras.

Las ILC3 interactúan directamente con la flora bacteriana , creando una red entre la microbiota y el huésped, favoreciendo la homeostasis. Las ILC3 restringen la colonización de múltiples bacterias no beneficiosas en el intestino, mediante la secreción de IL-22, estimulando las células epiteliales para que produzcan péptidos antimicrobianos. [40] La producción de IL-22 se induce debido a la producción de IL-23 e IL-1β por macrófagos y CD, y promueve la curación de la capa mucosa. [3] Por ejemplo, la IL-22 puede promover la reparación del daño intestinal después de la quimioterapia o la radioterapia . Las ILC3 regulan la contención de bacterias comensales en la luz, lo que permite que quede expuesta a los fagocitos de la lámina propia, lo que lleva al cebado de las células T. Aunque pueden presentar antígenos a través de los receptores MHC de clase II , las ILC carecen de moléculas coestimuladoras y, por lo tanto, desempeñan un papel en la anergia de las células T , promoviendo la tolerancia a los comensales beneficiosos. [39] La relación entre las ILC3 y las células T en el intestino es, por lo tanto, crucial para mantener la homeostasis, ya que en ausencia de ILC3, podría haber una activación incontrolada de las células T. Además, la microbiota desempeña un papel en el ajuste de la producción de IL-22 por parte de las ILC3; por ejemplo, las bacterias filamentosas segmentadas en el íleon regulan la producción de IL-22 y permiten la diferenciación de las células Th17. [41] [42]

Las ILC3 interactúan con el sistema nervioso entérico para mantener la homeostasis intestinal, ya que en respuesta a las bacterias, las células gliales de la lámina propia secretan factores neurotróficos que, a través del receptor neurorregulador RET , inducen la producción de IL-22 por las ILC3. [43] Las células dendríticas también pueden producir IL-23 durante el estrés inducido por patógenos, activando también las ILC3, lo que permite la producción de IL-22. Uno de los mecanismos por los cuales la IL-22 regula la microbiota presente en el intestino es a través de los patrones de glicosilación de las células epiteliales. [44] La expresión de IL-22 y linfotoxina por parte de ILC3 controla la expresión de fucosiltransferasa 2, que permite la fucosilación de las células epiteliales, proporcionando una fuente de nutrientes para las bacterias luminales. [44]

Los ligandos AHR de la dieta o la microbiota son reconocidos por las células inmunitarias y regulan el desarrollo de ILC y las funciones de las células NK en el intestino. En respuesta a los metabolitos del triptófano, la señalización del AhR mantiene la expresión de IL-22 y la homeostasis intestinal. [6] El ácido retinoico, producido por células dendríticas, promueve la expresión de receptores intestinales en ILC1 e ILC3, y mejora la función de ILC3 mediante la regulación positiva de RORγt e IL-22. [6] También existe una interferencia entre los macrófagos y las ILC3, a través de la producción de GM-CSF impulsada por RORγt, que depende de la señalización microbiana, y la producción de IL-1β por los macrófagos. [39] Una deficiencia de vitamina A en la dieta da como resultado un número anormalmente pequeño de ILC3 y, por lo tanto, una reducción de la producción de IL-22 y una mayor susceptibilidad a las infecciones. Por el contrario, el ácido retinoico suprime la proliferación de ILC2 al regular negativamente el IL-7Ra , y se ha demostrado que la privación de vitamina A mejora la resistencia mediada por ILC2 a la infección por helmintos en ratones. [39] Por lo tanto, las ILC3 forman una red de interacciones para mantener la homeostasis intestinal, entre el microbioma , el epitelio intestinal, las células neurogliales y otras células inmunitarias.

Las células LTi están presentes en las placas de Peyer y en los folículos linfoides , interactuando con las células B facilitando la producción de IgA , lo que promueve el comensalismo del huésped con la microbiota local. [45] Las ILC1 y las células NK producen IFN-γ para combatir los patógenos intracelulares. Tras la infección por C. difficile , las ILC1 y las ILC3 cooperan para combatir la infección. [46] Las ILC2 inducen la diferenciación de las células caliciformes y la producción de moco en el intestino para proteger del daño tisular tras una infección parasitaria.

Microambiente tumoral

Diferentes grupos de células linfoides innatas tienen la capacidad de influir en la tumorigénesis de varias maneras. [47] [48]

Las ILC del grupo 1 son la población de ILC con el potencial antitumoral más significativo, y las células NK poseen la capacidad de reconocer el MHC Clase I faltante en la superficie de las células tumorales. [49] De esta manera, actúan de manera complementaria con las células T citotóxicas que reconocen y matan las células tumorales que presentan un antígeno extraño en el MHC de clase I. [50] [51] Las células NK expresan una serie de células NK que activan la superficie celular. receptores celulares con especificidad por ligandos inducidos por estrés sobreexpresados ​​en células tumorales. Consulte la página de células asesinas naturales para obtener más información sobre las células NK en la vigilancia de tumores.

Las ILC1 influyen en el microambiente tumoral mediante la producción de las citoquinas IFN-γ y TNF-α, que al comienzo de la respuesta inmune polarizan otras células inmunes, como los macrófagos M1 , las células dendríticas y las células T citotóxicas hacia el sitio, creando una inflamación. ambiente. [52] Si tiene éxito, el reclutamiento de estas células matará las células tumorigénicas; sin embargo, en algunos casos, el IFN-γ y el TNF-α pueden desempeñar un papel en la inducción de células inmunes inmunosupresoras, como las MDSC , y por lo tanto antiinflamatorias. citocinas, lo que permite un entorno inmunológico del que las células tumorales pueden escapar . [53] [54] [48]

El papel de las ILC2 y las ILC3 en la vigilancia de tumores depende del microambiente encontrado en sus tejidos residentes.

Las ILC2 producen citoquinas que promueven una respuesta inmune antiinflamatoria, por ejemplo, IL-13, IL-4, anfirregulina, favoreciendo el crecimiento tumoral. [55] Sin embargo, en algunos entornos, las ILC2 pueden producir IL-5 que promueve una respuesta citotóxica de los eosinófilos y, por lo tanto, una respuesta antitumoral. [56] [57]

Las ILC3 también pueden participar en entornos pro o antitumorales. La producción de IL-17 puede favorecer el crecimiento de tumores y metástasis, ya que induce la permeabilidad de los vasos sanguíneos; sin embargo, la regulación positiva del MHC Clase II en su superficie puede estimular las células T CD4+, teniendo un efecto antitumoral. [58] Además, se ha informado que las ILC3 promueven la formación de estructuras linfoides terciarias en el cáncer de pulmón, desempeñando un papel protector. [59]

Hígado y metabolismo

Un diagrama de flujo que muestra las células ILC1/2/3, sus funciones individuales durante el metabolismo y cómo interactúan entre sí.
Los diferentes subtipos de ILC y cómo están implicados en el metabolismo. [6]

Todos los subconjuntos de ILC están presentes en el hígado y regulan la respuesta inmune para proteger el tejido de infecciones virales y bacterianas. [60] Las ILC1 son el subconjunto de ILC dominante presente en el hígado. Su producción de IFN-γ promueve la supervivencia de los hepatocitos . [61] La producción de IFN-γ por las ILC1 depende de la expresión del receptor de células NK CD226 . [61] La producción de IFN-γ impulsada por IL-12 por parte de ILC1 se acelera mediante ATP extracelular , y el IFN-γ regula positivamente las moléculas de supervivencia Bcl-2 y Bcl-xL en los hepatocitos. [61]

Las células NK desempeñan un papel en la respuesta inmune contra la hepatitis viral B y C , limitando la fibrosis hepática y el cáncer de hígado . Eliminan las células hepáticas en el hígado fibrótico mediante TRAIL y/o NKG2D .

Las ILC desempeñan un papel importante en el mantenimiento del estrés dietético y la homeostasis metabólica. La producción de metabolitos de triptófano hace que el factor de transcripción AhR induzca la expresión de IL-22, manteniendo el número de ILC3 presentes y, por tanto, la homeostasis intestinal. [6] El metabolito de la vitamina A, el ácido retinoico, también regula positivamente la expresión de IL-22 y, por lo tanto, la ausencia de la vía de señalización AhR y del ácido retinoico da como resultado una inmunidad reducida a las infecciones bacterianas, como la infección gastrointestinal por Citrobacter rodentium. . [6] El ácido retinoico también mejora la expresión de marcadores de localización intestinal en ILC1 e ILC3. Por lo tanto, la disponibilidad de nutrientes en la dieta modifica la respuesta inmune de la ILC a la infección y la inflamación, destacando la importancia de una dieta equilibrada y saludable.

Las ILC2 apoyan un entorno inmunológico tipo 2 en el tejido adiposo , mediante la producción de IL-5, IL-4 e IL-13. Esto regula la adiposidad, la resistencia a la insulina y el gasto calórico. [6] La desregulación de esto causa inflamación persistente tipo 1, lo que lleva a la obesidad . Las ILC2 promueven el color beige de los adipocitos y, por tanto, aumentan el gasto energético. Por lo tanto, la disminución de las respuestas de las ILC2 en el tejido es una característica de la obesidad, ya que esto interrumpe su papel crucial en la homeostasis energética, lo que resulta en una reducción del gasto energético y un aumento de la adiposidad. [62] Además de las ILC2, las ILC1 contribuyen a la homeostasis de los macrófagos del tejido adiposo en condiciones tanto magras como obesas, y constituyen entre el 5 y el 10 % de la población de linfocitos residentes en los depósitos adiposos magros humanos. [10] Una dieta rica en grasas aumenta el número de ILC1 y la activación del tejido adiposo, aumentando los niveles de IFN-γ y TNF-α. Las ILC1 producen el quimioatrayente de macrófagos CCL2 y, por lo tanto, la señalización de macrófagos ILC1 es un regulador clave del tejido adiposo. [63] Esta vía podría ser un objetivo potencial para el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática .

Infección respiratoria

Las ILC2 promueven la proliferación de células epiteliales y caliciformes y, por lo tanto, la producción de moco en el tracto respiratorio. Estas funciones contribuyen a la restauración y mantenimiento de la integridad epitelial. Las ILC2 proporcionan una defensa contra las infecciones por helmintos en los pulmones mediante la producción de AhR, IL-9 e IL-13. [64] Se cree que estas ILC2 se originan en el intestino y migran al pulmón para combatir la infección por helmintos. [sesenta y cinco]

Las ILC1 y las células NK secretan IFN-γ en respuesta a una infección viral en los pulmones, incluido el rinovirus y el virus respiratorio sincitial (VRS). [3]

Las ILC3 también están implicadas en infecciones pulmonares, a través de la secreción de IL-17 e IL-22, por ejemplo en la infección por S. pneumoniae . Se requieren más estudios para descifrar el papel de las ILC en las infecciones respiratorias humanas. [66]

Reparación de la piel

Una imagen que muestra una herida en la piel y la señalización involucrada en atraer ILC2 e ILC3 al sitio, para ayudar en el proceso de curación.
Las ILC3 y las ILC2 se reclutan en la dermis herida tanto en ratones como en humanos para ayudar en el proceso de curación, mediante el reclutamiento de células efectoras en la epidermis dañada. [39]

La evidencia muestra que las ILC3 y las ILC2 se reclutan en la dermis herida tanto en ratones como en humanos, a través de la señalización epidérmica Notch1. [39] Las ILC3 secretan IL-17F, que desempeña un papel en las respuestas celulares inmunes y epiteliales durante la cicatrización de heridas, al reclutar macrófagos en el sitio. La expresión de TNF también desempeña un papel en la cicatrización de heridas, ya que dirige la localización de ILC3 en la epidermis de la piel dañada. [39] En respuesta a la liberación de IL-33 por la epidermis, las ILC2 secretan altos niveles de anfirregulina, un factor de crecimiento epidérmico crítico, que por lo tanto contribuye a la cicatrización de heridas cutáneas . [39]

Mucosa oral

La mucosa oral está colonizada por comensales y expuesta a antígenos y patógenos de la dieta. Las ILC de la mucosa oral ayudan a mantener la barrera y protegen contra las infecciones. Las ILC3 y las ILC1 intraepiteliales se identificaron inicialmente en las amígdalas y se encontraron en las encías humanas. Aproximadamente entre el 10 y el 15% de los linfocitos se identificaron como ILC y la mayoría de ellos producían ILC1 de IFN-γ. Las ILC3 en la orofaringe protegen contra la infección de Candida albicans que produce IL-17A e IL-17F inducida por IL-23. Los ratones que carecían de ILC3 debido a la eliminación o el agotamiento de RORγt sufrieron infecciones graves por Candida albicans. [67]

Vías aéreas

Se ha demostrado que las ILC pueden secretar neurotransmisores y neuropéptidos en los pulmones. Las ILC2 interactúan con las neuronas del tracto respiratorio por la proximidad a las fibras nerviosas, y las ILC2 residentes en los pulmones productoras de IL-5 se encuentran en regiones ricas en colágeno cercanas a la confluencia de vasos sanguíneos y vías respiratorias de tamaño mediano. Además, las ILC2 productoras de IL-5 se encuentran en las células neuroendocrinas pulmonares en las uniones de las ramas de las vías respiratorias en las que se concentran las partículas que ingresan a las vías respiratorias. La localización de ILC2 en las vías respiratorias sugiere que la residencia de ILC2 está definida por microambientes en diferentes zonas del tejido. [68]

circuitos circadianos

El reloj circadiano y las interacciones ILC se han demostrado mediante el estudio de la regulación del reloj del gen maestro Arntl. Su eliminación resultó en la desregulación de ILC3 causada por cambios epigenéticos, impulsando la expresión de IL-22 y contribuyendo a la alteración del microbioma, las células epiteliales y una absorción alterada de lípidos en el intestino. Por otro lado, la eliminación de Nr1d1, una proteína implicada en la regulación de las respuestas metabólicas circadianas, resultó en la reducción de NCR+ ILC3 y el aumento de la producción de IL-17, mientras que no afectó a la ILC3 similar a LTi. [69]

Patología

Asma

Un diagrama de flujo de las diferentes células inmunes involucradas en generar la respuesta alérgica a desencadenantes como los alérgenos en los pulmones de pacientes asmáticos. El diagrama muestra flechas que unen las células que interactúan entre sí y se basa alrededor de la célula ILC2 central, lo que provoca la respuesta Th2.
Las ILC presentes en los pulmones de pacientes con asma y las citoquinas y células efectoras involucradas en contribuir a la fisiopatología del trastorno, al promover una respuesta inmune Th2. [39]

Se ha confirmado que las ILC2 desempeñan un papel patogénico durante la inflamación pulmonar. Las células epiteliales del pulmón expresan las citocinas IL-33 e IL-25, o TSLP, en respuesta a diversos alérgenos , hongos y virus. Estas citoquinas activan las ILC2 y, por lo tanto, hay un mayor número de ILC2 y citocinas tipo 2 (IL-4/5/13) en pacientes con asma alérgica. [3] Secretan IL-13, lo que inicia la inflamación pulmonar alérgica y, además, promueven la diferenciación Th2, lo que aumenta la producción de IL-13 y, por lo tanto, amplifica la respuesta alérgica. [70]

La producción de IL-5 por las ILC2 en el pulmón conduce al reclutamiento de eosinófilos, y se sabe que otras poblaciones de células interactúan y dan forma a la presencia de ILC2 pulmonares en la inflamación de las vías respiratorias en pacientes asmáticos. Además, también promueven la proliferación de células B. Se cree que el aumento de las ILC2 presentes se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, y la evidencia confirma que algunas ILC2 "experimentadas con alérgenos" persisten después de la resolución de la inflamación inicial, lo que presenta similitudes con las células T de memoria. La presencia de ILC2 "experimentadas con alérgenos" puede ser la razón por la que los pacientes asmáticos suelen estar sensibilizados a diversos alérgenos. [39]

Esta respuesta inmune alérgica parece ser independiente de las células T y B, y la evidencia confirma que se pueden inducir respuestas alérgicas que se asemejan a síntomas similares al asma en ratones que carecen de células T y B, utilizando IL-33. [71] [72]

No está tan claro cómo otras ILC afectan el asma; sin embargo, los estudios muestran una correlación entre la cantidad de ILC3 que producen IL-17 y la gravedad de la enfermedad. Se ha demostrado en ratones que las células NK y las ILC1 inhiben la expansión de ILC2 debido a la producción de IFN-γ y, por tanto, pueden ayudar a controlar la enfermedad. Se requiere más investigación en pacientes humanos para determinar cómo el equilibrio entre los diferentes subconjuntos afecta el asma. [73]

Enfermedad autoinmune

Las células NK expresan muchos receptores de la superficie celular que pueden ser activadores, inhibidores, de adhesión, de citoquinas o quimiotácticos. La integración de la información recopilada a través de estas numerosas entradas permite a las células NK mantener la autotolerancia y reconocer las señales de estrés de las propias células. [74] Si la regulación dinámica y matizada de la activación de las células NK se desequilibra a favor del ataque de las células propias, se produce una patología de la enfermedad autoinmune. La desregulación de las células NK se ha implicado en una serie de trastornos autoinmunes que incluyen la esclerosis múltiple , el lupus eritematoso sistémico y la diabetes mellitus tipo I. [75]

La evidencia sugiere que apuntar a las ILC puede ser beneficioso en el diseño de terapias para trastornos autoinmunes. Como las ILC y las células T tienen muchas funciones redundantes, apuntar y neutralizar sus citocinas efectoras podría ser una mejor opción. Alternativamente, apuntar a sus mediadores activadores aguas arriba (IL-23, IL-1B o IL-6) o a sus factores de supervivencia (IL-7) podría usarse como un enfoque para tratar enfermedades inflamatorias. [21]

Rinitis alérgica

Un diagrama de la mucosa nasal, una célula ILC2 y una célula eosinófila, con flechas que muestran sus interacciones entre sí y cómo estas interacciones causan rinitis alérgica.
Las CLI se presentan en los pólipos nasales de pacientes con rinitis alérgica, formando un circuito de retroalimentación positiva, promoviendo la inflamación y contribuyendo así a la fisiopatología de la enfermedad. [39]

También se ha descubierto que la frecuencia de ILC2 está elevada en otros tejidos con síntomas alérgicos, como los pólipos nasales de pacientes con rinosinusitis crónica y en pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina . [3] La concentración de ILC2 se correlaciona positivamente con la gravedad de las enfermedades.

Las ILC2 se activan debido a la presencia de TSLP e IL-4, producidas por células epiteliales y eosinófilos respectivamente. Luego producen IL-4, IL-5 e IL-13, activando aún más los eosinófilos, en un circuito de retroalimentación positiva , promoviendo la inflamación. Interrumpir este circuito podría ser una terapia potencial para la rinitis. Las células NK parecen desempeñar un papel beneficioso, y hay menos presencia en personas con rinitis alérgica. [76]

Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y cáncer intestinal

Un diagrama del epitelio intestinal, que muestra las células ILC presentes en el entorno y cómo interactúan con el epitelio y entre sí, provocando inflamación y, por tanto, EII. El diagrama muestra la plasticidad entre ILC1, en ILC3, y viceversa, y la plasticidad de ILC2, pudiendo convertirse en células ILC1, en presencia de determinadas citocinas y células efectoras.
Las ILC presentes en el intestino de pacientes con EII y las citocinas y células efectoras que contribuyen a la fisiopatología de la enfermedad. [39]

Las investigaciones sugieren que las NCR-ILC3 productoras de IL-17 contribuyen a la fisiopatología de la EII debido a su mayor abundancia en el intestino de los pacientes con enfermedad de Crohn . [39] Además, el número de ILC1 en la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad de Crohn aumenta de aproximadamente el 10 % al 40 % del total de ILC presentes. [39] El aumento de las CLI presentes se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. La evidencia sugiere que la plasticidad entre las ILC3 y las ILC1 en el intestino es un factor importante de la enfermedad de Crohn, y las ILC3 se diferencian en ILC1 cuando se exponen a la IL-12 producida por las células dendríticas. [39] Sin embargo, la IL-23, la IL-1B y el ácido retinoico presentes en el intestino pueden impulsar la diferenciación de las ILC1 de nuevo a las ILC3. [39] La evidencia también sugiere la capacidad de las ILC2 para adquirir el fenotipo proinflamatorio, con ILC2 produciendo IFN-γ presente en el intestino de pacientes con enfermedad de Crohn, en respuesta a ciertos factores ambientales como las citocinas. [39]

Los pacientes con EII tienen un mayor riesgo de padecer cáncer intestinal debido a la inflamación crónica, cuando las ILC3 adquieren el fenotipo proinflamatorio ILC1 durante la inflamación crónica. Dado que las ILC se acumulan en el intestino de los pacientes con EII, se cree que pueden tener un papel protumoral. En apoyo de esto, los estudios muestran un aumento en la cantidad de citoquinas efectoras IL-23, IL-17 e IL-22, en el microambiente tumoral del cáncer intestinal. [77] [78] [79]

Las células NK secretan IFN-γ, que tiene efectos antitumorales. Múltiples estudios muestran una disminución de la frecuencia de células NK e IFN-γ presentes en el intestino o la sangre periférica de pacientes con cáncer intestinal. [80] [81] Se requieren más estudios para abordar su papel exacto en el entorno del cáncer intestinal.

Cáncer de hígado y obesidad.

Las ILC1 hepáticas contribuyen a la patogénesis de la hepatitis B crónica debido a la producción de IFN-γ y TNF-α. La alteración del epitelio que recubre los conductos biliares hepáticos se observa con frecuencia en respuesta a la inflamación crónica del hígado, y el aumento de la proliferación de estos conductos se asocia con el cáncer de hígado. [60] La evidencia sugiere que la proliferación mejorada es desencadenada por IL-13, que se produce mediante la producción de células ILC2 inducida por IL-33. También se ha demostrado que las ILC2 mejoran la progresión de la fibrosis hepática, lo que a su vez promueve el desarrollo de cáncer de hígado. [60]

La disponibilidad de nutrientes dietéticos específicos puede afectar la homeostasis inmune de las ILC al alterar la energía almacenada en el tejido adiposo. El tejido adiposo mantiene la homeostasis del metabolismo y ahora se considera un órgano totalmente inmunocompetente. La desnutrición y la glotonería pueden desregular las respuestas de las ILC mediante cambios en los nutrientes de la dieta, lo que tiene efectos directos sobre la energía almacenada en el tejido adiposo. [10] La obesidad se asocia con cambios en la flora gastrointestinal, aumento de la afluencia de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo al hígado y aumento de la permeabilidad intestinal. [10] La estrecha proximidad anatómica del tracto gastrointestinal y el hígado significa que el transporte de metabolitos bacterianos a través de la vena porta desencadena la inflamación, actuando sobre las células inmunes innatas, incluidas las ILC1, por lo que desempeña un papel importante en la activación de un estado inflamatorio en el hígado. . Por tanto, la inflamación asociada a la obesidad puede influir en la progresión de la enfermedad hepática, debido al desarrollo de resistencia a la insulina y desregulación metabólica. [10] Las ILC1, como regulador clave de la inflamación del tejido adiposo, son, por lo tanto, un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de personas con enfermedad hepática o síndrome metabólico .

También se han identificado ILC2 en tejido adiposo blanco humano y de ratón , lo que contribuye al desarrollo de la obesidad. Tras la desregulación de la homeostasis en el tejido adiposo, la disminución de las respuestas de las ILC2 es una característica de la obesidad, ya que esto interrumpe su papel crucial en la homeostasis energética, lo que resulta en una reducción del gasto energético y un aumento de la adiposidad. [62]

Inflamación de la piel

La frecuencia de ILC2 es mayor en la piel inflamada de pacientes con dermatitis atópica que en pacientes sanos. [39] Las ILC2 de la piel de los pacientes tenían una regulación positiva de los receptores IL-25, IL-33, TSLP y PGD2, lo que sugiere su papel en la activación de las ILC2. Los basófilos y los mastocitos también están presentes en estas lesiones cutáneas, lo que produce IL-4 y PGD2 , lo que activa aún más las ILC2.

Un diagrama de la epidermis de la piel, las ILC3 y otras células efectoras (células T, neutrófilos) presentes en el medio ambiente, y sus citocinas efectoras implicadas en la causa de la psoriasis.
Las ILC presentes en la epidermis de pacientes con psoriasis y las citocinas y células efectoras implicadas en provocar inflamación/engrosamiento epidérmico. [39]
Un diagrama de la epidermis de la piel, las ILC2 y otras células efectoras (basófilos y mastocitos) presentes en el medio ambiente, y sus citocinas efectoras implicadas en la causa de la dermatitis atópica.
Las ILC presentes en la epidermis de pacientes con dermatitis atópica y las células efectoras y citocinas implicadas en la fisiopatología de la enfermedad. [39]

La psoriasis , otra enfermedad inflamatoria de la piel, provoca un engrosamiento epidérmico, formando placas pobladas principalmente de células T y células dendríticas. Las células T representan una respuesta inmune tipo 1; sin embargo, se cree que el engrosamiento y la inflamación de la epidermis son causados ​​por la producción de IL-22, IL-17A e IL-17F por otras células T como las células T Th17 o γδ . [39] Sin embargo, datos más recientes sugieren que las ILC3 de hecho producen una gran cantidad de estas citoquinas, con un aumento en la cantidad de ILC3 en la sangre periférica de pacientes con psoriasis. [39]

Artritis

Las ILC se han estudiado en las barreras mucosas y su interacción con la inmunidad adaptativa, implicándolas así con enfermedades autoinmunes. En la artritis caracterizada por la presencia de autoanticuerpos, la comunicación cruzada desregulada entre Tfh y las células B se ha implicado en la generación de esos anticuerpos. Curiosamente, se ha sugerido que las respuestas inflamatorias Th17 y Tfh se generan en el tracto gastrointestinal y que la microbiota puede aumentar esta respuesta. Así, el desarrollo de ILC implicadas en la regulación de la respuesta inmune contra la microbiota en el intestino se ha asociado con la artritis. En el caso de ILC2, tiene un papel importante en la regulación de las respuestas inflamatorias mediante la producción de IL-4, IL-9 e IL-13. [82]

Esclerosis múltiple

En el caso de ILC3 en la esclerosis múltiple, estas células han sido implicadas con agregados linfoides terciarios en el cerebro de pacientes con enfermedad progresiva. Además, el aumento de ILC3 similar a LTi se correlacionó con los autoanticuerpos en el líquido cerebral. [82]

Plasticidad

Nuestra clasificación de ILC en subconjuntos proporciona un marco simplificado; sin embargo, a pesar del sistema de clasificación anterior, varios estudios sugieren que su desarrollo y mantenimiento fenotípico es mucho más complejo, con un alto nivel de plasticidad entre los subconjuntos. Los estudios han confirmado la capacidad de algunos subconjuntos de ILC para convertirse en un subconjunto diferente en presencia de citocinas específicas. [13] [47] Esta también es una característica común en las células T, y se cree que esta plasticidad es fundamental para permitir que nuestro sistema inmunológico sintonice las respuestas a tantos patógenos diferentes. [13] La plasticidad de ILC requiere receptores de citocinas, sus factores de transcripción y el acceso de regiones de cromatina definidas a los factores de transcripción; sin embargo, aún no está claro dónde se producen estas citocinas y dónde se produce la diferenciación in vivo. [6]

El epitelio pulmonar después de ser activado por el humo del cigarrillo y el efecto resultante que esto tiene sobre las CLI en el microambiente, en pacientes con EPOC. Este diagrama muestra la plasticidad entre las células ILC2 e ILC1 en presencia de este desencadenante y la citocina IL-1B, provocando un aumento en la presencia de ILC1, aumentando la inflamación y, por tanto, contribuyendo a la fisiopatología de la enfermedad.
Las ILC presentes en los pulmones de pacientes con EPOC, que tienen la capacidad de convertirse en diferentes fenotipos de ILC, según el microambiente, pueden aumentar la inflamación, contribuyendo a la fisiopatología de la enfermedad. [39]

Las CLI presentes en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son un ejemplo prototípico de plasticidad de las CLI. Los estudios tanto en humanos como en ratones han demostrado que las ILC2 residentes en los pulmones adquieren un fenotipo ILC1 durante la EPOC, lo que aumenta la secreción de IFN-γ y, por lo tanto, la inflamación. [83] Varios desencadenantes, incluido el humo del cigarrillo, provocan la secreción de IL-12 e IL-18, lo que provoca la diferenciación de ILC2 en ILC1. GATA3 está regulado a la baja y la expresión de T-bet está regulada al alza. [83] Por lo tanto, los pacientes tienen una proporción de ILC1:ILC2 en sangre más alta, y la abundancia de ILC1 presentes se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. [83]

La capacidad de las ILC3 para convertirse en células similares a ILC1 se ha demostrado in vitro e in vivo. [84] [85] [47] Cuando las ILC3 se cultivan con IL-2 e IL-15, se produce una regulación positiva de T-bet y del receptor de IL-12 (IL-12R) β2, lo que permite la conversión de ILC3. a las ILC1. Además, los estudios sugieren que la IL-23 puede promover la conversión de ILC1 en ILC3. [85]

Cada vez hay más pruebas que indican que las ILC2 también tienen un cierto grado de plasticidad, y los estudios confirman su capacidad para convertirse en ILC1 e ILC3 tras la exposición a estímulos ambientales específicos, como citoquinas o ligandos de muesca. [86] [47]

La señalización inducida por las citoquinas gobierna la plasticidad entre ILC3 e ILC1, induciendo la expresión de T-bet. En pacientes con enfermedad de Crohn, el aumento de ILC1 a expensas de ILC3 posiblemente se deba a la producción de IL-2 a partir de células T reguladoras, lo que conduce a un estado patogénico y eventos inflamatorios. Aunque la plasticidad es reversible, durante la diferenciación de NKp46+ ILC3 a ILC1, la modulación de la expresión de T-bet depende de IL-23, IL-2 e IL-1b y mejora con el ácido retinoico. Por tanto, la plasticidad de ILC3 a ILC1 depende de las células dendríticas que producen estas citocinas. Aunque la interconversión de ILC1 e ILC3 está modulada por la expresión diferencial de RORγt y T-bet, quedan diferentes preguntas que deben explicarse para comprender la inflamación causada por estas células. [87]

En el caso de ILC2, Gata3 puede regularse negativamente debido a la exposición a agentes infecciosos como el virus de la influenza, el virus respiratorio sincitial y Staphylococcus aureus, aumentando la expresión de IL12Rb2, IL-18Ra y T-bet. La diferenciación de ILC2 a ILC1 también puede ser reversible, aunque aún no se comprende el mecanismo. [87]

En determinados entornos, como inflamación, enfermedades crónicas o microambientes tumorales, las células NK activadas pueden comenzar a expresar CD49a y CXCR6 , marcadores ILC1 comunes, fortaleciendo sus propiedades plásticas. [88] [89]

Determinar el alcance de la plasticidad de las ILC durante la enfermedad podría ser útil para permitirnos prevenir o mejorar su conversión en otros subconjuntos que pueden estar contribuyendo a la patogenicidad. [47] [90]

Innata o adaptativa

Históricamente, la distinción entre el sistema inmunológico innato y adaptativo se centró en la naturaleza inespecífica y la falta de memoria del sistema innato. [91] A medida que ha surgido información sobre las funciones de las células NK y otras ILC como efectoras y orquestadoras de la respuesta inmune adaptativa, esta distinción se ha vuelto menos clara. Algunos investigadores sugieren que la definición debería centrarse más en la codificación de la línea germinal de los receptores del sistema inmunológico innato frente a los receptores reordenados del sistema inmunológico adaptativo. [74]

Ver también

Referencias

  1. ^ Escupe H, Cupedo T (2012). "Células linfoides innatas: conocimientos emergentes sobre el desarrollo, las relaciones de linaje y la función". Revista Anual de Inmunología . 30 : 647–75. doi :10.1146/annurev-immunol-020711-075053. PMID  22224763.
  2. ^ Spits H, Artis D, Colonna M, Diefenbach A, Di Santo JP, Eberl G, et al. (Febrero de 2013). "Células linfoides innatas: una propuesta de nomenclatura uniforme". Reseñas de la naturaleza. Inmunología . 13 (2): 145–9. doi : 10.1038/nri3365 . PMID  23348417. S2CID  2228459.
  3. ^ abcdefghijkl Panda SK, Colonna M (2019). "Células linfoides innatas en la inmunidad de las mucosas". Fronteras en Inmunología . 10 : 861. doi : 10.3389/fimmu.2019.00861 . PMC 6515929 . PMID  31134050. 
  4. ^ ab Walker JA, Barlow JL, McKenzie AN (febrero de 2013). "Células linfoides innatas: ¿cómo las pasamos por alto?". Reseñas de la naturaleza. Inmunología . 13 (2): 75–87. doi :10.1038/nri3349. PMID  23292121. S2CID  14580303.
  5. ^ ab Klose CS, Kiss EA, Schwierzeck V, Ebert K, Hoyler T, d'Hargues Y, et al. (Febrero de 2013). "Un gradiente de T-bet controla el destino y la función de las células linfoides innatas CCR6-RORγt +". Naturaleza . 494 (7436): 261–5. Código Bib :2013Natur.494..261K. doi : 10.1038/naturaleza11813. PMID  23334414. S2CID  4390857.
  6. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Vivier E, Artis D, Colonna M, Diefenbach A, Di Santo JP, Eberl G, et al. (Agosto de 2018). "Células linfoides innatas: 10 años después". Celúla . 174 (5): 1054-1066. doi : 10.1016/j.cell.2018.07.017 . PMID  30142344.
  7. ^ Jowett GM, Norman MD, Yu TT, Rosell Arévalo P, Hoogland D, Lust ST, et al. (febrero de 2021). "ILC1 impulsa la remodelación de la matriz y el epitelio intestinal". Materiales de la naturaleza . 20 (2): 250–259. Código Bib : 2021NatMa..20..250J. doi :10.1038/s41563-020-0783-8. PMC 7611574 . PMID  32895507. S2CID  221521946. 
  8. ^ Daussy C, Faure F, Mayol K, Viel S, Gasteiger G, Charrier E, et al. (Marzo del 2014). "T-bet y Eomes instruyen el desarrollo de dos linajes distintos de células asesinas naturales en el hígado y la médula ósea". La Revista de Medicina Experimental . 211 (3): 563–77. doi : 10.1084/jem.20131560 . PMC 3949572 . PMID  24516120. 
  9. ^ Simonetta F, Pradier A, Roosnek E (2016). "T-bet y eomesodermina en el desarrollo, maduración y función de las células NK". Fronteras en Inmunología . 7 : 241. doi : 10.3389/fimmu.2016.00241 . PMC 4913100 . PMID  27379101. 
  10. ^ abcdef Luci C, Vieira E, Perchet T, Gual P, Golub R (2019). "Las células asesinas naturales y las células linfoides innatas tipo 1 son nuevos actores en la enfermedad del hígado graso no alcohólico". Fronteras en Inmunología . 10 : 1192. doi : 10.3389/fimmu.2019.01192 . PMC 6546848 . PMID  31191550. 
  11. ^ Weizman OE, Adams NM, Schuster IS, Krishna C, Pritykin Y, Lau C, et al. (noviembre de 2017). "ILC1 confiere protección temprana al huésped en los sitios iniciales de infección viral". Celúla . 171 (4): 795–808.e12. doi : 10.1016/j.cell.2017.09.052 . PMC 5687850 . PMID  29056343. 
  12. ^ Cortez VS, Fuchs A, Cella M, Gilfillan S, Colonna M (mayo de 2014). "Vanguardia: las células NK de las glándulas salivales se desarrollan independientemente de Nfil3 en estado estacionario". Revista de Inmunología . 192 (10): 4487–91. doi : 10.4049/jimmunol.1303469 . PMID  24740507.
  13. ^ abcd Colonna M (junio de 2018). "Células linfoides innatas: diversidad, plasticidad y funciones únicas en la inmunidad". Inmunidad . 48 (6): 1104-1117. doi : 10.1016/j.immuni.2018.05.013 . PMC 6344351 . PMID  29924976. 
  14. ^ Kim BS, Siracusa MC, Saenz SA, Noti M, Monticelli LA, Sonnenberg GF, et al. (Enero 2013). "TSLP provoca respuestas de células linfoides innatas independientes de IL-33 para promover la inflamación de la piel". Medicina traslacional de la ciencia . 5 (170): 170ra16. doi :10.1126/scitranslmed.3005374. PMC 3637661 . PMID  23363980. 
  15. ^ Roediger B, Kyle R, Yip KH, Sumaria N, Guy TV, Kim BS y otros. (Junio ​​del 2013). "Inmunovigilancia cutánea y regulación de la inflamación por células linfoides innatas del grupo 2". Inmunología de la naturaleza . 14 (6): 564–73. doi :10.1038/ni.2584. PMC 4282745 . PMID  23603794. 
  16. ^ Neill DR, Wong SH, Bellosi A, Flynn RJ, Daly M, Langford TK y otros. (Abril de 2010). "Los nuocitos representan un nuevo leucocito efector innato que media en la inmunidad tipo 2". Naturaleza . 464 (7293): 1367–70. Código Bib :2010Natur.464.1367N. doi : 10.1038/naturaleza08900. PMC 2862165 . PMID  20200518. 
  17. ^ Mjösberg J, Bernink J, Golebski K, Karrich JJ, Peters CP, Blom B, et al. (Octubre 2012). "El factor de transcripción GATA3 es esencial para la función de las células linfoides innatas humanas tipo 2". Inmunidad . 37 (4): 649–59. doi : 10.1016/j.immuni.2012.08.015 . PMID  23063330.
  18. ^ Juelke K, Romagnani C (febrero de 2016). "Diferenciación de células linfoides innatas humanas (ILC)". Opinión actual en inmunología . 38 : 75–85. doi :10.1016/j.coi.2015.11.005. PMID  26707651.
  19. ^ Buonocore S, Ahern PP, Uhlig HH, Ivanov II, Littman DR, Maloy KJ, Powrie F (abril de 2010). "Las células linfoides innatas impulsan la patología intestinal innata dependiente de interleucina-23". Naturaleza . 464 (7293): 1371–5. Código Bib : 2010Natur.464.1371B. doi : 10.1038/naturaleza08949. PMC 3796764 . PMID  20393462. 
  20. ^ Gaffen SL, Jain R, Garg AV, Cua DJ (septiembre de 2014). "El eje inmunológico IL-23-IL-17: de los mecanismos a las pruebas terapéuticas". Reseñas de la naturaleza. Inmunología . 14 (9): 585–600. doi :10.1038/nri3707. PMC 4281037 . PMID  25145755. 
  21. ^ abcde Pantazi E, Powell N (2019). "CIL del Grupo 3: ¿Perforantes de la paz o alborotadores? ¡¿Qué te dice tu instinto ?!". Fronteras en Inmunología . 10 : 676. doi : 10.3389/fimmu.2019.00676 . PMC 6460375 . PMID  31024537. 
  22. ^ Cupedo T, Crellin NK, Papazian N, Rombouts EJ, Weijer K, Grogan JL, et al. (Enero de 2009). "Las células inductoras de tejido linfoide fetal humano son precursoras productoras de interleucina 17 de las células asesinas naturales RORC + CD127 +". Inmunología de la naturaleza . 10 (1): 66–74. doi :10.1038/ni.1668. PMID  19029905. S2CID  22864899.
  23. ^ ab Takatori H, Kanno Y, Watford WT, Tato CM, Weiss G, Ivanov II, et al. (Enero de 2009). "Las células similares a inductoras de tejido linfoide son una fuente innata de IL-17 e IL-22". La Revista de Medicina Experimental . 206 (1): 35–41. doi : 10.1084/jem.20072713 . PMC 2626689 . PMID  19114665. 
  24. ^ abcdefg Withers DR (mayo de 2011). "Células inductoras de tejido linfoide". Biología actual . 21 (10): R381-2. doi : 10.1016/j.cub.2011.03.022 . PMID  21601793.
  25. ^ Mebius RE, Rennert P, Weissman IL (octubre de 1997). "Los ganglios linfáticos en desarrollo recolectan células CD4 + CD3- LTbeta + que pueden diferenciarse en APC, células NK y células foliculares, pero no en células T o B". Inmunidad . 7 (4): 493–504. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80371-4 . PMID  9354470.
  26. ^ Strober W (noviembre de 2010). "La célula LTi, un camaleón inmunológico". Inmunidad . 33 (5): 650–2. doi :10.1016/j.immuni.2010.11.016. PMC 3426921 . PMID  21094460. 
  27. ^ abcdefg Eberl G, Colonna M, Di Santo JP, McKenzie AN (mayo de 2015). "Células linfoides innatas. Células linfoides innatas: un nuevo paradigma en inmunología". Ciencia . 348 (6237): aaa6566. doi : 10.1126/ciencia.aaa6566 . PMC 5658207 . PMID  25999512. 
  28. ^ ab Klose CS, Flach M, Möhle L, Rogell L, Hoyler T, Ebert K, et al. (Abril de 2014). "Diferenciación de las CLI tipo 1 de un progenitor común a todos los linajes de células linfoides innatas similares a auxiliares". Celúla . 157 (2): 340–356. doi : 10.1016/j.cell.2014.03.030 . PMID  24725403.
  29. ^ Xu W, Domingues RG, Fonseca-Pereira D, Ferreira M, Ribeiro H, López-Lastra S, et al. (Marzo de 2015). "NFIL3 orquesta la aparición de precursores de células linfoides innatas auxiliares comunes". Informes celulares . 10 (12): 2043–54. doi : 10.1016/j.celrep.2015.02.057 . PMID  25801035.
  30. ^ ab Bando JK, Liang HE, Locksley RM (febrero de 2015). "Identificación y distribución de células linfoides innatas en desarrollo en el intestino fetal del ratón". Inmunología de la naturaleza . 16 (2): 153–60. doi :10.1038/ni.3057. PMC 4297560 . PMID  25501629. 
  31. ^ Lee JS, Cella M, McDonald KG, Garlanda C, Kennedy GD, Nukaya M, et al. (noviembre de 2011). "AHR impulsa el desarrollo de células ILC22 intestinales y tejidos linfoides posnatales a través de vías dependientes e independientes de Notch". Inmunología de la naturaleza . 13 (2): 144–51. doi :10.1038/ni.2187. PMC 3468413 . PMID  22101730. 
  32. ^ Kotas ME, Locksley RM (junio de 2018). "¿Por qué células linfoides innatas?". Inmunidad . 48 (6): 1081-1090. doi : 10.1016/j.immuni.2018.06.002 . PMC 6145487 . PMID  29924974. 
  33. ^ Löser S, Smith KA, Maizels RM (2019). "Células linfoides innatas en las infecciones por helmintos: ¿obligatorias o accesorias?". Fronteras en Inmunología . 10 : 620. doi : 10.3389/fimmu.2019.00620 . PMC 6467944 . PMID  31024526. 
  34. ^ abc Palm NW, Rosenstein RK, Medzhitov R (abril de 2012). "Defensas alérgicas del huésped". Naturaleza . 484 (7395): 465–72. Código Bib :2012Natur.484..465P. doi : 10.1038/naturaleza11047. PMC 3596087 . PMID  22538607. 
  35. ^ Dahlgren MW, Jones SW, Cautivo KM, Dubinin A, Ortiz-Carpena JF, Farhat S, et al. (Marzo de 2019). "Las células estromales adventicias definen nichos de tejido de células linfoides innatas del grupo 2". Inmunidad . 50 (3): 707–722.e6. doi : 10.1016/j.immuni.2019.02.002 . PMC 6553479 . PMID  30824323. 
  36. ^ Sui P, Wiesner DL, Xu J, Zhang Y, Lee J, Van Dyken S, et al. (junio de 2018). "Las células neuroendocrinas pulmonares amplifican las respuestas alérgicas del asma". Ciencia . 360 (6393): ean8546. doi : 10.1126/ciencia.aan8546 . PMC 6387886 . PMID  29599193. 
  37. ^ Bernink JH, Peters CP, Munneke M, te Velde AA, Meijer SL, Weijer K, et al. (Marzo de 2013). "Las células linfoides innatas humanas tipo 1 se acumulan en los tejidos mucosos inflamados". Inmunología de la naturaleza . 14 (3): 221–9. doi :10.1038/ni.2534. PMID  23334791. S2CID  8614680.
  38. ^ Willinger T (2019). "Control metabólico de la migración de células linfoides innatas". Fronteras en Inmunología . 10 : 2010. doi : 10.3389/fimmu.2019.02010 . PMC 6713999 . PMID  31507605. 
  39. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Ebbo M, Crinier A, Vély F, Vivier E (noviembre de 2017). "Células linfoides innatas: actores importantes en las enfermedades inflamatorias". Reseñas de la naturaleza. Inmunología . 17 (11): 665–678. doi :10.1038/nri.2017.86. PMID  28804130. S2CID  2651328.
  40. ^ Zheng Y, Valdez PA, Danilenko DM, Hu Y, Sa SM, Gong Q y col. (Marzo de 2008). "La interleucina-22 media la defensa temprana del huésped contra la adhesión y eliminación de patógenos bacterianos". Medicina de la Naturaleza . 14 (3): 282–9. doi :10.1038/nm1720. PMID  18264109. S2CID  15742387.
  41. ^ Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ y col. (Septiembre de 2006). "El receptor nuclear huérfano RORgammat dirige el programa de diferenciación de células T auxiliares proinflamatorias IL-17 +". Celúla . 126 (6): 1121–33. doi : 10.1016/j.cell.2006.07.035 . PMID  16990136. S2CID  9034013.
  42. ^ Zhou L, Ivanov II, Spolski R, Min R, Shenderov K, Egawa T, et al. (Septiembre de 2007). "La IL-6 programa la diferenciación de las células T (H) -17 promoviendo la participación secuencial de las vías IL-21 e IL-23". Inmunología de la naturaleza . 8 (9): 967–74. doi :10.1038/ni1488. PMID  17581537. S2CID  21177884.
  43. ^ Ibiza S, García-Cassani B, Ribeiro H, Carvalho T, Almeida L, Marques R, et al. (Julio de 2016). "Los neurorreguladores derivados de células gliales controlan las células linfoides innatas tipo 3 y la defensa intestinal". Naturaleza . 535 (7612): 440–443. Código Bib :2016Natur.535..440I. doi : 10.1038/naturaleza18644. PMC 4962913 . PMID  27409807. 
  44. ^ ab Goto Y, Obata T, Kunisawa J, Sato S, Ivanov II, Lamichhane A, et al. (septiembre de 2014). "Las células linfoides innatas regulan la glicosilación de las células epiteliales intestinales". Ciencia . 345 (6202): 1254009. doi : 10.1126/science.1254009. PMC 4774895 . PMID  25214634. 
  45. ^ Macpherson AJ, Yilmaz B, Limenitakis JP, Ganal-Vonarburg SC (abril de 2018). "Función de la IgA en relación con la microbiota intestinal". Revista Anual de Inmunología . 36 (1): 359–381. doi :10.1146/annurev-immunol-042617-053238. PMID  29400985.
  46. ^ Abt MC, Lewis BB, Caballero S, Xiong H, Carter RA, Sušac B, et al. (Julio de 2015). "Las defensas inmunes innatas mediadas por dos subconjuntos de ILC son fundamentales para la protección contra la infección aguda por Clostridium difficile". Célula huésped y microbio . 18 (1): 27–37. doi : 10.1016/j.chom.2015.06.011 . PMC 4537644 . PMID  26159718. 
  47. ^ abcde Wagner M, Moro K, Koyasu S (mayo de 2017). "Heterogeneidad plástica de las células linfoides innatas en el cáncer". Tendencias en cáncer . 3 (5): 326–335. doi :10.1016/j.trecan.2017.03.008. PMID  28718410.
  48. ^ ab Wagner M, Koyasu S (mayo de 2019). "Inmunoedición del cáncer mediante células linfoides innatas". Tendencias en Inmunología . 40 (5): 415–430. doi :10.1016/j.it.2019.03.004. PMID  30992189. S2CID  119093972.
  49. ^ Dadi S, Chhangawala S, Whitlock BM, Franklin RA, Luo CT, Oh SA, et al. (Enero de 2016). "Inmunovigilancia del cáncer mediante células linfoides innatas residentes en tejidos y células T de tipo innato". Celúla . 164 (3): 365–77. doi :10.1016/j.cell.2016.01.002. PMC 4733424 . PMID  26806130. 
  50. ^ Cerwenka A, Lanier LL (octubre de 2001). "Células asesinas naturales, virus y cáncer". Reseñas de la naturaleza. Inmunología . 1 (1): 41–9. doi :10.1038/35095564. PMID  11905813. S2CID  205021117.
  51. ^ Smyth MJ, Godfrey DI, Trapani JA (abril de 2001). "Una nueva mirada a la inmunovigilancia y la inmunoterapia de tumores". Inmunología de la naturaleza . 2 (4): 293–9. doi :10.1038/86297. PMID  11276199. S2CID  24779449.
  52. ^ Fuchs A, Vermi W, Lee JS, Lonardi S, Gilfillan S, Newberry RD y col. (Abril 2013). "Las células linfoides innatas intraepiteliales tipo 1 son un subconjunto único de células productoras de IFN-γ que responden a IL-12 e IL-15". Inmunidad . 38 (4): 769–81. doi :10.1016/j.immuni.2013.02.010. PMC 3634355 . PMID  23453631. 
  53. ^ Lechner MG, Liebertz DJ, Epstein AL (agosto de 2010). "Caracterización de células supresoras derivadas de mieloides inducidas por citoquinas a partir de células mononucleares de sangre periférica humana normal". Revista de Inmunología . 185 (4): 2273–84. doi :10.4049/jimmunol.1000901. PMC 2923483 . PMID  20644162. 
  54. ^ Heeren, A. Marijne y col. "Las tasas altas e interrelacionadas de células presentadoras de antígeno PD-L1+ CD14+ y células T reguladoras marcan el microambiente de los ganglios linfáticos metastásicos de pacientes con cáncer de cuello uterino". Investigación en inmunología del cáncer (2014): canimm-0149.
  55. ^ Zhu J (septiembre de 2015). "Diferenciación de células T colaboradoras 2 (Th2), desarrollo de células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) y regulación de la producción de interleucina-4 (IL-4) e IL-13". Citocina . 75 (1): 14-24. doi :10.1016/j.cyto.2015.05.010. PMC 4532589 . PMID  26044597. 
  56. ^ Ikutani M, Yanagibashi T, Ogasawara M, Tsuneyama K, Yamamoto S, Hattori Y, et al. (Enero de 2012). "Identificación de células productoras de IL-5 innatas y su papel en la regulación de los eosinófilos pulmonares y la inmunidad antitumoral". Revista de Inmunología . 188 (2): 703–13. doi : 10.4049/jimmunol.1101270 . PMID  22174445.
  57. ^ Wagner M, Ealey KN, Tetsu H, Kiniwa T, Motomura Y, Moro K, Koyasu S (febrero de 2020). "El ácido láctico derivado de tumores contribuye a la escasez de ILC2 intratumorales". Informes celulares . 30 (8): 2743–2757.e5. doi : 10.1016/j.celrep.2020.01.103 . hdl : 11250/2763785 . PMID  32101749.
  58. ^ Ducimetière L, Vermeer M, Tugues S (2019). "La interacción entre las células linfoides innatas y el microambiente tumoral". Fronteras en Inmunología . 10 : 2895. doi : 10.3389/fimmu.2019.02895 . PMC 6923277 . PMID  31921156. 
  59. ^ Carrega P, Loiacono F, Di Carlo E, Scaramuccia A, Mora M, Conte R, et al. (Septiembre de 2015). "NCR (+) ILC3 se concentra en el cáncer de pulmón humano y se asocia con estructuras linfoides intratumorales". Comunicaciones de la naturaleza . 6 (1): 8280. Código bibliográfico : 2015NatCo...6.8280C. doi : 10.1038/ncomms9280 . PMID  26395069.
  60. ^ abc Ochel A, Tiegs G, Neumann K (abril de 2019). "Células linfoides innatas tipo 2 en el hígado y el intestino: del conocimiento actual a las perspectivas futuras". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 20 (8): 1896. doi : 10.3390/ijms20081896 . PMC 6514972 . PMID  30999584. 
  61. ^ abc Nabekura T, Riggan L, Hildreth AD, O'Sullivan TE, Shibuya A (enero de 2020). "Las células linfoides innatas tipo 1 protegen a los ratones de la lesión hepática aguda mediante la secreción de interferón-γ para regular positivamente la expresión de Bcl-xL en los hepatocitos". Inmunidad . 52 (1): 96–108.e9. doi : 10.1016/j.immuni.2019.11.004 . PMC 8108607 . PMID  31810881. 
  62. ^ ab Brestoff JR, Kim BS, Saenz SA, Stine RR, Monticelli LA, Sonnenberg GF, et al. (Marzo de 2015). "Las células linfoides innatas del grupo 2 promueven el crecimiento del tejido adiposo blanco y limitan la obesidad". Naturaleza . 519 (7542): 242–6. Código Bib :2015Natur.519..242B. doi : 10.1038/naturaleza14115. PMC 4447235 . PMID  25533952. 
  63. ^ Lee BC, Kim MS, Pae M, Yamamoto Y, Eberlé D, Shimada T, et al. (Abril de 2016). "Las células asesinas naturales adiposas regulan los macrófagos del tejido adiposo para promover la resistencia a la insulina en la obesidad". Metabolismo celular . 23 (4): 685–98. doi : 10.1016/j.cmet.2016.03.002 . PMC 4833527 . PMID  27050305. 
  64. ^ Turner JE, Morrison PJ, Wilhelm C, Wilson M, Ahlfors H, Renauld JC, et al. (Diciembre 2013). "La supervivencia mediada por IL-9 de las células linfoides innatas tipo 2 promueve el control de daños en la inflamación pulmonar inducida por helmintos". La Revista de Medicina Experimental . 210 (13): 2951–65. doi : 10.1084/jem.20130071 . PMC 3865473 . PMID  24249111. 
  65. ^ Huang Y, Mao K, Chen X, Sun MA, Kawabe T, Li W y col. (Enero de 2018). "El tráfico entre órganos dependiente de S1P de células linfoides innatas del grupo 2 apoya la defensa del huésped". Ciencia . 359 (6371): 114-119. Código Bib : 2018 Ciencia... 359..114H. doi : 10.1126/science.aam5809 . PMC 6956613 . PMID  29302015. 
  66. ^ Van Maele L, Carnoy C, Cayet D, Ivanov S, Porte R, Deruy E, et al. (Agosto de 2014). "Activación de células linfoides innatas tipo 3 y secreción de interleucina 22 en los pulmones durante la infección por Streptococcus pneumoniae". La Revista de Enfermedades Infecciosas . 210 (3): 493–503. doi : 10.1093/infdis/jiu106 . PMID  24577508.
  67. ^ Panda SK, Colonna M (7 de mayo de 2019). "Células linfoides innatas en la inmunidad de las mucosas". Fronteras en Inmunología . 10 : 861. doi : 10.3389/fimmu.2019.00861 . PMC 6515929 . PMID  31134050. 
  68. ^ Vivier E, Artis D, Colonna M, Diefenbach A, Di Santo JP, Eberl G, et al. (Agosto de 2018). "Células linfoides innatas: 10 años después". Celúla . 174 (5): 1054-1066. doi : 10.1016/j.cell.2018.07.017 . PMID  30142344. S2CID  52079371.
  69. ^ Domingues RG, Hepworth MR (6 de febrero de 2020). "Circuitos sensoriales inmunorreguladores en la función de las células linfoides innatas del grupo 3 (ILC3) y la homeostasis de los tejidos". Fronteras en Inmunología . 11 : 116. doi : 10.3389/fimmu.2020.00116 . PMC 7015949 . PMID  32117267. 
  70. ^ Halim TY, Steer CA, Mathä L, Gold MJ, Martínez-González I, McNagny KM, et al. (Marzo del 2014). "Las células linfoides innatas del grupo 2 son fundamentales para el inicio de la inflamación pulmonar alérgica adaptativa mediada por células T auxiliares 2". Inmunidad . 40 (3): 425–35. doi : 10.1016/j.immuni.2014.01.011 . PMC 4210641 . PMID  24613091. 
  71. ^ Oboki K, Nakae S, Matsumoto K, Saito H (abril de 2011). "IL-33 y la inflamación de las vías respiratorias". Investigación sobre alergias, asma e inmunología . 3 (2): 81–8. doi :10.4168/aair.2011.3.2.81. PMC 3062800 . PMID  21461246. 
  72. ^ Kondo H, Ichikawa Y, Imokawa G (marzo de 1998). "La sensibilización percutánea con alérgenos a través de la barrera cutánea alterada provoca una respuesta de citoquinas Th2 dominante". Revista europea de inmunología . 28 (3): 769–79. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199803)28:03<769::AID-IMMU769>3.0.CO;2-H . PMID  9541570. S2CID  21654970.
  73. ^ Kim HY, Lee HJ, Chang YJ, Pichavant M, Shore SA, Fitzgerald KA, et al. (Enero 2014). "Las células linfoides innatas productoras de interleucina-17 y el inflamasoma NLRP3 facilitan la hiperreactividad de las vías respiratorias asociada a la obesidad". Medicina de la Naturaleza . 20 (1): 54–61. doi :10.1038/nm.3423. PMC 3912313 . PMID  24336249. 
  74. ^ ab Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, et al. (Enero de 2011). "¿Inmunidad innata o adaptativa? El ejemplo de las células asesinas naturales". Ciencia . 331 (6013): 44–9. Código Bib : 2011 Ciencia... 331... 44V. doi : 10.1126/ciencia.1198687. PMC 3089969 . PMID  21212348. 
  75. ^ Baxter AG, Smyth MJ (febrero de 2002). "El papel de las células NK en las enfermedades autoinmunes". Autoinmunidad . 35 (1): 1–14. doi :10.1080/08916930290005864. PMID  11908701. S2CID  28199633.
  76. ^ Scordamaglia F, Balsamo M, Scordamaglia A, Moretta A, Mingari MC, Canonica GW, et al. (febrero de 2008). "Perturbaciones de las funciones reguladoras de las células asesinas naturales en enfermedades alérgicas respiratorias". La Revista de Alergia e Inmunología Clínica . 121 (2): 479–85. doi :10.1016/j.jaci.2007.09.047. PMID  18061653.
  77. ^ Langowski JL, Zhang X, Wu L, Mattson JD, Chen T, Smith K, et al. (Julio de 2006). "IL-23 promueve la incidencia y el crecimiento de tumores". Naturaleza . 442 (7101): 461–5. Código Bib :2006Natur.442..461L. doi : 10.1038/naturaleza04808. PMID  16688182. S2CID  4431794.
  78. ^ Wu S, Rhee KJ, Albesiano E, Rabizadeh S, Wu X, Yen HR y otros. (Septiembre de 2009). "Un comensal del colon humano promueve la tumorigénesis del colon mediante la activación de las respuestas de las células T auxiliares tipo 17". Medicina de la Naturaleza . 15 (9): 1016–22. doi :10.1038/nm.2015. PMC 3034219 . PMID  19701202. 
  79. ^ Grivennikov SI, Wang K, Mucida D, Stewart CA, Schnabl B, Jauch D, et al. (Noviembre 2012). "Los productos microbianos y los defectos de barrera relacionados con adenomas impulsan el crecimiento tumoral mediado por IL-23/IL-17". Naturaleza . 491 (7423): 254–8. Código Bib :2012Natur.491..254G. doi : 10.1038/naturaleza11465. PMC 3601659 . PMID  23034650. 
  80. ^ Bie Q, Zhang P, Su Z, Zheng D, Ying X, Wu Y, et al. (2014). "La polarización de las ILC2 en sangre periférica podría contribuir al microambiente inmunosupresor en pacientes con cáncer gástrico". Revista de investigación en inmunología . 2014 : 923135. doi : 10.1155/2014/923135 . PMC 3987940 . PMID  24741632. 
  81. ^ Lee J, Park KH, Ryu JH, Bae HJ, Choi A, Lee H, et al. (septiembre de 2017). "Actividad de las células asesinas naturales para la producción de IFN-gamma como marcador de diagnóstico de apoyo para el cáncer gástrico". Oncoobjetivo . 8 (41): 70431–70440. doi : 10.18632/oncotarget.19712 . PMC 5642566 . PMID  29050291. 
  82. ^ ab Sonnenberg GF, Hepworth MR (octubre de 2019). "Interacciones funcionales entre células linfoides innatas y inmunidad adaptativa". Reseñas de la naturaleza. Inmunología . 19 (10): 599–613. doi :10.1038/s41577-019-0194-8. PMC 6982279 . PMID  31350531. 
  83. ^ abc Bal SM, Bernink JH, Nagasawa M, Groot J, Shikhagaie MM, Golebski K, et al. (junio de 2016). "IL-1β, IL-4 e IL-12 controlan el destino de las células linfoides innatas del grupo 2 en la inflamación de las vías respiratorias humanas en los pulmones". Inmunología de la naturaleza . 17 (6): 636–45. doi :10.1038/ni.3444. PMID  27111145. S2CID  883747.
  84. ^ Cella M, Otero K, Colonna M (junio de 2010). "La expansión de células NK-22 humanas con IL-7, IL-2 e IL-1beta revela plasticidad funcional intrínseca". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (24): 10961–6. Código bibliográfico : 2010PNAS..10710961C. doi : 10.1073/pnas.1005641107 . PMC 2890739 . PMID  20534450. 
  85. ^ ab Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M, et al. (Julio de 2015). "La interleucina-12 y -23 controlan la plasticidad de las células linfoides innatas CD127 (+) del grupo 1 y del grupo 3 en la lámina propia intestinal". Inmunidad . 43 (1): 146–60. doi : 10.1016/j.immuni.2015.06.019 . PMID  26187413.
  86. ^ Zhang K, Xu X, Pasha MA, Siebel CW, Costello A, Haczku A, et al. (Marzo de 2017). "Vanguardia: la señalización de muesca promueve la plasticidad de las células linfoides innatas del grupo 2". Revista de Inmunología . 198 (5): 1798–1803. doi : 10.4049/jimmunol.1601421 . PMC 5321819 . PMID  28115527. 
  87. ^ ab Meininger I, Carrasco A, Rao A, Soini T, Kokkinou E, Mjösberg J (octubre de 2020). "Características específicas de los tejidos de las células linfoides innatas". Tendencias en Inmunología . 41 (10): 902–917. doi : 10.1016/j.it.2020.08.009 . PMID  32917510. S2CID  221636264.
  88. ^ Gao Y, Souza-Fonseca-Guimaraes F, Bald T, Ng SS, Young A, Ngiow SF, et al. (septiembre de 2017). "Inmunoevasión tumoral mediante la conversión de células NK efectoras en células linfoides innatas tipo 1". Inmunología de la naturaleza . 18 (9): 1004-1015. doi :10.1038/ni.3800. PMID  28759001. S2CID  30239.
  89. ^ Cortez VS, Ulland TK, Cervantes-Barragán L, Bando JK, Robinette ML, Wang Q, et al. (septiembre de 2017). "SMAD4 impide la conversión de células NK en células similares a ILC1 al restringir la señalización de TGF-β no canónica". Inmunología de la naturaleza . 18 (9): 995–1003. doi :10.1038/ni.3809. PMC 5712491 . PMID  28759002. 
  90. ^ Bald T, Wagner M, Gao Y, Koyasu S, Smyth MJ (febrero de 2019). "Al escondite: plasticidad de las células linfoides innatas en el cáncer". Seminarios de Inmunología . 41 : 101273. doi : 10.1016/j.smim.2019.04.001. PMID  30979591. S2CID  111390262.
  91. ^ Lanier LL (febrero de 2013). "Tonos de gris: la visión borrosa de la inmunidad innata y adaptativa" (PDF) . Reseñas de la naturaleza. Inmunología . 13 (2): 73–4. doi :10.1038/nri3389. PMID  23469373. S2CID  27204420.

enlaces externos