Durante las primeras exploraciones, el territorio conocido como La Florida, no tenía fronteras claramente definidas, y abarcaba un área mucho mayor a la del actual estado estadounidense de Florida.
Pero España nunca ejerció un control real sobre La Florida más allá de varios asentamientos y fuertes.
Varias tribus amerindias como los Timucua, Calusa, Tequesta, Apalache, Tocobaga y Ais, habían sido durante siglos los residentes de este territorio y la mayoría resistieron las incursiones españolas.
Sin embargo los conflictos contra los españoles, ingleses y los aliados nativos de estos últimos, y sobre todo las enfermedades traídas de Europa, diezmaron a la población indígena que era casi inexistente a principios del siglo XVIII.
Entre las enfermedades, pobre gestión e inoportunos huracanes, varios intentos de establecer nuevos asentamientos en La Florida terminaron en fracaso.
Después de una corta disputa por la frontera con la naciente Estados Unidos, los países fijaron sus fronteras y los españoles permitieron a los estadounidenses la libre navegación por el río Misisipi según los términos del tratado de San Lorenzo (1795).
En 1810 los colonos estadounidenses y británicos (asentados durante el periodo británico) se rebelaron, conquistaron este territorio y crearon la República de Florida Occidental, que en 1812 pasó a formar parte del Territorio de Misisipi.
Estas tensiones aumentaron cuando los británicos ayudaron a los seminolas contra los americanos en la guerra anglo-estadounidense de 1812.
En 1521 Ponce de León regresó con equipamiento y colonos para establecer un asentamiento permanente, pero se encontró con la feroz oposición de los indígenas que no cesaban en sus ataques a los colonos españoles.
En 1559, Tristán de Luna y Arellano consiguió establecerse por primera vez en Panzacola durante dos años.
Como respuesta los españoles contraatacaron destruyendo el asentamiento francés y fundando San Agustín un año después.
Dos años después, Dominique de Gourges recobró el fuerte masacrando a todos los defensores españoles.
La capital se situó de 1566 a 1567 en Santa Elena, actual Carolina del Sur.
Hacia 1595 llegó a la Florida una serie de misioneros franciscanos entre los que se destaca Francisco Pareja, quien escribió los primeros libros en timucua (Timucua), una lengua indígena en la zona ya extinta tras los ataques ingleses.
En 1719 los franceses tomaron el asentamiento español en Panzacola aunque, tras la invasión inglesa a los territorios actualmente correspondientes a Georgia, los españoles se mantenían fuertes en Vacapilatca (en pidgin español-maskoki: Vado de las Vacas, luego de 1820 llamada por los estadounidenses Jacksonville).
Fue durante esta época cuando los indígenas Muscogui o Maskoki[1] protegidos y aliados de España empezaron a migrar hacia Florida donde mezclándose con españoles, otros europeos, otros aborígenes (por ejemplo Apalaches) y melanoafricanos constituyeron la etnia seminola.
La mayor parte de la población española abandonó la colonia junto a numerosos indios.
Los ingleses iniciaron un ambicioso programa para atraer colonos hacia Florida y dividieron el territorio en Florida Oriental y Occidental, haciéndose con las poblaciones de Batton Rouge o Mobile que habían pertenecido a la Luisiana francesa, amenazando Nueva Orleans.